Prise en charge des adénocarcinomes de prostate T3: point de vue des chirurgiens

Jeudi 31 Mai 2012

Alexandra Masson-Lecomte, IHP Morgan Rouprêt, PHU

Service Urologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Université Paris VI

Cas clinique

• Mr R, 58 ans • Aucun antécédent, aucun traitement personnel.

CaP chez son père (dcd à 86 ans) •  PSA 11 ng/mL prescrit par son généraliste • Cliniquement: Prostate 40 g, TR suspect à la base

droite (T2 clinique au moins) • Quelques signes fonctionnels urinaires avec un

IPSS> 16

Attitude première?

a. PSA de contrôle b. Dosage du PSA libre/total c. Biopsies de prostate d. IRM prostatique multiparamétrique

Réponse c: biopsies

Biopsies de prostate car TR suspect. Si TR normal: faire un PSA de contrôle dans des conditions standardisées.

è Biopsies multiples, au moins 10 Eichler K et al.Diagnostic value of systematic biopsy methods in the

investigation of prostate cancer: a systematic review. J Urol 2006

Pratique actuelle en routine clinique

"  Biopsies échoguidées par voie endorectale "   Aucun enregistrement de la localisation

des zones échantillonnées (contrairement à tout autre examen de radiologie)

"   Si une zone particulière doit être biopsiée, sa localisation repose uniquement sur les capacités cognitives de l’opérateur qui doit localiser sur une image en 2D une cible dans un objet 3D déformable et mobile

Réponse d: IRM prostate

multiparamétrique

è Antenne de surface

è  injection de gadolinium

•  irrégularité capsule, asymétrie des bandelettes vasculo-nerveuses, oblitération angle prostato-rectal, bombement de la capsule,…

= score de confiance / 15

Contraintes

Mouvements du patient

Mouvements de la prostate

Méthodes modernes de cartographie

"  Koelis (www.koelis.com) "   Repose juste sur une méthode d’analyse d’image 3D

Cartographie 3D - Koelis

Fusion d’images échographique et IRM

"  IRM pré-biopsies :

"   [MRI and prostate cancer: a paradigm shift] Lemaitre L, Rouvière O, Penna-Renard R, Villers A, Puech P.J Radiol. 2008 Sep;89(9 Pt 1):1053-64. �  Avant une première série de biopsies : nécessité d’une étude

médico-économique

"   En cas d’indication avant une deuxième série de biopsies �  Particulièrement pour rechercher une lésion antérieure

"   Dispositifs basés uniquement sur l’analyse des images

"   Modèles statistiques déformables "  La sélection de 20 à 25 points

permet d’obtenir la forme globale de la prostate

"   Contourage de la prostate dans l’IRM et l’échographie

S. Martin, V. Daanen, J. Troccaz. Atlas-based prostate segmentation using a hybrid registration. International Journal of Computer Assisted Radiology and Surgery, Springer Verlag, 3:485-492, décembre 2008

Fusion d’images échographique et IRM (2)

Résultats

Cartographie 3D : Fusion de deux sessions de biopsies

Vue coronale de la prostate Bleu : Biopsies réalisées en Décembre 2009 Vert : Biopsies réalisées en Février 2010

Cas clinique

•  12 biopsies de prostate réalisées en ambulatoire

• Résultat: 8 biopsies positives sur 12 7 à droite 1 à gauche Gleason 7 (4+3)

Quel bilan d’extension réalisez-vous? Suite cas clinique (hypothèse consensuelle)

a.  IRM prostatique standard b.  IRM prostatique multiparamétrique c.  TDM abdomino-pelvien d.  Scintigraphie osseuse e.  PET-CT à la 11 C-choline

Réponse b.c.d: IRM, TDM, scintigraphie.

