Présent et futur des antidotes - medecine.unilim.fr · recherche compulsive de produits...
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Bruno Mégarbane
Réanimation Médicale et ToxicologiqueHôpital Lariboisière
INSERM U705, CNRS UMR 7157 - Université Paris 7
Plan
Les toxiques changent
La symptomatologie évolue
Des analyses toxicologiques sont utiles
Les traitements progressent
Étiologie des intoxications médicamenteusesStupéfiants: amphétamines et GHB
NS1719Décès
+ 7 %1,5 x 1061,4 x 106Population
+ 30 %617476Intox aiguë
1999-20001994-1995
- Intoxication: le plus souvent volontaire mais parfois accidentelle
- Première cause d’admission chez les sujets de moins de 30 ans
Épidémiologie des intoxications aiguës
30 %
63 %
7 %
31 %
62 %
7 %
0
10
20
30
40
50
60
70
Période A Période B
RéanimationUrgencesLSP
1
1331529521105110
115251839
12885
AlcoolAntiépileptiqueParacétamolChloroquineDomestiqueFuméesPolymédicaments
Autres intoxications
4023642
1912320
CardiotropeBêta-bloquantInhibiteur calciqueIECDigoxine
Cardiotropes
71962961171497
8664220721251
ATD TCATD nTCBZDAnxiolytique hypnotiqueBarbituriqueNeuroleptiques
Psychotropes
Période BPériode A
Étiologies des intoxications aiguës
De nouvelles habitudes de consommation des drogues
Diversification des drogues (effets, disponibilité)
Polyconsommation
Temporalité des usages Interactions Polydépendance
Consommations en Europe:• 1e position: Cannabis• 2e position: Ecstasy• 3e position: Cocaïne
185 millions de consommateurs de drogues illégales dans le mondeEn Europe:62 M (20%) ont testé le cannabis3 M consommateurs cannabis9 M ont testé la cocaïne2 M usagers de drogues à problèmes850 000 injecteurs
2
3,4-méthylènedioxyméthamphétamine
Synthèse en 1914 : psychostimulant anorexigène
Usage détourné
Anodin jusqu'à la fin des années 1980
Environ 5% des jeunes en ont consommé en 2005.
Le MDMA
La métamphétamine
• Synthétisé en 1919 au Japon (kamikazes)• Utilisé comme antidépresseur (30s)
puis anoréxigène (40s). • Usage récréatif (50s): Ice ou Cristal
Aux USA:12 M ont déjà testé 6% élèves de terminale ont testé1,5 M de consommateurs réguliers17 000 labos démantelé en 5 ans
Meth house, Meth kids, Crystal Meth Anonymous
Extension dans la région pacifique
Autres amphétamines de synthèse• MDA (methylenedioxyamphétamine), Adam, pilule de l’amour : plus toxique
• MDEA (N-éthyl-3,4-ténamfétamine), Eve : plus sédatif que stimulant, courte durée
• MBDB (N-méthyl-1-(3,4-méthylendioxyphényl)-2-butamine), Fido, Superman, Pastis
• DOM (4-méthyl-2,5-diméthoxyamphétamine), STP (sérénité, tranquillité et paix)altération de la perception comme la mescaline.
• DOB (4-bromo-dimethoxyamphétamine), Aigle Royal ou bromo-STP:hallucinogène et sympathomimétique de longue durée (24 h), vasospame périphérique
• 2C-B (4-bromo-2,5-diméthoxyphenetylamine), Nexus, bromo-mescaline, Venus, Erox,Zénith: effets hallucinogènes plus puissants, effets sympathomimétiques plus faibles.
• 4 MTA (4-méthylthioamphétamine): antidépresseur IMAO-A sérotoninergique, sanshallucination, effets stimulants moindres, syndrome sérotoninergique et glaucome
• PMA (4-methoxyamphétamine) ou PMMA (4-methoxyméthylamphétamine): IMAO-Apsychostimulante et hallucinogène, effets lents poussant à la surconsommation,hyperthermie maligne, hémorragie cérébrale
Club cocktailsUne drogue améliore les sensations ou compense les effets négatifs de
l’autre drogue
Flip = MDMA + autre drogue Candy flipping = MDMA + LSDHippy flipping = MDMA + champignon hallucinogèneLove flipping = MDMA + mescaline Kitty flipping = MDMA + kétamine Elephant flipping = MDMA + PCP Robo Flipping = MDMA + dextrometorphane Nexus Flipping = MDMA + 2-CBAdam et Eve dans le jardin d’Eden = MDMA + MDEA + MBDB
Les pipérazines N-substituées
- Trafic et usage en croissance- Absence de législation, « safe drugs »- Synthèse en 1944, anti-hélminthiase pour bétail
puis testé comme antidépresseur
- Noms de BZP : A2, Legal E, Legal X- Noms de BZP + TFMPP : Herbal party pills,
Pep original, Pep X, Pep Twisted, Pep Love, Flying Angelcharge, euphoria, frenzy, jump, rapture, good stuff
- Effets: vomissements, palpitations, mydriase, anxiété, agitation, diaphorèse, céphalées, syncopes, convulsions
- Risque dépendance- Facteurs de risque: terrain psychiatrique, co-ingestions
N
NH
1-benzylpipérazine
N
NH
CF3
1-(3-trifluorométhylphényl)pipérazine
N
NH
Cl
1-(3-chlorophényl)pipérazine
Le GHB- Anesthésique réservé à l’usage hospitalier créé en 1961 par le Pr. Laborit - Production artisanale aisée : poudre, solution aqueuse, granulés- Psychostimulant, substitut aux amphétamines et à l’ecstasy- Consommation festive (Grievous Bodily harm, Liquid Ecstasy, Fantasy, …)- Dans la liste des stupéfiants depuis 2002- Risques: convulsions, coma (durée max 180 min), inhalation, traumatismes, dépression respiratoire ( > 50 mg/kg)
-Antidote peu efficace, physostigmine :risque de bradycardie ou de convulsions
Soumission chimique au GHB• Rapide, inodore, incolore, actif à faible dose• Soluble en milieu aqueux ( incorporable dans une boisson)• Désinhibition de la victime• Amnésie des faits, impression de consentement• Effet: 15-30 min après absorption; durée: 1h à 24h (selon dose)• Métabolisme en H2O et CO2; demi-vie courte
1- Syndrome sérotoninergique2- Intoxication par les opioïdes3- Effet stabilisant de membrane4- « OAP » des cardiotropes
Notion d’ingestion d’un agent sérotoninergique
