Prévention et gestion de l’aplasie medullaire : Quand ... · → ou ↑ concentration...

Pr Claire FALANDRY

Unité d’Oncogériatrie, Service de Gériatrie

Centre Hospitalier Lyon Sud

Laboratoire de Biologie Moléculaire de la Cellule

PrPréévention et gestion de lvention et gestion de l’’aplasie medullaire :aplasie medullaire :

Quand prescrire les facteurs de croissance ?Quand prescrire les facteurs de croissance ?

Photo CHLS

Sommaire

• Le vieillissement a-t-il un impact sur les lignées sanguines ?

• Les conséquences de la neutropénie

• Implications en terme thérapeutique : place des G-CSF

• Les conséquences de l’anémie

• Implication en terme thérapeutique : modalités de prise en charge de l’anémie

Des caractéristiques communes dans les

différents types de cellules souches

• Capacités de divisions symétriques et

asymétriques

– Réponse aux stress

– Régénération

Morrison, Nature 2012

A stem cell theory of aging and cancer

• Les cellules souches sont régulées a cours du

vieillissement :

– Par des mécanismes intrinsèques (Cell autonomous)

– Par des mécanismes extrinsèques (Cell nonautonomous) :

rôle particulier du microenvironnement (niche)

Ju et al. Nature Medicine, 2007

•

• Chez la souris âgée, les cellules souches ont une diminution de leur capacité d’autorenouvellement, d’adressage médullaire et présentent une dérive vers la différenciation myéloïde. Ce phénomène est dépendant de p16INK4a

Janzen et al. Nature, 2006.

« myeloid

skewing »

Conséquences du vieillissement

sur la lignée blanche

Dees et al. Cancer Invest, 2000.

PP < 0.01< 0.01

0

50

100

150

200

250

300

350

Cycle 1 Cycle 4

<<65 years n = 3265 years n = 32

≥≥65 years, n = 1165 years, n = 11

ANCANC

(/mm(/mm33))

260260

179179

270270

9494

PP = 0.28= 0.28

Nadir des Nadir des neutrophilesneutrophiles après ACaprès AC

Un épuisement médullaire révélé par la

chimiothérapie

•

• Baseline and early lymphopenia predict for the risk of febrile neutropenia after chemotherapy.

Ray-Coquard, BrJCancer 2003

Conséquences du vieillissement

sur la lignée rouge

Price E, Blood Cells Mol Dis 2008

→ ou ↑ concentration plasmatique d’Epo

→ ou ↓ Cellules progéniteurs BFU-E et CFU-E

↓ Captation du fer

↓ Cellularité médullaire

Vieillissement et érythropoïèse

Variation of the hemoglobin level with age and

sex

Hawkins WW, Blood 1954

Baltimore Longitudinal Study on Aging

Erschler WB, JAGS 2005

L’anémie selon l’OMS

Définition : elle ne dépend pas de l’âge

•Hommes : Hb < 13 g/dL

•Femmes : Hb < 12 g/dL

Prévalence :

•~ 10% chez les plus de 65 ans

•~ 20% chez les plus de 80 ans

•~ 50% chez les résidents d’institution

Epidémiologie de l’anémie

Gulranik JM, Blood 2004

Sommaire






Conséquences de la neutropénie

• Neutropénie fébrile

– Risque de mortalité : 9,5%

– Durée moyenne d’hospitalisation : 11,5 jours

– Risque infectieux corrélé à la durée de la neutropénie

Kuderer, Cancer 2006

Crawford, J. Cancer 2004

Sommaire






Quels facteurs de croissance ?

• GM-CSF recombinant :

- SARGROMOSTIM LEUKINE®

(r-HuGM-CSF)

• G-CSF recombinants :

- LENOGRASTIM GRANOCYTE ®

(r-metHuG-CSF)

- FILGRASTIM NEUPOGEN ®

(r-metHuG-CSF) RATIOGRASTIM ®

- PEGFILGRASTIM NEULASTA ®

Phases précliniques

• G-CSF :

– Prolifération et différenciation des progéniteurs des

neutrophiles

– Augmentation de leur capacité de phagocytose, de

cytolyse dépendante des anticorps, de libération d’ions

superoxydes

• GM-CSF :

– Prolifération et différenciation des progéniteurs des

neutrophiles, des monocytes/macrophages, des

cellules dendritiques

• Action in vitro et in vivo sur les autres lignées

Indications

• G-CSF

– Réduction de la durée des neutropénies et de l’incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l’exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques).

– réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle et présentant un risque accru de

neutropénie sévère prolongée.

– mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.

– neutropénies sévères congénitale, cyclique ou idiopathique avec un taux de

polynucléaires neutrophiles # 0,5 x 109/l et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes

– traitement des neutropénies persistantes (taux de polynucléaires neutrophiles inférieur ou égal à 1 x

109/l) chez les patients infectés par le VIH

Méta-analyses

• 148 essais (16838 pts 8474 G-CSF, 8365 sans)– Mortalité précoce : NS

– Décès par infection: NS

– Infections documentées (paraclinique)

38,9% vs 43,1%, RR 0,85 [0,79-0,92]

- infections documentées (bactériologie)

23,5% vs 28,6%, RR 0,86 [0,77-0,96]

- épisodes de neutropénies fébriles

25,3% vs 44,2%, RR 0,71 [0,63-0,80]

