Pr M. Dematteis - · Pr M. Dematteis Addictologie, CHU de Grenoble INSERM U1042, UJF, Faculté de...

Pr M. Dematteis

Addictologie, CHU de Grenoble INSERM U1042, UJF, Faculté de Médecine

EC-UE d'Addictologie - Grenoble - 2011-2012

Trouble caractérisé par un processus récurrent comprenant -‐ la répé$$on d'un acte puis -‐ l'installa4on progressive d'une dépendance s'accompagnant -‐ d'une tolérance qui se traduit par des signes de sevrage -‐ d'un besoin compulsif de recommencer, consommer -‐ caractère chronique, émaillé de rechutes

=> recouvre les comportements d'u4lisa4on pathologique de substances telles que drogues, médicaments, alcool... mais pas uniquement !

=> ce qui signe l'addic$on, ce n'est pas le produit en lui-‐même, mais l'u$lisa$on qu'en fait le sujet +++

Addictions : Le concept

-‐ impossibilité de contrôler un comportement -‐ poursuite du comportement en dépit des risques connus => produire un plaisir (au début) ou écarter un malaise (dépendance installée)

Addictions : Définition opératoire

du contrôlable à l'incontrôlable... du plaisir à la souffrance... altéra4on de la ges4on des émo4ons, instabilité émo4onnelle, évolu4on défavorable dans le temps

Sens

atio

n

Temps

DESIR DESIR APAISEMENT

plaisir

manque craving +

craving +++

Kreek et al. Nature Reviews Drug Discovery 2002

Modalités de Consomma$on : de l'usage simple à la dépendance...

Addictions : Abus et Dépendance


✓ Usage simple -‐ consomma4on sans complica4on -‐ consomma4on ponctuelle par curiosité, par entrainement -‐ 1 seul épisode ou consomma4on occasionnelle en pe4te quan4té

✓ Abus, Usage nocif ou abusif -‐ consomma4on répétée avec dommages physiques, psycho-‐affec4fs ou sociaux, pour le sujet ou son environnement

✓ Dépendance -‐ incapacité à ne pas consommer, sous peine d'une souffrance psychique ± physique en pleine conscience des conséquences néfastes -‐ vie du sujet focalisée autour de la recherche et de la prise du produit -‐ installa4on rapide ou progressive selon les produits

Addictions : Abus et Dépendance

Abus (DSM-‐IV) ou Usage nocif (CIM 10) -‐ u4lisa4on inadéquate => altéra4on du fonc4onnement ou souffrance clinique, avec au moins une manifesta4on suivante au cours d'une période de 12 mois -‐ incapacité à remplir des obliga4ons majeures (travail, école, maison...) -‐ u4lisa4on répétée dans des situa4ons physiquement dangereuses (voiture...) -‐ problèmes judiciaires répétés liés à l'u4lisa4on d'une substance -‐ u4lisa4on malgré des problèmes inter-‐personnels ou sociaux, persistants ou récurrents, liés à la substance -‐ sans aWeindre les critères de la Dépendance

Dépendance : au moins 3 critères dans les 12 derniers mois 1. tolérance : augmenta4on des doses pour retrouver un effet similaire 2. syndrome de sevrage ou prise de produit pour éviter le syndrome de sevrage 3. incapacité à gérer la consomma4on, l'usager consomme plus que voulu 4. efforts infructueux pour contrôler la consomma4on. 5. temps consacré à la recherche du produit de plus en plus important 6. abandon des ac4vités sociales, culturelles de loisir 7. consomma4on malgré les conséquences néfastes

DSM-IV : Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 4ème révision CIM-10 : Classification Internationale des Maladies, 10ème révision

Addictions : Abus et Dépendance (DSM-IV et CIM 10)

✓ Renforcement posi4f -‐ le s4mulus induit une sensa$on agréable => induit sa répé44on (impulsion) -‐ impulsion : acte spontanée, irrésis4ble, sans luWe anxieuse, sans culpabilité

✓ Renforcement néga4f -‐ le s4mulus soulage une sensa$on désagréable => répé44on (compulsion) -‐ compulsion : acte réprouvé, impéra4f, luWe anxieuse, culpabilité,

Facteurs de répétition : Les renforcements

=> L'impossibilité de s'abstenir de consommer

Dépendance psychique +++ -‐ maintenir ou retrouver le plaisir induit par un produit ou une situa4on -‐ éviter le malaise psychique du sevrage -‐ moteur des addic$ons => CRAVING = recherche compulsive, contre raison et volonté, besoin impérieux incontrôlable +++