èEuropean Society of Urogenital Radiology (ESUR) recommande une IRM multiparamétrique dans le bilan d’extension du cancer de la prostate à risque intermédiaire et élevé = séquence T2 + au moins deux séquences fonctionnelles (diffusion, spectroscopie ou dynamique)

Barentsz JO et al. ESUR prostate MR guidelines 2012. European radiology. 2012

èTDM abdomino pelvien et scintigraphie osseuse recommandée par l’AFU et l’EAU car risque intermédiaire (Gleason 7, T2c)

Cas clinique •  L’IRM retrouve un nodule à la base droite, avec

effraction capsulaire è Stade T3a IRM

• Contour glandulaire anguleux • Contours irréguliers spiculés • Rétraction capsulaire • Oblitération de l’angle recto-prostatique • Asymétrie/envahissement des bandelettes neuro-vasculaires • Interface tumeur/capsule> 10mm • Discontinuité capsulaire avec une extension direct de la tumeur dans la graisse

Hricak and coll. Imaging prostate cancer: A multidisciplinary perspective. Radiology. 2007

SEMIOLOGIE IRM DU T3a

Au total

•  Patient jeune: 58 ans •  PSA 11 ng/ml •  T2 clinique •  8 biopsies positives sur 12. Gleason 7 (4+3) •  T3a IRM è Risque intermédiaire de D’Amico

Quelles prises en charge peut-on proposer au patient ?

a.  Radiothérapie externe seule b.  Hormonothérapie neoadjuvante puis

prostatectomie totale c.  Radiothérapie externe conformationnelle associée

à hormonothérapie neoadjuvante et adjuvante d.  Prostatectomie totale première +/- tt adjuvant e.  Curiethérapie

Réponse: c ou d

è Radio-hormonothérapie concomittante 3 ans > RT seule

Bolla M et al .Long-term results with immediate androgen suppression and externalirradiation in patients with locallyadvanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002

Hanks GE et al. Radiation Therapy Oncology Group. Phase III trial of long-term adjuvant androgen deprivation after neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate: the RadiationTherapy Oncology Group Protocol 92-02 . J Clin Oncol 2003

Résultats intéressants de la prostatectomie totale seule dans les T3 clinique (SSR 50% à 5 ans) Hsu CY et al. Outcome of surgery for clinical unilateral T3a prostate cancer: a single-institution experience . Eur Urol 2007

Xylinas E et al. Oncological control after radical prostatectomy in men with clinical T3 prostate cancer: a single-centre experience. BJU international 2009

èPas de bénéfice démontré à l’hormonothérapie neoadjuvante avant PT Schulman CC et al. 4-Year follow-up results of a European prospective randomized study on neoadjuvant hormonal therapy prior to radical prostatectomy in T2-3 N0M0 prostate cancer. European Study Group on Neoadjuvant Treatment of Prostate Cancer . Eur Urol 2000

Cas clinique

•  Le patient désire être opéré •  Il n’a pas de dysfonction érectile et tient à

préserver sa vie sexuelle (IIEF normal) •  Il a des signes fonctionnels urinaires (IPSS

altéré)

Quel type de curage doit être réalisé?

a.  Aucun b.  Ilio-obturateur c.  Extensif (ilio-obturateur, iliaque externe,

iliaque primitif jusqu’à la bifurcation)

Réponse c: extensif

èEAU guidelines: un curage ganglionnaire extensif est recommandé pour les cancers de prostate à risque intermédiaire et à haut risque.

Briganti A et al. Validation of a nomogram predicting the probability of lymph node invasion based on the extent of pelvic lymphadenectomy in patients with clinically localized prostate cancer. BJU Int 2006

Cas clinique

•  PT avec préservation de la bandelette vasculo-nerveuse gauche et chirurgie élargie à droite et curage ganglionnaire étendu bilatéral

•  Le suites opératoires sont simples

• A 1 mois le PSA est < 0.01 ng/mL

Cas clinique

• Anatomopathologie: ADK prostatique Gleason 8 (4+4), envahissant les deux lobes prostatique avec extension extra-capsulaire à la base droite.

Les marges chirurgicales sont négatives et les vésicules séminales sont saines. Au total il s’agit d’un cancer pT3a, R0, N0.

Proposez-vous une prise en charge complémentaire?

a.  Non, car le PSA est indétectable b.  Radio-hormonothérapie adjuvante c.  Radiothérapie adjuvante seule d.  Hormonothérapie adjuvante seule e.  Inclusion dans un essai clinique

Réponse b. c. d. e.

è 3 essais prospectifs randomisés ont montré le bénéfice de la radiothérapie adjuvante dans les cancers de prostate localement avancés, avec ou sans marges positives: ▫  Bolla et al. EORTC 22911 Lancet 2005 ▫  Thompson et al. SWOG 8794 J Urol 2009 ▫  Wiegel et al. ARO 96-02/AUO AP 09/95 J Clin

Oncol 2009

Quid de l’hormonothérapie adjuvante?