Présence de 3 ou plus des signes suivants :• Confusion Fièvre • Agitation Tremblements• Myoclonies Diarrhée• Hyperréflexie Incoordination motrice
Exclusion d’une autre étiologie (infection, métabolique, sevrage)
Absence d’introduction ou de modification des posologies d’un neuroleptique
Étiologies: IRSRS, Antidépresseurs tricycliques, IMAO, Ecstasy
Critères diagnostiques du syndrome sérotoninergique
(adapté de Sternbach, Am J Psychiatr 1991 ; 148 : 705-713)
1
Boyer EW. N Engl J Med 2005
Syndrome sérotinergique
Syndrome malindes
neuroleptiques
Syndrome anticholinergique
Syndrome adrénergique
Problème nosologique
Un phénomène : l’agrégationPhénomène reproduit lors d’une « rave »
Green AR. Psychopharmocol, 1995
+ + +++Syndrome sérotoninergique + Hyperactivité motrice = Hyperthermie
Les circonstances incriminées…
Milieu confinéPhénomène d’agrégation Effort physique Fatigue non ressentie Vasoconstriction cutanée Déshydratation
Rittoo DB. Lancet, 1992
Un risque : le décès
Syndrome de multidéfaillance
Hyperthermie maligne (43,3°C) État de mal convulsifCollapsusCoagulopathie Insuffisance rénale aiguë Hépatite fulminanteAccident de la voie publique
Indépendant de la dose et d’une consommation chronique
La prise en charge
Traitements symptomatiques:
Réhydratation + Correction des troubles électrolytiques
Traitement de la rhabdomyolyse
Hyperthermie:- Refroidissement : glace souvent utile - Benzodiazépines et curares peuvent aider - Dantrolène : efficacité incertaine, indication discutée- Cyproheptadine (Périactine®)
Boyer EW. N Engl J Med 2005
Le syndrome opioïde
Tableau typique
De l'empoisonnement par l'opium• Contraction de la pupille dans 19/20ème des cas.• La respiration semble souvent comme suspendue.• Les muscles sont dans le relâchement, le malade est
immobile.Roche, Précis de Médecine, 1844
2
Mais test de dépistage des opiacés négatif …
- Remplacer une consommation illégale et dangereuse par une consommation légale et sans danger
- Permettre aux toxicomanes d’éviter le syndrome de manque et la recherche compulsive de produits stupéfiants lors du sevrage
- Laisser envisager une meilleure insertion sociale et professionnelle- Réduire les risques de surdose et de contamination virale
Moyen: utiliser des morphinomimétiques de synthèse par voie orale, de longue demi-vie et faiblement euphorisant (pas de flash)
Traitements de substitution
Buprénorphine (SUBUTEX®) 90 000 patients Méthadone 25 000 patients1996
111
11
88
10
93
4
59
3
42
0
20
40
60
80
100
120
140
1995 1996 1997 1998 1999
SurvivantsDécédés
Année
Gueye P, et al. Addiction 2002
- 28 décès
- 393 survivants après hospitalisation
- Réduction de l’incidence annuelle des intoxiqués hospitalisés
- Réduction du nombre d’intoxications fatales pré-hospitalières
Évolution du nombre d’interventions du SAMU 93de janvier 1995 à décembre 1999
pour une intoxication aiguë sévère aux produits opiacés / opioïdes :
25000
49000
56000
65000
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
1 2 3 41996 1997 1998 1999
Num
ber o
f pre
scrip
tions
of h
igh
dose
bup
reno
rphi
n
Years
Presse Med, 1998
Toxicité aiguë de la buprénorphine
+ 117 cas (Compendium d’expertises toxicologiques en France (1996 - 2000)Kintz P, et al. Forensic Sci Int 2001
+ 34 cas (Laboratoire de toxicologie de la Préfecture de Police (1997 - 2002)Pirnay S, et al. Addiction 2004
Héroïne Buprénorphine Méthadone p(N = 26) (N = 39) (N = 19)
Suicide 12% 18% 58% 0.0007Co-ingestions 73% 95% 89% 0.04
Score de Glasgow 5 [3 - 9] 7 [4 - 10] 4 [3 - 10] 0.1Fréquence respiratoire 10 [6 - 13] 12 [8 - 15] 10 [6 - 13] 0.4SpO2 (%) 82 [64 - 95] 94 [87 - 98] 91 [82 - 97] 0.05
pH 7.29 [7.17-7.34] 7.35 [7.24-7.38] 7.33 [7.23-7.42] 0.07PaCO2 (mmHg) 51 [45 - 55] 50 [45 - 66] 50 [36 - 57] 0.7
Ventilation mécanique 46% 41% 47% 0.6
Réponse à la naloxone 81% 0% 71% <0.0001Réponse au flumazenil 0% 87% 60% 0.02
Étude comparative des patients admis en réanimationpour intoxication sévère aux opiacés / opioïdes :
Tableau clinique d’une intoxication avec ESM
Forme commune:ECG : Ondes T plates
Allongement du QTBloc intra-ventriculaire
Arythmies ventriculaires, asystolieHémodynamique : Collapsus cardiogénique ± vasoplégique
Forme grave:Syndrome métabolique : Hypokaliémie, acidose lactiqueSyndrome neurologique : Coma convulsifSyndrome pulmonaire : SDRA retardé hémorragie alvéolaire
3
Aspects ECG de l’effet stabilisant de membrane:
Aspects de syndrome de Brugada
Goldgran-Tolédano D. NEJM 2002
A la découverte:
Incidence: 15% parmi 98 intoxications graves aux ADTDisparition lorsque [ADT] < 1 µmol/l
Patient sans trouble de conscience non intubé
J3 J20
Oedème pulmonaire des médicaments avec effet stabilisant de membrane et des inhibiteurs calciques
4
Dystrophie bulleuse des sommets Alvéolite bilatérale
J20
J30
Évolution du tableau respiratoire
Vérapamil et SDRA
Mécanismes hypothétiques de l’œdème pulmonaire:Syndrome de fuite capillaire lié à l’inhibition de la prostacyclineVasodilatation pré-capillaireProduction de cytokines pro-inflammatoires (TNFa, IL-1) avec majoration d ’expression d’ELAM-1Distribution préférentielle du vérapamil dans le poumon
Attention facteur de risque:Importance du remplissage au cours de la phase d’hypotension
1- Conférence d’experts de la SRLF2- Intérêt des relations PK/PD
• La prise en charge d'une intoxication est essentiellement symptomatique et repose avant tout sur l'approche clinique.