Dépendance physique -‐ besoin qui oblige à consommer pour éviter le syndrome de manque, qui s'exprime sous la forme de symptômes physiques, soma$ques spécifiques au produit consommé -‐ lors du sevrage -‐ lors de l'appari4on d'une tolérance

Les dépendances

Addic4ons sans produit ✓ similitudes comportementales avec les addic4ons aux produits ✓ mécanismes neurobiologiques et psychologiques similaires ou proches ✓ impliquent les fonc4ons du plaisir, d'évitement, de souffrance, de dépendance, de ges4on des sensa4ons et des émo4ons

Une liste qui s'allonge : -‐ Jeu pathologique, Addic4on au jeu vidéo (seul le jeu persiste dans le DSM-‐V) -‐ Cyberaddic4on ou cyberdépendance, dépendance à internet -‐ Addic4on au sport, à l'exercice physique -‐ Achats compulsifs -‐ Dépendance affec4ve -‐ Addic4on au sexe, hypersexualité, sexualité compulsive -‐ Travail pathologique (workaholics) -‐ Troubles du comportement alimentaire : anorexie, boulimie -‐ Conduites à risque... suicide -‐ Kleptomanie, Pyromanie, Trico4llomanie...

Addictions comportementales

Neuroanatomie et Neurotransmission impliquées dans les Addictions

De nombreux arguments en faveur d'un dysfonc$onnement du cerveau des personnes souffrant d'addic$on

-‐ ce n'est pas un simple problème de volonté mais ... -‐ une altéra4on des systèmes de contrôle des comportements -‐ une réorganisa4on pathologique des mécanismes impliqués dans la ges4on du plaisir, de la souffrance, des émo4ons

L'étude neurobiologique des Addic$ons

✓ pour comprendre la vulnérabilité aux addic4ons, les rechutes ✓ pour trouver de nouvelles cibles thérapeu4ques

Addiction is Brain Disease

✓ Perte de contrôle, recherche et prise compulsive ne sont pas expliquées par les mécanismes de tolérance, de dépendance physique

✓ La recherche de drogue peut rester latente pendant des mois ou années et récidiver au contact d'un s$mulus associé à la prise de drogue

CeWe appétence différée, récidivante présente des similitudes avec la mémoire à long terme

=> Chronicité, Rechutes : Problèmes majeurs des Addic$ons !

Addictions : Rôle de la sensibilisation

Sensibilisa$on et Tolérance sont deux processus différents -‐ l'un augmente les effets du produit, de la situa$on -‐ l'autre diminue les effets

Sensibilisa4on -‐ réponse accrue par des exposi$ons répétées à dose constante, plutôt forte -‐ apparaît après plusieurs jours d'abs$nence -‐ peut durer plusieurs années => chronicité et récidive des addic4ons -‐ plas4cité à long terme +++

Tolérance -‐ induite par une exposi$on con$nue ou fréquente, à faible ou forte dose -‐ adapta4on vis à vis d'une s4mula4on con4nue => désensibilisa$on -‐ facteur d'escalade de la consomma4on pour retrouver la sensa4on ini4ale -‐ disparait rapidement après l'arrêt de la s4mula4on

Addictions : Rôle de la sensibilisation

=> pour étudier les mécanismes des addic$ons aux drogues, médicaments (circuits anatomiques, neurotransmeYeurs, modifica$ons histologiques, moléculaires...)

1. Auto-‐s4mula4on électrique -‐ étude des circuits, des produits modulant les seuils d'auto-‐s4mula4on -‐ un évènement renforçant augmente les réponses => cartographies des aires cérébrales ac4vant la récompense => neurocircuits des addic4ons

Addictions : Contribution des modèles animaux

Modèles animaux : Autostimulation électrique

James Olds Olds & Milner

1954

-‐ inges4on ou auto-‐injec4on intraveineuse, intracérébrale -‐ si augmente le taux de réponse = réponse opérante, drogue renforçante

-‐ différentes vitesses d'appren4ssage selon les molécules -‐ les animaux s'administrent les produits responsables d'abus sauf le LSD -‐ avec des spécificités d'auto-‐administra4on selon les produits