•  Non recommandé pour pT3a, risque intermédiaire. EAU guidelines on prostate cancer

•  Bénéfice démontré sur survie sans métastase et globale pour pT3b-T4 et Gleason ≥8 ▫  Zincke et al., J Urol 2001 (pT3bN0) ▫  Siddiqui et al., BJU Int 2011 (pT3bN0) ▫  SWOG S9921 control arm (Gleason≥8; stage≥pT3b;

preop PSA≥15)

è AFU GETUG 20: hormonothérapie 2 ans adjuvante vs différée chez pT3b et/ou Gleason ≥8 R0 N0 PSA indétectable.

LOGO PARTENAIRE

LOGO PARTENAIRE

Etude de phase III randomisée évaluant le bénéfice d’un traitement hormonal adjuvant

par leuproréline acétate (Eligard® 45 mg) pendant 24 mois après prostatectomie totale

chez des patients à haut risque de récidive

"   Objectif principal : Evaluer l’efficacité en terme de survie sans métastase à 10 ans du traitement adjuvant par leuproréline (Eligard® 45 mg) pendant 24 mois après prostatectomie totale.

"   Objectifs secondaires : "   Evaluer l’évolution du PSA "   Evaluer la testostéronémie "   Evaluer la survie spécifique "   Evaluer la survie globale "   Evaluer la tolérance au traitement "   Evaluer la qualité de vie (questionnaire QLQ-C30)

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"   Patients ayant reçu la note d’information et ayant signé le consentement "   ≥ 18 ans avec une espérance de vie d’au moins 10 ans "   Performance Status (ECOG) ≤ 2 "   Prostatectomie totale (PT) avec ou sans lymphadenectomie pelvienne étendue

dans les 3 mois précédant l’inclusion "   Adénocarcinome prostatique prouvé histologiquement "   Score de Gleason post-opératoire > 7, ou ≥7 avec un foyer de haut grade Gleason

5, R0, et N0 ou Nx, M0 "   ou patients pT3b, R0 et N0 ou Nx, M0 quelque soit le score de Gleason "   PSA post-opératoire < 0.1 ng/mL (réalisé dans les 2 mois après la chirurgie) "   PNN ≥ 1500/mm3, plaquettes ≥ 100 000/mm3 "   Bilirubine ≤ LNS (limite normale sup) (excepté le syndrome de Gilbert,

hyperbilirubinémie non-conjuguée persistante ou récurrente en l’absence de mise en évidence de toute autre pathologie hépatique ou d’hémolyse);

"   ASAT et ALAT ≤ 1.5 fois LNS; Créatinine < 140 µmol/l (ou clairance > 60mL/min)

"   Patient affilié à un régime de sécurité sociale

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Adénocarcinome  prostatique  opéré  à  haut  risque  de  récidive  

+  tous  les  autres  critères  d’inclusion  et  de  non-­‐inclusion  respectés  

Remise  du  formulaire  de  Consentement  Eclairé  Signature  obligatoire  avant  tout  acte  requis  par  l’étude  

Randomisation  du  patient  (via  FAX:  attribution  d’un  N°  patient)  

Allocation  du  Bras  

Bras  A:        surveillance   Bras  B:      Leuproréline  

En cas de marges positives (R1)

è Possibilité d’inclusion dans le protocole AFU GETUG 17: radiothérapie adjuvante versus radiothérapie différée à la rechute biologique (+ hormonothérapie courte dans les 2 cas) pour les pT3 R1. Objectif= Connaitre le délai idéal pour l’introduction de la radiothérapie

Cas clinique

• Abstention thérapeutique •  Le PSA reste indétectable pendant 3 ans puis

remonte jusqu’à 0.23 ng/mL à 3 mois d’intervalle avec un temps de doublement équivalent à 12 mois

• Cliniquement le patient est continent, a des érections pharmacologiquement assistées (IIC), le TR est sans particularité

Quels examens complémentaires demandez vous?

a.  Aucun b.  IRM pelvienne c.  PET-CT à la 11C-choline d.  Scintigraphie osseuse e.  TDM abdomino-pelvien