• Le bilan biologique prime toujours sur l'analyse toxicologique.
[Accord fort]
Place des analyses toxicologiques
Conférence d’Experts SRLF 2006
1
• Intoxication alcoolique
• Ethylène glycol
• Anti-rouille (acide fluorhydrique)
• Cyanure
• Antivitamines K
• Organophosphorés
• Sels de fer
Intoxication Analyse biologique Analyse toxicologique
Glycémie
pH artériel et trou anionique
Calcémie
Lactacidémie
Taux de prothrombine
Cholinestérases globulaires
Sidérémie
Ethanolémie
Ethylène glycol plasmatique
Fluorure sanguin
Cyanure sanguin
-
-
-
Place de la biochimie toxicologique
• Le dépistage sanguin par immunochimie des benzodiazépines, des antidépresseurs tricycliques, des amphétamines, de la cocaïne et des opiacés n'a pas de place pour la prise en charge en urgence du patient. [Accord faible]
• Le dosage sanguin est indiqué pour les toxiques s’il a une incidence sur la prise en charge. C’est le cas de l’acide valproïque, de la carbamazépine, du fer, de la digoxine, de la digitoxine, du lithium, du paracétamol, du phénobarbital, des salicylés et de la théophylline. [Accord fort]
Place des analyses toxicologiques
Conférence d’Experts SRLF 2006
• Des prélèvements à visée conservatoire (plasmathèque et urothèque) sont indiqués dès l'admission, lorsque l’étiologie toxique n’est pas claire ou s'il existe des signes de gravité.
• La recherche large dans le sang ou les urines de toxiques par méthodes séparatives doit être réservée aux patients avec troubles neurologiques graves ou coma inexpliqué, en l’absence d’orientation précise.
[Accord fort]
Place des analyses toxicologiques
Conférence d’Experts SRLF 2006
ConcentrationCible
Temps
Apnée
Coma
Choc
ToxicodynamiqueToxicocinétique
Dualité de tout phénomène toxique
Mégarbane B. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2008
2
Les relations PK/PD … en toxicologie
Plus difficile car:
- Dose ingérée et date d’ingestion souvent inconnues
- Nécessité d’un dosage sanguin de routine
- Nécessité d’un effet dynamique réversible directement attribuable au toxique et facilement mesurable en pratique clinique
Corrélation toxicité - concentration plasmatiquedans l’intoxication éthylique aiguë
0,9 - 2,5 g/l: euphorie - excitation
1,8 - 3 g/l: confusion
2,5 - 4,5 g/l: stupeur, coma
> 4,5 g/l: dépression respiratoire,
décès
EXPOSITION
VARIABILITES
PHARMACODYNAMIE(RECEPTEURS :nombre, affinité)
PHARMACOCINETIQUE(A.D.M.E)
POLYMORPHISMEGENETIQUE
PHYSIOLOGIE(AGE, SEXE, POIDS, GROSSESSE)
PATHOLOGIES(Insuffisances Rénale, Hépatique, Cardiaque, Brûlés …)
CHRONOBIOLOGIE
ENVIRONNEMENTOBSERVANCETOLERANCE ECART DES
CONCENTRATIONS ACTIVES
ETDES EFFETS
SOURCES DE VARIABILITE INDIVIDUELLE
Guengerich FP, Mol Interv 2003
Metabolic ratio (log)
POLYMORPHISME GENETIQUE CYP 2D6
METABOLISEURSRAPIDES
CAUCASIENS: 85-90 %
METABOLISEURSLENTS
CAUCASIENS: 7-10 %
METABOLISEURSULTRA RAPIDES
CAUCASIENS: 1-7 %
CONSEQUENCES CLINIQUES DU POLYMORPHISME CYP 2D6
CYP 2D6 (MR)
CODEINE CODEINE- 6- GLUCURONIDE
10%
MORPHINE
MORPHINE 3 et 6- GLUCURONIDES
NORCODEINE
CYP 3A4
UGT
CODEINE CODEINE- 6-GLUCURONIDE
NORCODEINE
CYP 3A4
SI METABOLISEUR LENT
Phénotypesans
composanteanalgésique
CYP 2D6 (MR)
CODEINE CODEINE- 6-GLUCURONIDE
NORCODEINE
CYP 3A4
SI METABOLISEUR ULTRA-RAPIDE
Phénotypeavec
hyperproduction de morphine
Gasche Y. N Engl J Med 2004Koren G. Lancet 2006
Description d’une relation TK-TD au cours d’un coma toxique
Patient 1
0255075100125
3
6
9
12
15
Plasma ethanol concentration (mmol/l)
Gla
sgow
Com
a Sc
ore
2Courbe sigmoïde
1Toxique fonctionnel
4Calcul de l’ EC50 et du coefficient de Hill