- 17 essais (3493 pts)- Mortalité par infections,

RR 0.55 [0.33-0.90], p=0.018

- Mortalité précoce

RR 0.60 [0.43 to 0.83], p=0.002

- Neutropénies fébriles

RR 0.54 [0.43-0.67], p=0.001

Sung, Ann Intern Med 2007

Kuderer, J Clin Oncol 2007

Recommandations

• EORTC/ASCO 2006

Aapro, EJC 2006

Effets indésirables (1)

• Certains :– Douleurs osseuses (20% vs 10%)

– Fièvre

– Douleurs au point de ponction

• Hypothétiques– «(in) 531 SCN patients with an average follow-up of 4.0 years (...),

the risk of developing MDS and AML appears to be confined to the subset of patients with congenital neutropenia. (...) the cumulative risk of developing leukemia or MDS by the end of the 8th year of NEUPOGEN® treatment in a patient with congenital neutropenia was 16.5 % (95% C.I. = 9.8%, 23.3%); this represents an annual rate of

approximately 2%. It is also unknown if the rate of conversion in patients

who have not received NEUPOGEN® is different from that of patients whohave received NEUPOGEN® .

– Mais...

Effets indésirables (2)

• Hypothétiques

– Anémie

– Thrombopénie

– Leucocytose

Papaldo, JCO 2006

Wolff, JCO 2006

Modalités d’administration (1)

• Initialement– J2-J15

– ASCO 2006 : 24 à 72H après la chimiothérapie, jusqu’à un taux de GB > 2-3 G/l

– Comparaison de 5 schémas d’administration

• 480 µg/j ou 300 µg/j J8 à J14

• 480 µg/j ou 300 µg/j J8, J10, J12, J14

• 300 µg/j J8 et J14

• Conclusion : schéma à 300 µg/j J8 et J14 faisable, moins de douleurs osseuses, moins de fièvre

• Critiques: EC (120mg/m², 600mg/m²) : 7% de NF, étude sous-dimensionnée

Papaldo, JCO 2005

Observatoires 1999 et 2006-2007

Date of first injection

1999 2006-2007

All(n=817)

All(n=923)

Lenograstim

(n=354)Filgrastim

(n=182)Pegfilgrastim

(n=387)

136 (16.6%)

124 (13.4%)

54 (15.3%)

32 (17.6%)

37 (9.6%)

273 (33.4%)

606 (65.7%)

198 (55.9%)

77 (42.3%)

332 (85.8%)

Before / during

chemotherapy

From J+1 to J+3

J+4 and after 408 (49.9%)

193 (20.9%)

102 (28.8%)

73 (40.1%)

18 (4.7%)

• 1999 : 811 pts, 2006-2007 : 990 pts

Falandry, Eur J Cancer 2010

Modalités d’administration (2)

• Place des facteurs de croissance avant / en cours de

chimiothérapie

– GM-CSF priming diminuerait la myélosuppression

– G-CSF priming : aggrave la myélosuppression

Analyse de pratiques

• USA :

Variable selon le type d’assurance, de pratique médicale

• France

Age ++

Place des thérapeutiques ciblées

• Bevacizumab

– Poumon – ECOG

– Carbo-Taxol-Bevacizumab (434) vs Carbo-Taxol (444)

– Neutropénies grade 4 : 25,5% vs 16%

• Cetuximab– Poumon – FLEX

– Cisplatine-Navelbine-Cetuximab vs Cisplatine-Navelbine

– NF : 22% vs 15%

Rosell, Ann Oncol 2008

Sandler, NEJM 2006

Sommaire






En cancérologie

• Impact pronostique de l’anémie

– Corrélation inverse entre Hb et PS

– Augmentation du risque relatif de décès

Etude ECAS

1,19 [1,10-1,29]

1,75 [1,37-2,23]

1,47 [1,21-1,78]

1,67 [1,30-2,13]

1, [1,40-4,47]

1,65 [1,54-1,77]

15

10

6

3

26

60

Bronchique

VAS

Prostate

Lymphome

Autres

Tous

Risque relatif

ajusté

Nombre d’étudesType de cancer

Caro, Cancer 2001

Culleton BF, Blood 2006

En gériatrie

L’anémie, un enjeu majeur

Anémie

Faiblesse

musculaire

↓ Mobilité

Dénutrition

AltérationcognitiveDépression

Dépendanceentrée en institution

Mortalité

Sommaire






Une origine multifactorielle, surtout chez le

sujet âgé…

Carences :

• Martiale• Folates

• B12

Maladies chroniques

Inflammation

Insuffisance rénale

Dénutritionprotéino-

énergétique

ESA : les recommandations

Aapro, Oncologist 08

Mais des interrogations

• Effet délétère sur la survie ?

– Chimiothérapie : 46 études (12034 pts), 19 études avec

suivi à long terme (8071 pts)

• 4 études avec impact défavorable sur la survie

– Pas de traitement oncologique : 9 études


– Radiothérapie : 4 études


Une augmentation de la mortalité ?

Bennett, JAMA 2008

Une amélioration de la survie sans progression ?

Aapro, BJC 2008

Augmentation du risque thrombo-embolique

Bennett, JAMA 2008

En pratique…

• Concernant la neutropénie et les G-CSF :– Des certitudes

• Diminution de la fréquence et de la durée des NF

• Pas d’avantage en survie

– Des questions et des controverses

• Myélotoxicité immédiate

• ... Et à long terme

• Schémas d’administration

• Concernant l’anémie et les ESA– Augmentation de la fréquence de l’anémie avec l’âge

– Nécessité d’une correction des carences +++

– Epo : application stricte des recommandations

– Des questions et des controverses…

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