Pré-criblage de conglomérats par détection de l’effet de...
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Pré-criblage de conglomérats
par détection de l’effet de seconde harmonique
SMS - UPRES EA 3233
Arnaud Galland, Julien Mahieux, Valérie Dupray, Gérard Coquerel
Chiralité : propriété des objets non superposables à leur image dans un miroir.
Thalidomide Dédoublement de molécules chirales
(60 109 US $/an)
Énantiomère+ Énantiomère -
+
Racemic mixture
Synthèse
Énantiomère pur
Synthèse asymétrique
synthèse
Introduction
Enantiomer + Enantiomer -
+
Mélange racémique
Chromatographie Digestion enzymatique Etc.
Cristallisation
Composé racémique Conglomérat
5 % 95 %
Questions : Bénéfices d’un conglomérat ? Comment détecter les conglomérats ?
ou
Bénéfices d’un conglomérat Récupération quantitative de l’ e.e. (au moyen d’une simple recristallisation)
Dédoublement quantitatif (Si la cristallisation préférentielle est applicable)
Induction de la germination préférentielle (initiée par l’addition d’un énantiomère pur chimiquement proche du (±) à dédoubler)
Déracémisation par catalyse en milieu liquide et attrition (si applicable dans les mêmes conditions que la cristallisation)
statistique (≈ 5 %) (homogénéité de la distribution ?) ”The nanoscale aspects of Chirality in Crystal Growth Structure and Heterogeneous Equilibria” G. Coquerel, D. B. Amabilino in Chirality at the nanoscale, Ed. D.B. Amabilino, Ed. Wiley-VCH Verlag: Weinheim, 2009; pp. 305-341
(XRPD, Raman, IR, NIR spectroscopies
Solid NMR)
Comparaison entre les données spectroscopiques du mélange racémique et d’un énantiomère
Chronovore !!!!! L’énantiomère pur doit être disponible
Besoin de développer une technique susceptible de criblage à haut débit
Identification des conglomérats XRPD
Raman
Méthode basée sur l’optique non linéaire
Laser haute énergie (source pulsée)
Phénomène non linéaire
Comment l’optique non linéaire peut être utile ?
Mécanisme de second ordre
ω1
ω2
ω3 = ω1 + ω2
E/Eiinternal> 10-4
Intensité incidente ~ n x MW.cm-2
Deux ondes vont pouvoir interagir et donner lieu à leur sommation
Iω I2ω
I2ω = K.
1.06 µm
532 nm
K dépend de la valeur du tenseur de susceptibilité χ (2)
Doublage de fréquence (cas particulier ω1 = ω2)
Les coefficients dépendent de :
- La symétrie du réseau cristallin χ(2) = 0 pour les structures centrosymétriques
χ(2) ≠ 0 pour les structures non centrosymétriques
Exceptions pour les groupes ponctuels 422, 622, 432 (relations de Kleinman)
- Les propriétés optiques des molécules constitutives du cristal (hyperpolarisabilité)
χ(2), tenseur de troisième rang
27 coefficients electro-optiques
Le nombre de coefficients indépendants peut être réduit suite à des considérations de symétrie
SHG
-1 2/m 2/m2/m2/m 4/m2/m2/m -3m 6/m2/m2/m m3m
4/m -3 6/m m 3
222 422 32 622 23 432
1 2 4 3 6
4mm 3m 6mm m mm2
-4 -42m -6 -6m2 -43m
Les groupes ponctuels et effet SHG
χ(2) = 0 χ(2) ≠ 0
Équilibres hétérogènes R-S / centrosymétrie pour la composition x = 0,5
Système unaire si composé racémisable.