3Plateau des effets
1 g/l = 21,7 mmol/l
Mégarbane B. Clin Tox 2006 (abstract)
Patient 17
2030405060708090100110120130140150160
3
6
9
12
15
Plasma ethanol concentration (mmol/l)
Gla
sgow
Com
a Sc
ore
2EC50 plus basse1
Déplacement à droite
Mise en évidence d’une interaction médicamenteuse
Patient 9
405060708090100110120
3
6
9
12
15
Plasma ethanol concentration (mmol/l)
Gla
sgow
Com
a Sc
ore
2EC50 plus élevée
1Déplacement à gauche
3Plateau plus bas
Mise en évidence d’une tolérance pharmacodynamique
Corrélations TK-TD au cours des intoxications par éthanol
P a tie n t 1
02 55 07 51 0 01 2 5
3
6
9
1 2
1 5
P la s m a e t h a n o l c o n c e n t r a t io n ( m m o l/ l)
Gla
sgow
Com
a Sc
ore
P a tie n t 9
4 05 06 07 08 09 01 0 01 1 01 2 0
3
6
9
1 2
1 5
P la s m a e t h a n o l c o n c e n t r a t io n ( m m o l/ l)
Gla
sgow
Com
a Sc
ore
P a tien t 4
102 03 04 05 06 07080
3
6
9
1 2
1 5
Plasma ethanol concentration (mmol/l)
Gla
sgow
Com
a Sc
ore
P a tie n t 6
01 02 03 04 05 06 0
3
6
9
1 2
1 5
P la s m a e t h a n o l c o n c e n t r a t io n ( m m o l/ l)
Gla
sgow
Com
a Sc
ore
P a tie n t 1 4
01 02 03 04 05 06 07 08 09 01 0 0
3
6
9
1 2
1 5
P la s m a e t h a n o l c o n c e n t r a t io n ( m m o l/ l)
Gla
sgow
Com
a Sc
ore
P a tie n t 1 7
2 03 04 05 06 07 08 09 01 0 01 1 01 2 01 3 01 4 01 5 01 6 0
3
6
9
1 2
1 5
P la s m a e t h a n o l c o n c e n t r a t io n ( m m o l/ l)
Gla
sgow
Com
a Sc
ore
P a tie n t 1 8
4 05 06 07 08 09 01 0 01 1 01 2 0
3
6
9
1 2
1 5
P la sm a e th an o l co n cen tr a t io n (m m o l/ l)
Gla
sgow
Com
a Sc
ore
P a tie n t 2 0
01 02 03 04 05 06 07 08 09 01 0 0
3
6
9
1 2
1 5
P la s m a e t h a n o l c o n c e n t r a t io n ( m m o l/ l)
Gla
sgow
Com
a Sc
ore
P a tie n t 1
02 55 07 51 0 01 2 5
3
6
9
1 2
1 5
P la s m a e t h a n o l c o n c e n t r a t io n ( m m o l/ l)
Gla
sgow
Com
a Sc
ore
Corrélations TK-TD au cours des intoxications par méprobamate
Mégarbane B. Clin Tox 2004 (abstract)
Patient 6
0 250 500 750 1000 1250
3
6
9
12
15
Plasma Phenobarbital (µmol/L)
Patient 5
0 100 200 300 400 500
3
6
9
12
15
Plasma Phenobarbital (µmol/L)
Patient 3
0 250 500 750 1000
3
6
9
12
15
Plasma Phenobarbital (µmol/L)
Patient 1
0 250 500 750 1000 1250
3
6
9
12
15
Plasma Phenobarbital (µmol/L)
Patient 2
0 250 500 750 1000
3
6
9
12
15
Plasma Phenobarbital (µmol/L)
Patient 4
0 250 500 750 1000 1250
3
6
9
12
15
Plasma Phenobarbital (µmol/L)
Corrélations TK-TD au cours des intoxications par phénobarbital
Mégarbane B. Clin Tox 2005 (abstract)
Description du modèle sigmoïdal pour représenter les relations PK-PD pour les psychotropes
Coefficient de Hill EC50
14,9 [5,7-75,9] 61,2 mmol/l [38,9-96,3]
10,1 [2,8-49,2] 384 µmol/l [116-772]
4,8 [2,5-11,8] 257 µmol/l [160-442]
Éthanol
Méprobamate
Phénobarbital
0 5 10 15 20 25 30
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
Plasma venlafaxine concentration (µmol/l)
E0 0Emax 0.78 µg/kg/minEC50 23.9 µmol/lHill coefficient 1.79R2 0.99
Mégarbane B. Intensive Care Med 2006
Modélisation de la toxicité cardiaque de la venlafaxine
Hypothèse: Métaboliseur 2D6 lent
Zone thérapeutique: 0.25-0.85 µmol/l
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -F E D C B A
0
Sévérité
Concentrations Sanguines
Intérêt des relations TK/TD pour comprendre la réponse au traitements
Intérêt des lactates au cours de l’intoxications par le cyanure
Baud F. Crit Care Med 2002
40 µM 100 µM
1- Décontamination digestive2- Alcools toxiques3- Sulfamides hypoglycémiants4- Paraquat5- Assistance circulatoire
Principe: diminution de l'absorption des toxiques.