Réponse a: aucun

èPas d’indication à l’IRM si PSA <2 ng/mL Cirillo S et al. Endorectal magnetic resonance imaging at 1.5 Tesla to assess local recurrence following radical prostatectomy using T2-weighted and contrast-enhanced imaging. Eur Radiol 2009

èPas de scintigraphie si PSA<20 et vélocité du PSA<2ng/ml/an Kane CJ et al. Limited value of bone scintigraphy and computed tomography in assessing biochemical failure after radical prostatectomy. Urology 2003

èPas d’indication au PET CT à la choline pour PSA <1 ng/ml Giovacchini G et al. Predictive factors of [(11)C]choline PET/CT in patients with biochemical failure after radical prostatectomy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010 “The percentage of positive scans was 19% in those with a PSA level between 0.2 and 1 ng/ml”

Quel traitement proposez vous?

a.  Hormonothérapie longue b.  Radiothérapie de rattrapage centrée sur la loge

prostatique c.  Radiothérapie de rattrapage centrée sur la loge

+ les aires ganglionnaires d.  Radio-hormonothérapie de rattrapage

Réponse b. ou c.

è  Controversé. Pourrait s’appuyer sur le risque d’atteinte ganglionnaire calculé à partir de la Roach formula( 2/3 prostate-specific antigen + (Gleason score -6) x 10)

Goldner G et al. Is the Roach formula predictive for biochemical outcome in prostate cancer patients with minimal residual disease undergoing local radiotherapy after radical prostatectomy? Radiother Oncol 2010

Si risque >15%, RT sur aires ganglionnaires.

1. Qu’est-ce qu’un T3?

Le dilemme du T3: une équation insolvable?

2. Une place pour la chirurgie?

Sphincter invasion T4

Neuro-Vascular Bundle

Extension Bladder neck T4

Extension Seminal Vesicle

Invasion NV bundle Invasion

NV bundle

Locally Advanced PCa: appropriate definition?

Stades localement avancés (T3) Définition : T3N0M0 (+ biopsies, IRM) cT3a cT3b (Boccon Gibod L, I J Clin Pract 2003)

Prévalence : 10% en situation dépistage 15-20% en pratique courante

Hétérogénéité des facteurs pronostiques (cT, PSA, Gleason, pT…)

15-25% pT2 40-50% pT3 10% pT4 25-30% pN1

« Haut risque » de progression biologique puis clinique

(Schelhammer PF, Semin Urol Oncol 1997 - Visser O, NTG 1996 - CCAFU 2007)

Définition cT3 = TR

Définition cT3 = TR

• Over stadification = 9 - 27 % Carver et al J Urol 2006, Hsu et al Eur Urol 2007, Xylinas et al, BJU 2009

cT3 a été

re-défini IRM= améliore sensibilité/ spécificité

Performances des examens pour évaluer l’atteinte extra-prostatique

Peneau M, Prog Urol FMC 2003

Sensibilité Spécificité

TR 52,4% 80%

EER 42-68% 71-89%

IRM 65% 94%

Biopsies des VS* 96% 85%

*Van Poppel H, Eur Urol 2000

T3-IRM

Effraction capsulaire Vésicules séminales

sensibilité spécificité précision

abdomen 50% 72% 63%

rectale 57% 96% 80%

sensibilité spécificité précision

abdomen 45% 80% 76%

rectale 91% 99% 98%

Le dilemme du T3

2. Une place pour la chirurgie?

Rationnel pour la chirurgie dans les stades localement avancés

• Argument intuitif : l’ablation de la tumeur réduit le risque métastatique et de décès spécifique

• Argument scientifique : EBM dans d’autres tumeurs (ovaire, colo-rectum, poumon, rein…)

• Argument hypothétique : le contrôle local est meilleur qu’avec les agents physiques

M. Brausi, ESOU 2009

EORTC 22911, Collette L, Eur J Cancer 2005

EORTC 22911 : Bras prostatectomie seule Survie Sans Progression Biologique

Risque faible

Risque intermédiaire

Haut risque 29%

60%

Prostatectomie totale Oui mais,

Joniau, Eur Urol 2007

pN+ prédit 34% pN+ observé 55%

Partin A, JAMA 1997 - Heidenreich A, Eur Urol 2007

Prostatectomie totale et stade cT3 Les principes

•  + Curage ganglionnaire « exhaustif »

•  Place pour l’examen extemporané ?