Modèles animaux : Auto-administration

Caine SB, Lintz R and Koob GF. Behavioural Neuroscience: A

Practical Approach, 1993

Auto-‐administra$on de Cocaine

Lésion des neurones DA de l'ATV ! auto-administration ! auto-stimulation

Effets d'une lésion des neurones DA

Lésion des neurones DA

Témoins

cocaïne remplacée par NaCl 0,9%

Auto-‐administra$on de cocaine

Auto-‐s$mula$on

Rassnick et al, Brain Res, 1993 Rogers et al, Behav Neural Biol, 1979

Modèles : induction d'une dépendance à l'alcool

Auto-administration : libération de dopamine

Addictions : Neurochimie

Parsons et al, J Pharmacol Exp Ther

1995

DA and 5-HT extracellulaire dans l'Accumbens lors de l'auto-administration et en l'absence de cocaine

Effets hédoniques posi$fs + Dopamine + Pep4des opioides + Sérotonine + GABA

Effets hédoniques néga$fs (-‐) Dopamine => dysphorie (-‐) Pep4des opioides => douleurs (-‐) Sérotonine => dysphorie (-‐) GABA => anxiété#

-‐ mise en jeu du circuit du plaisir, de ges4on des émo4ons => système de récompense et de puni4on ou système d'approche et d'évitement ou système de plaisir et de souffrance

=> addic$on : remplacement d'une émo$on par une sensa$on

Système dopaminergique mésocor$cal et mésolimbique

-‐ formaté depuis l'enfance en fonc4on du vécu (plaisant / déplaisant) -‐ apprend à reconnaître très tôt le bon du mauvais -‐ évènements, émo4ons, stress vont condi4onner la sensibilité et la réac4vité de ce système

=> créa$on de la dépendance via ce circuit -‐ directement (augmenta4on de l'ac4vité dopaminergique) -‐ indirectement (systèmes GABA, opioides, cannabinoides, ... hyperréac4vité de l'axe hypothalamus-‐hypophyse-‐surrénale)

Addictions : Neuroanatomie

L'Aire Tegmentale Ventrale (ATV ou VTA) con4ent des neurones à Dopamine qui se projeWent sur le noyau accumbens et le cortex préfrontal, l'amygdale, et le septum, via le Faisceau Médian du Telencéphale (FMT ou MFB).

Voies dopaminergiques Voies de la récompense


✓ Noyau Accumbens (1) -‐ 3 par4es : écorce (shell => abus), coeur (core), pôle rostral -‐ si un produit est renforçant => libéra4on de dopamine dans le shell par l'Aire Tegmentale Ventrale (2) -‐ l'éléva4on de dopamine an4cipe la sensa4on de plaisir -‐ si baisse de dopamine => manque avec anxiété, irritabilité => Craving +++

✓ Cortex Préfrontal (3) -‐ condi4onnement pavlovien craving => impulsions, compulsions -‐ troubles cogni4fs

✓ Amygdale (4), Hippocampe (5) -‐ appren4ssage, émo4ons

✓ Pallidum Ventral ✓ Striatum Dorsal (putamen + noyau caudé) ✓ Hypothalamus ✓ Autres structures...

3

1

4

5 2


Cerveau normal -‐ équilibre des 4 circuits => ac4ons adaptées à une situa4on émo4onnelle

Cerveau "addict" -‐ prise répétée => renforcement de la valeur du produit, de la mo4va4on => envahissement des circuits de la mémoire et déconnexion par4elle du contrôle inhibiteur => besoin obsédant du produit

Cerveau normal Cerveau addict


récompense

mémoire

motivation

contrôle cortical

action récompense

mémoire

motivation

contrôle cortical

action


--- Neuroimagerie des Addictions

Modifica4ons métaboliques -‐ Hyperac4va4on du cortex préfrontal en présence de drogue -‐ corrélée à l'intensité du désir => contribuerait à l'appari$on + main$en de la quête compulsive

-‐ Hypoac4vité en l'absence de s4mulus => réduc$on des intérêts pour les s$muli autres que le produit

Addictions : Apports de l'imagerie

TEP, 18Fluorodeoxyglucose

Volkow et al. Nature Reviews Neuroscience 2004

Modifica4ons hémodynamiques -‐ noyaux gris centraux, cortex orbito-‐frontal, cingulaire, temporal => déséquilibre entre structures cérébrales, => troubles cogni$fs, => défaut de contrôle des impulsions

Couplage Neurogliovasculaire


Différentes addic4ons... mais des altéra4ons similaires !