Indication: 2heures après ingestion d’une dose toxique d’un produit- Passé ce délai, son efficacité n’est pas connue. - Pas de preuve que son administration améliore le pronostic (études volontaire sain).- Dose toxique à déterminer en comparant DSI et DMR
Contre-indication: Trouble de conscience - caustique, moussant, pétrolier
Préférer Charbon activésauf toxique non adsorbé: alcools, fer, métaux lourds, ions (lithium)
- Dose: 25-50 g chez adulte - 1 g/kg sans dépasser 5à g chez l’enfant
- jamais urgent - discuté en pré-hospitalier
Conférence de consensus de l ’ AACT - EAPCCT, J Toxicol Clin Toxicol 1997
La décontamination intestinale1
• Traitements symptomatiques• Bicarbonates de sodium
Pour corriger l’acidose métabolique Pour augmenter l’élimination des glycolate et formate Pour éviter la précipitation de cristaux d’oxalate de calcium
• Antidotes (substrat ou inhibiteurs competitifs de l’ADH) • Hémodialyse intermittente
Jacobsen D. Clin Toxicol 1997
L’hémodialyse est utile pour corriger l’acidose, éliminer le toxique et ses métabolites et raccourcir la durée d’hospitalisation (méthanol)
Prise en charge des intoxications par alcools toxiques2
Fomépizole (4-MP) pour les intoxications par alcools toxiques
Efficacité dans modèles animaux, sans la toxicité des pyrazolés.
McMartin K, Arch Biochem Biophys 1980
Efficacité évaluée dans 2 essais prospectifs.
Brent J, N Engl J Med 1999Brent J, N Engl J Med 2001
Efficacité, bonne tolérance et questionnement de la place de l’hémodialyse dans l’expérience française.
Baud F, N Engl J Med, 1988Borron S, Lancet 1999
Mégarbane B, Intensive Care Med 2001
Avantages: • Efficacité documentée• Absence des effets secondaires de l’éthanol• Pas de nécessité de monitorage sanguin• administration /12 heures
Inconvénients: • Pas de comparaison 4-MP versus ttt conventionnel• Coût : 5 000 E
Administrer une dose de charge de fomépizole devant toute suspicion d’intoxication par un alcool toxique ou en cas d’acidose métabolique à
trou anionique augmenté non expliqué par les lactates.
Fomépizole au cours des intoxications par alcools toxiques:
- pH artériel < 7,10 ou 7,25-7,30
- Baisse du pH artériel > 0,05 dans la zone anormale après perfusion de bicarbonates
- Incapacité de maintien du pH artériel > 7,3 malgré la perfusion de bicarbonates
- Baisse de la réserve alcaline > 5 mmol/l malgré la perfusion de bicarbonates
- Insuffisance rénale aiguë (créatininémie > 265 µmol/l ou augmentation > 90 µmol/l)
-Aggravation des signes vitaux malgré le traitement symptomatique
+ Intoxication par le méthanol:
- Troubles visuels ou neurologiques
- Concentration plasmatique initiale de méthanol ≥ 0,5 g/l (15,6 mmol/l)
- Vitesse d’élimination du méthanol < 0,1 g/l (3,1 mmol/l) par 24 h
Indications de l’hémodialyse au cours des intoxications par alcools toxiques:
Mégarbane B, Intensive Care Med 2006
Octréotide pour les surdosages en sulfonamides
• Essai randomisé (cross-over, volontaires sains):Glipizide (Glibénèse®) 3 j --> octreotide versus diazoxide Baisse des besoins de glucose (sans rebond à l’arrêt) et insulinémie
Boyle PJ, J Clin Endocrinol Metab 1993
• Cas cliniques 40-100 µg sscut /6-12h, Durée selon t1/2 sulfonylurée – jusqu’à 48-72H
- Bonne tolérance- Complications si traitement de longue durée
Douleur au site ingestion, vomissements, diarrhées, hyperglycémie Risque hypoglycémie rebond (surveillance 12-24 h)
- Coût: 150 E pour 3 joursKrentz AJ, Diabetes Care 1993
Mc Laughlin SA. Ann Emerg Med 2000
Si hypoglycémie symptomatique ou glycémie < 0,6 g/l réfractaire
3
Scherrmann JM. Hum Toxicol 1987
Intoxication par la paraquat
Proudfoot AT. Lancet 1979
• Le tableau clinique est très grave, à l’origine d’une mortalité élevée, de l’ordre de 60-70% des cas.
• Le paraquat est responsable d’une cytolyse hépatique, d’une insuffisance rénale aiguë tubulaire et surtout d’une insuffisance respiratoire subaiguë par fibrose pulmonaire conduisant au décès.
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Aucun traitement n’a fait à ce jour la preuve de son efficacité
• Décontamination digestive :- Charbon activé à doses répétées- Terre à Foulon 150 g dilué dans 1 l d’eau- Bédelix® (silicates) 10 sachets dans 1 l d’eau- Apomorphine 1/10e mg/kg sous-cutané- Diarrhée osmotique avec mannitol 10%- Lavage gastrique
• Diurèse forcée• Épuration extra-rénale si paraquatémie ≥ 6 mg/l à h4 – NTA précoce
• N-acétylcystéïne 200-300 mg/kg/24h IV jusqu’à paraquatémie négative• S-carboxymethylcystéïne 1500 mg/24 h pendant 15-21 jours• Déféroxamine (Desferal®) 100 mg/kg/24h IV• Antioxydants : SOD, clofibrate, acide ascorbique (4 g/j), alpha-tocoférol (250 mg/j)
Prise en charge classique
Drault JN. Ann Fr Anesth Réanim 1999
Essai prospectif randomisé taïwanais (N = 50)
• Cyclophosphamide (Endoxan®) : 15 mg/kg à j1, j2• Méthylprednisolone (Solumédrol®) : 1 g à j1, j2, j3• Dexaméthasone (Soludécadron ®): 10 mg / 8 h 14 jours
+ charbon activé, hémoperfusion (2 x 8 h) en urgence
Bénéfice pour les formes mineures et modérées (excluant lespatients décédés de MOF en 7 jours)
Mais: Diagnostic sur la coloration des urines au dithioninePas de dosage sanguin
Nouveautés thérapeutiques (1)
Lin JL. Am J Respir Crit Care Med 1999Lin JL. Crit Care Med 2006
Groupe contrôle Groupe traité p(N = 22) (N = 28)
Insuffisance rénale aiguë 89% 68% 0.08Créatininémie au pic (mg/dl) 5.3 ± 4.1 2.5 ± 1.8 0.004ALAT au pic 258 ± 394 98 ± 126 0.09Bilirubine au pic (mg/dl) 7.2 ± 8.6 2.6 ± 4.8 0.046PaO2 au plus bas (mmHg) 52.2 ± 29.4 67.9 + 27.3 0.058
Mortalité 57% 18% 0.0052
Complications de la pulse thérapie:- leucopénie (GB < 3000 /mm3): 36%- Alopécie- Acnée
Pas de complications sévères mais complications infectieuses non analysées.