•  Prostatectomie totale élargie

•  Pas de conservation nerveuse (fort risque de pT3 et de Mg+)

•  Traitement adjuvant selon ana-path. Définitive

= Tout faire pour être en Mg- (Eastham J,

Cambell’s Urology 2012)

Distribution des pN+

25%

49%

1%

4%

1%

20%

Heidenreich, J Urol 2004

Quelle chirurgie pour un stade cT3 ?

Plutôt cela…

Quelle chirurgie pour un stade cT3 ?

Plutôt cela… que cela !

Résultats pathologiques de la chirurgie du T3 Lerner SE, J Urol 1995 - Gerber GS, Eur Urol 1997 - Van den Ouden D, Eur Urol 1998 - Van Poppel H, Eur Urol 2000 -

Ward JF, BJU Int 2005 - Carver BS, J Urol 2006 - Xylinas 2009

N pT2 pN+ VS+ Marges + Tt adj

Lerner 812 17% 33% 18% - 50%

Gerber 298 9% 31% 11% - 40%

Van den Ouden 83 18% 12% 40% 66% 0%

Van Poppel 158 13% 11% 16% 60% 30%

Ward (2005) 842 27% 27% - 56% 77%

Carver (2006) 176 30% 19% 34% 30% 36% (HNT)

Xylinas (2009) 100 25% 17% 26% 61% -

Résultats de la chirurgie des T3 sur la survie

(Ward JF, BJU Int 2005)

Mayo Clinic - 5652 patients T1c-3 dont 842 cT3 (15%)

Recul médian : 10,3 ans

SS à 5, 10, 15 ans SSRC à 5, 10, 15 ans

T3 (842 pts*) 95%, 90%, 79% 85%, 73%, 67%

* 73% ont eu un traitement complémentaire (H ou RT) installé avec un délai moyen de 4,3 ans

Résultats de la chirurgie des T3 sur la survie

(Carver BS, J Urol 2006)

MSK - 176 cT3 de 1983 à 2003 52% sans récidive avec un recul moyen de 6,4 ans

Probabilité de DC spécifique à à 5 ans à 10 ans à 15 ans

T3 (176 pts*) 6% 15% 24%

* 89% de pT3a - 36% des patients ont eu un traitement néo-adjuvant

La récidive clinique est apparue dans 36% des cas après la RB avec un délai médian de 11 ans.

•  Résultats fonctionnels et taux de complications similaires à la PT standard pour T1-2

•  Incontinence et dysfonction érectile

•  La morbidité opératoire diminue avec l’expertise chirurgicale…

Ward JF, BJU Int 2005 - Carver BS, J Urol 2006 - Berglund R, Urology 2006 - Loeb S, Urology 2007 - Gontero P, Eur Urol 2007 - Freedland SJ, Cancer 2007 - Van Poppel H, Eur Urol 2005, 2007

Résultats fonctionnels de la chirurgie des T3

Quelle maladie pour la chirurgie ? (Gerber GS, Eur Urol 1997 - Van den Ouden D, Eur Urol 1998

Van Poppel H, Eur Urol 2000 - Lerner SE, LWW 2000 )

Les « meilleurs » cas pour la chirurgie : •  Stade cT3a (ou IRM ou biopsique) plutôt unilatéral •  N0, M0 •  PSA ≤ 10-15 ng/ml (< 20 pour les Guidelines EAU) •  Score de Gleason des biopsies < 8

Ce qui impose : •  Faire la preuve du stade T3a •  Vérifier le statut ganglionnaire (risque N+ 25 à 30%) •  Curage étendu (extemporané ?) •  Intégrer la PT dans un traitement multimodal

Exemple d’essai randomisé

Take home message

• Bien évaluer le T3 (N0, M0)

• Profil de la maladie et du malade • Curage ganglionnaire étendu

•  Technique opératoire adaptée

•  Information du patient sur la dysérection • Ré-envisager l’hormonothérapie dans CaP

Prise en charge des adénocarcinomes de prostate T3: point de vue des chirurgiens

Jeudi 31 Mai 2012

Alexandra Masson-Lecomte, IHP Morgan Rouprêt, PHU

Service Urologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Université Paris VI