Symmetrical binary system if non racemizable enantiomers. Review : G. Coquerel, Enantiomer, 2000, 5, 481-498
SHG
Compositon NON(*) OUI OUI
Racémique Proba >95%
structure Achirale
structure Chirale
Centrosymétrique Achiral
Non centrosymétrique
Non centrosym. Achirale
Non centrosym. Chirale
Composé racémique ( 95 %)
Structure Permis Permis Permis
Proportion ~ 95 % 4.5-5 % 0.02% Groupes d’espace dominants
P21/c, C2/c, Pbca and P-1 Pna21, Pca21, Cc and Pc P212121 and P21
Conglomérat (5%) Structure Interdit interdit Permis
Proportion 0% 0% 100% Groupes d’espace dominants
P212121, P21, C2 and P1
Solution Solide (< 1%) Structure Permis Permis Permis
Mélange Racémique
cristallisation
Principe de pre-criblage de conglomérats via SHG
SHG positif
Fibre optique Spectromètre
x
y z Plateforme automatisée
(18-trous)
Laser pulsé Nd: YAG (1.06 µm)
5 ns 10 Hz
~ 60 mJ/pulse
Montage expérimental
Programme original développé au laboratoire ( LabView) Échantillon:
quelques milligrammes dans chaque puits
Intensity regulation
Signal Détecté
SGH
Faux positif
532 nm
La nouvelle version du software inclut dans le traitement des données une procédure qui élimine ces faux positifs.
Cristal non centrosymétrique
Conglomérat Composé racémique cristallisant dans un
groupe d’espace non centrosymétrique
Faux positif
Confirmation par comparaison des diagrammes XRPD du mélange racémique et de l’énantiomère
Pas de signal détecté
Cristal Centrosymétrique
Composé Racémique
Cristal non centrosymétrique avec un très faible effet SHG
• Absorption • Dégradation de l‘échantillon
Autre source laser?
Amélioration du seuil de détection avec la fibre
Niveau relatif : 0,01 x I2ωQuartz
• coéfficients électro-optiques faibles • Ganulométrie : taille des cristaux trop petite
or
Résultats - Validation
- D’après les relations de Kleinman- applicables que dans les cas idéaux : pas d’absorption, pas de dispersion -ils devraient être SHG inactifs
- Notre expérience réfute l’application générale des règles de Kleinman
Exemple : N-acetyl-methylbenzylamine (MBA) – Groupe d’espace: P41212 (PG 422)
SHG + pour MBA
(±) Tenatoprazole (# 30 sels testés)
Pas de lien direct entre le cation potassium et les hydrogènes du noyau imidazole.
‘relais’ par les molécules d’éthanol
Modafinate de Triethanolamonium Monohydrate
N. WERMESTER, O. LAMBERT and G. COQUEREL CrystEngComm 2008
Molecular Weight / g.mol-1 557.27
Crystal System Space group
Monoclinic C 2
Z , Z’ (asymmetric unit) 4, 1
a / Å 25.480(7)
b / Å 8.029(2)
c / Å 13.497(4)
β (°) 106.581(5)
V / Å3 2646.4(1)
In MeOH
RT Slow
evaporation
Hybride sel- cocristal cristallisant sous forme de conglomérat
Oxaliplatin
Eloxatin®
- Onéreux - point de fusion bas - Sensible à l’humidité, CO2 , O2 et hν - Difficultés de stockage
Trans-1,2-diaminocyclohexane (DACH) (250 sels testés)
- composé anti cancer (oxaliplatin)
- synthons chiral
Pure Enantiomer:
Racemic mixture: - Liquide à température ambiante - Sensible à l’humidité, CO2 , O2 et hν - Conglomérat à basse temperature (-10°C)
Un dérivé stable est nécessaire
SHG + et confirmation par diffraction X sur poudre
- Grande stabilité
- Déshydratation à 163°C !!
- Composé résistant à l’humidité ; CO2 ; O2 et hν
Preparative resolution of (±)-trans-1,2-diaminocyclohexane by means of preferential crystallization of its citrate monohydrate. Arnaud Galland, Valerie Dupray, Anaïs Lafontaine, Benjamin Berton, Morgane Sanselme, Hassan Atmani, and Gérard Coquerel. Tetrahedron: Asymmetry, 2010, In Press.
Evolution of the conglomerate prescreening set-up
1/3 des composés organiques cristallisent sous forme de solvates
- Évolution du montage pour les solvates efflorescents * - Nouveau montage compatible avec une mesure directement sur les suspensions
*Resolution of (()-Imeglimin-2,4-dichlorophenylacetate Methanol Solvate by Preferential Crystallization. Saoussen Wacharine-Antar, Guillaume Levilain, Valérie Dupray, and Gérard Coquerel, Organic Process Research & Development, 2010, In Press.
Cristaux
Solution Saturée Verre très fin
Fibre optique
Faisceau Laser
Analyse des cristaux en équilibre avec leur suspension
Cristaux
Fiblre Optique Faisceau laser
Sonde Peltier
Analyse d’échantillons à température variable