Nouveautés thérapeutiques (2)
Lin JL. Am J Respir Crit Care Med 1999
Mécanisme d’action: immunomodulation
• Activité anti-inflammatoire par corticoïdes pulsé + bolus.
• Effet leucopéniant à j7-15 du cyclophosphamide.
• Inhibition de la production d’ions superoxydes par PNN et macrophages.
• Activité sur le SDRA réfractaire par inhibition des collagénases, réduction de l ’activation macrophagique et stimulation de la prolifération des penumocytes II.
Mais attention au risque d’infection pulmonaire
Nouveautés thérapeutiques (3)
Yoshida T. Neurol Res 1999
- Transplantation uni-pulmonaire - Échec si précoce par longue rétention cellulaire- Retardée pour éviter la récidive sur poumon greffé
Prise en charge de la fibrose pulmonaire en phase tardive
Licker M. Thorax 1998
Greffe pulmonaire = Traitement des séquelles de l’intoxication et non de l’intoxication elle-même
Auteurs Transplantation Survie Mort Tissu* Autopsie
Mattew 1968 8 19 SDRA P+M+ FibroseMattew 1973 10 2 SDRA FibroseSaunders 1982 28 (1), 45 (2)* 34 MOF P+M+ FibroseKamholz 1982 23 49 ARDS FibroseJegaden 1990 16 0 postopWalder 1997 45 > 122 M-Liker 1998 35 > 88 M+* P: poumon et M: muscle lors de la greffe - (1) uni et (2) bi-pulmonaire
Intoxication à la nivaquine
RemplissageAdrénaline 0,25 µg/kg/min à augmenter par paliers de 0,25 µg/kg/min pour PAS ≥100 mHgIntubation et ventilation mécaniqueDiazépam 2mg/kg en 30 min puis 2-4 mg/kg/24h
Riou B. N Engl J Med 1988
DSI PAS d QRS
Grave > 4 g ou < 100 mmHg ou > 0,10 s
Intermédiaire 2 < DSI < 4 g et
> 100 mmHg et
< 0,10 s
Bénigne
< 2 g et
> 100 mmHg et
< 0,10 S
Clemessy JL, et al. Crit Care Med 1996, 24 : 1189-95
5
Place des antidotespour les inhibiteurs calciques
• Sels de calcium (chlorure ou gluconate): 1 g IV bolus /15-20 min pour un total de 4 doses suivi par 20-50 mg/kg/h
• Insuline euglycémique: 1 UI/kg IV bolus suivi par 0,5 UI /kg/h [0,1 – 10] + glucose adéquat
Mécanismes :• Blocage insulino-sécrétion pancréatique • Résistance systémique à l’insuline• Réduction la captation des acides gras• Dysfonctionnement de l’oxydation des lactates
Kline JA. Toxicol Appl Pharmacol 1997Yuan TH. Cardiovasc Res 1997
Yuan TH. J Toxicol Clin Toicol 1999Boyer EW. N Engl J Med 2001Mégarbane B. Toxicol Rev 2004Green S. Intensive Care Med 2007
6
Antidotes innovants pour choc vasoplégique réfractaire
Glucagon: Chiens: Amélioration de l’inotropisme sans modification de la surviePlusieurs cas humains.
Kline JA. Crit Care Med 1995Bailey B. Clin Toxicol 2003
Vasopressine (0,1 UI/kg/min) : Chiens: Amélioration de la PAM, mais réduction de la surviePlusieurs cas humains.
Barry JD. J Toxicol Clin Toxicol 2003Sztojunkrvcer MD. Acad Emerg Med 2004
Kanagarajan K. Clin Toxicol 2007Terlipressine (0.05 µg/kg/min):
Plusieurs cas humains.Leone M. J Crit Care 2005
Vogt S. Forensic Int Sci 20064-aminopyridine (2 mg/kg/h IV):
Rat: Amélioration PAM et FC mais convulsions et hypersécretion bronchiqueUn cas humain en association avec de l’isoprénaline.
Tuncok Y. J Toxicol Clin Toxicol 1998Ter Wee PM. Hum Toxicol 1985
- Lipid rescue -Recommandations de la SFAR
7
Schéma d’administration des émulsions lipidiques
Décès des intoxications malgré les traitements optimaux ...
Toxique N Mortalité
Chloroquine 63 27%
Antidépresseurs 40 28%
bêta-bloquants 23 22%
Flécaïne 8 50%
Cocaïne 3 33%
Total 137 28%
Mode de décès: - Fibrillation ventriculaire- Asystole- Choc réfractaire- Anoxie cérébrale- Complications de réanimation
Mégarbane B. J Toxicol Clin Toxicol 2003
8
Objectifs de l’assistance circulatoire
• Suppléer la défaillance cardiaque, en mettant le cœur en situationde travail minimum et en assurant une perfusion tissulaireadéquate, jusqu’à la récupération fonctionnelle myocardique.
• Assurer une perfusion tissulaire adéquate permettant de maintenirl’élimination hépatique et/ou rénale du toxique et donc la réductionde sa concentration dans les organes cibles.
Ne sont pas connues
Mais • Ni la faisabilité en réanimation• Ni l’efficacité• Ni l’innocuité
Baud F. Crit Care 2007
Indications
Trop tardive : risque d’encéphalopathie anoxique ou de défaillancemultiviscérale
Trop facile : patients qui auraient guéri avec un traitement médicalbien conduit
Nombreux écueils :
Quels patients doit-on assister ?
Problématiques du traitement d’exception
Publications: 30 cas rapportés de 1981 à 2006, dont 1 série de 6 cas
B1 – État de choc réfractaire: PAS ≤ 90 mmHg malgré: remplissage ≤1000 mL + bicarbonates M ≥ 375 mL + adrénaline ≥ 3 mg/h (glucagon ≥ 5mg/h pour β-)
B2 – Défaillance respiratoire: PaO2/FiO2 ≤ 150 mmHg en VC + sédaté
B3 – Défaillance rénale: diurèse ≤20 mL/h ou créatininémie ≥ 120 µM (H) ou 90 µM (F).
C – Choc cardiogénique: échocardiographie (FRS < 30%) ou KT (IC ≤ 2,5 l/min/m2 et PAPO ≥ 18 mm Hg).
B1 + B2 + C ou B1 + B3 + C
Définition du choc cardiogénique réfractaire après intoxication avec effet stabilisant de membrane
A- Trouble de la conduction avec une durée des QRS ≥ 90 msec
B- Pression artérielle systolique <90 mmHg, malgré un remplissage adapté (au moins 1 000 ml) et une perfusion de catécholamines (adrénaline + noradrénaline) ≥ 8 mg/h
C1- Défaillance rénale: créatinémie ≥ 150 μmol/l
C2- Défaillance respiratoire: PaO2/FiO2 ≤ 150 mmHg
Définition du choc cardiogénique réfractaire après intoxication par inhibiteurs calciques
A + B + (C1 ou C2)
Canulation chirurgicale des vaisseaux fémoraux
Artère fémorale Veine fémorale
Arcade fémorale
1 2 3 4
5 6
Assistance circulatoire en réanimation médicale
Canule artérielle
Canule veineuse
Shunt fémoral
superficiel
Equipe hospitalière spécialisée
F 50 ansH0 : ingestion de RYTHMOL® (30 cp, 9 g)H1 : GCS 4 + FC 50/min + PA imprenable + BAV III IOT + isoprénaline + lactate Na (250 ml) + bicar 14‰ (1000 ml)
En Réanimation :Coma calme puis convulsions (Rivotril puis Penthotal®) PA à 90/50 mmHg , FC 79/min ECG : BSA / BAV I, QRS à 140 ms, BBD, BrugadaBio : alcalose métabolique (pH = 7,66 ; RA = 42 mM)
PaO2/FiO2 : 246, lactates : 3 mM, créatinine : 57 µM, anémie normocytaire (Hb = 12g/dl) concentration de propafénone : 2,9 mg/l (N < 1 mg/l)
Choc cardiogénique (FEVG : 35%, DC : 2,2 l/min) malgré adrénaline jusqu’à 5 mg/h et bicarbonate 84‰
Cas clinique (1)
H3 : Dégradation rénale : oligurie et créatinine à 107µmol/lDégradation respiratoire : rapport PaO2/FiO2 à 134 mmHg
H7 : Assistance circulatoire avec canulation fémoraleAnticoagulation par héparineDébit de 3,5 l/min avec 2800 tours/min. Dobutamine : 10 µkg/min
H12 : Dissociation électromécaniqueH48 : Décanulation
J4 : Pneumonie nosocomiale à P. aeruginosaJ8 : ExtubationJ22 : Retour au domicileM6: Qualité de vie parfaite
Cas clinique (2)
H3 H4 H12 H24 J2 J3
Q spontané (l/min) 1,9 1,9 0 2,5 4,5 5,7
FEVG (%) 35 35 0 45 50 50
Q assistance (l/min) - - 3,5 3,5 3 0
SvO2 (%) 45 60 73 79 79 -
Lactates (mmol/l) 8,3 - 4,6 1,8 0,9 0,9
Adré (mg/h) 5 5 5 0,1 0 0
Dobu (µ/kg/min) 0 0 10 10 10 5
Cas clinique (4)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
0
1
2
3
4
Peripheral ECLS
Time (h)0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120
0.01
0.10
1.00
10.00
Peripheral ECLS
Time (h)
Ioxicocinétique de la propafénone
- Demi-vie d’élimination: 30 h (pharmacologie: 4 h)- Volume de distribution: 151 l/kg- Clairance: 262 l/h
Cas clinique (5)
8F / 2H, 42 ans [18 - 50]
Toxiques: acébutolol, propranolol, chloroquine, propafénone, disopyramide, carbamazépine, cibenzoline
Assistance circulatoire au cours des intoxications avec effet stabilisant de membrane
PA systolique: 60 mmHg [0 - 113]Fréquence cardiaque: 45 /min [0 - 135]Durée QRS: 150 msec [110 - 250]Aspects ECG: Asystole persistante (2/10) - FV récupéré (3/10) - BAV (4/10) -Syndrome de Brugada (2/10)
Créatininémie: 126 µmol/l [57 - 235]Kaliémie: 2,5 mmol/l [1,1 - 7,5]PaO2 / FiO2: 128 mmHg [29 - 562]Lactates: 11,6 mmol/l [5,4 - 20,0]Taux de prothrombine: 55 % [20 - 80]
Prise en charge des 10 patients en assistance
Assistance circulatoireDélai admission - assistance: 7 heures [1 - 29]Durée assistance: 45 heures [15 - 336]Dissociation électromécanique: 6 / 10Durée de ventilation mécanique: 8 jours [2 - 15]Séjour en réanimation : 14 jours [2 - 40]
Profil hémodynamique des patientsAdrénaline: 10/10 10 mg/h [3,5 - 25]Index cardiaque: 0,9 ml/min/m2 [0 - 2,1]PAPO: 20 cmH20 [12 - 30]Résistances systémiques: 3360 dynes.s-1.cm-5 [960 - 7120]FEVG: 20 % [12 - 35]SvO2: 45,0 % [11,5 - 76,7]
Devenir des 10 patients assistés
7 / 10 ont survécu sans séquelles neurologiques significatives3 / 10 sont décédés:
- 2 morts encéphaliques (ACR pré-hospitaliers)- 1 choc septique en cours d’assistance (J14)
Complications:• Hémorragies sévères: 4 / 10 (2 local, 2 ORL) • Thrombose cave extensive: 1 / 10• Lymphœdème MI: 1 / 10• Infections nosocomiales: 8 / 10• Œdème laryngé: 2 / 10
Amélioration du pronostic des intoxications par effet stabilisant de membrane
Première étude démontrant une amélioration majeure de la survie des intoxications avec effet stabilisant de membrane: 70% des patients gravement intoxiqués ont survécu sans séquelles neurologiques, alors que la mortalité prédite était d’au moins 92% (p=0,003, test de Clopper-Pearson).
Une patiente a survécu après 3 heures de MCE malgré l’absence de reprise d’une activité cardiaque spontanée. Elle a quitté la réanimation au 14e jour et a repris son activité professionnelle 2 mois plus tard.
Assistance circulatoire à cœur toxique arrêté 12 patients (12F/5H, âge: 49 ans [33-59], IGS II: 79 [38-94])
• ACR pré-hospitalier (n=8) ou intra-hospitalier (n=4)• Étiologies: Intoxication avec ESM (n=9), vérapamil (n=2), colchicine (n=1)
• ECG: asystole (n=9) ou dissociation électromécanique (n=3)• Lactates: 17,3 mmol/l [5,3-39,3]
Durée du MCE avant le départ en ECLS: 120 min [45-180]Durée ECLS: 56 h [5-108]Complications initiales: révision du site (1/12), transfusions massives (6/12)
Résultats:• 3 patients (MCE de 30, 100 et 180 min) ont survécu sans séquelles à 1 an.
• Le décès était lié à un MOF (n=8), une hémorragie intra-thoracique (n=3), un choc septique (n=2) ou une mort encéphalique (n=1).
Mégarbane B. Intensive Care Med 2007
Une mydriase non réactive n’est pas une raison suffisante pour ne pas proposer une assistance
Mydriase initiale aréactive Pupilles photo-réactives
À l’admission Après assistance
Un massage cardiaque externe bien effectué est l’élément clé su pronostic d’un ACR
Massage cardiaque automatisé:- mécanisation- standardisation- épargne des sauveteurs- transport SMUR ou intra-hospitalier- prélèvement, cathéters, assistance
Place du massage cardiaque automatisé
Total(N = 57)
Choc cardiogénique
(N = 26)
ACR réfractaire(N = 31)
Survie 16 (28%)
12 (46%)
4 (13%)
Séquellesneurologiques
4 3 1
Accidentshémorragiques
9 2 7
Complicationsthrombotiques
3 2 1
Ischémie MI 4 3 1
Devenir des patients intoxiqués traités par assistance
La mise en place de l’ECLS en ACR réfractaire, des ASAT élevés, des bicarbonates bas étaient les 3 facteurs indépendants prédictifs du décès (p < 0,0001)
Bicarbonates < 16.0 mmol/l
AST > 750 IU//l
Arrêt cardiaque réfractaire
[1,4 – 97,4]11.8
[1,1 – 75,2]9,0
[1,6 – 21,3]5,8
Intervalle de confianceOdds Ratio
Facteurs pronostiques de survie après traitement par assistance pour intoxication
Mise en place d’une équipe mobile d’assistance circulatoire dans la région IDF
Responsables :Pr I. Gandjbakhch (Chirurgie Cardiaque, Pitié)Pr P. Carli (SAMU 75)
Constat: Dans 2/3 des villes de France, la chirurgie cardiaque et la réanimation médicale ne sont pas situés dans le même hôpital.
Appel pour indication d’assistance (dont ACR réfractaire)
Place du MCE automatisé en attente de l’équipe chirurgicale
REALISATION SUR PLACE
UMAC
Etat des lieux de l’assistance circulatoire pour intoxication aiguë en France
J. Théodore, 2008
• La survenue d’un collapsus ou d’un choc est une complication redoutable. La connaissance du mécanisme en cause (hypovolémie, vasodilatation, altération de la contractilité) est fondamentale pour un traitement adapté. Elle justifie, dans les cas les plus sévères, la réalisation d’explorations hémodynamiques invasives ou non. [Accord fort]
• En cas d’échec des thérapeutiques conventionnelles, en cas d’arrêt circulatoire persistant ou de choc réfractaire, le recours à une assistance circulatoire doit être discuté. [Accord fort]
Les complications circulatoires
Conférence d’Experts SRLF 2006
Conclusions
Nouveaux toxiques = Nouvelle toxicité
+ Variabilité interindividuelle … encore à comprendre
+ Conduites addictives … sans cesse modifiées
= inconnues nombreuses …
La toxicologie est une discipline sans cesse en mutation …
… De nombreux progrès thérapeutiques sont encore attendus