✓ baisse des récepteurs D2 dans le striatum (récompense + motricité) = désensibilisa$on

✓ secondaire à une hypers4mula4on répétée des récepteurs D2

=> favorise les conduites compulsives

Control Addicted

D

A D

2 R

ecep

tor A

vaila

bilit

y

Cocaine

Alcool

Héroine

Methamphétamine


La diminu4on des récepteurs D2 est corrélée à la diminu4on du métabolisme des régions cérébrales impliquées dans le contrôle des impulsions

Tomographie à émission de positons (TEP)

Volkow et al. Nature Reviews Neuroscience

2004



--- Neurotransmetteurs des Addictions

Mécanismes moléculaires

Dopamine (DA) -‐ toutes les drogues renforçantes augmentent la DA dans l'Accumbens -‐ l'ac4va4on des récepteurs DA (familles D1, D2) : effets renforçants -‐ TEP au raclopride (ligand D2/D3) => rela$on entre percep$on de la récompense et liaison aux récepteurs dopaminergiques -‐ les antagonistes DA aWénuent la récompense

Activité dopaminergique en réponse à une récompense

(Schultz. Nature Reviews Neurosci 2000)

Addictions : Neurotransmetteurs

L'Aire Tegmentale Ventrale (ATV ou VTA) con4ent des neurones à Dopamine qui se projeWent sur le noyau accumbens et le cortex préfrontal, l'amygdale, et le septum, via le Faisceau Médian du Telencéphale (FMT ou MFB).

Voies dopaminergiques Voies de la récompense

Voies dopaminergiques

ACTU-MATCH | VENDREDI 20 FÉVRIER 2009

PARKINSONIEN ACCRO AUX JEUX DEMANDE RÉPARATION

Antiparkinsoniens et Addictions comportementales

- syndrome de dysrégulation dopaminergique - trouble du contrôle des impulsions (jeu pathologique, libido, hypersexualité, achat pathologique, cptt alimentaire, risque...)

- Agonistes dopaminergiques : + fréquents et + graves / L-dopa => réversible à l'arrêt

Antiparkinsoniens et Addictions comportementales

Dopamine (DA) -‐ toutes les drogues renforçantes augmentent la DA dans l'Accumbens -‐ l'ac4va4on des récepteurs DA (familles D1, D2) : effets renforçants

Glutamate (≠ récepteurs : NMDA, AMPA-‐Kainate, métabotropique) -‐ antagonistes NMDA (PCP, Angel dust) => récompense -‐ rôle dans la mémoire, plas4cité synap4que => plas$cité des addic$ons

GABA (Acide γ-‐aminobutyrique) -‐ OH, barbiturique, benzodiazépines...

Acétylcholine -‐ récepteurs nico4niques -‐ sevrage accéléré par les antagonistes opioides

Opioïdes -‐ opioides endogènes -‐ récepteurs μ et δ ac4vent la récompense -‐ antagonistes opioides réduisent la récompense de l'OH (Naltrexone : Revia®)


Cannabinoides -‐ récepteurs CB1 -‐ augmentent la libéra4on de dopamine dans l'accumbens

Glucocor4coïdes -‐ une adrénalectomie abaisse les taux de dopamine dans l'accumbens -‐ l'apport de cor4costérone fait l'inverse -‐ différents mécanismes : -‐ augmente la tyrosine hydroxylase, -‐ inhibe la MAO, -‐ réduit la recapture, -‐ réponse accrue des récepteurs à dopamine => majora4on des effets adrénergiques


Glucocor4coïdes : stress => usage compulsif


Sérotonine (5HT) -‐ majorité des récepteurs métabotropiques (prot G), et 5HT3 ionotropique -‐ éléva4on de 5HT (régime ou ISRS) => réduit l'auto-‐administra4on -‐ effet inhibiteur global sur la récompense des drogues

L'hypothèse du découplage


+

Accumbens Aire Tegmentale ventrale : VTA

Nestler. Nature Neurosci 2005

Addictions : Neurotransmetteurs Addictions : Neurotransmetteurs en résumé...

Pourquoi et comment une consomma$on occasionnelle devient compulsive avec perte de contrôle ?

✓ Modifica4ons de libéra4on des neurotransmeWeurs -‐ par hyposensibilité des auto-‐récepteurs D2 -‐ par diminu4on des transporteurs DA -‐ par augmenta4on de la tyrosine hydroxylase

✓ Modifica4ons du couplage des récepteurs -‐ protéines G, adénylate cyclase, -‐ protéine kinase A

✓ Modifica4ons de la signalisa4on -‐ DARPP-‐32 (DA and cAMP-‐regulated phosphoprotein-‐32) -‐ CART (cocaine and amphetamine regulated transcript)

Mécanismes de la sensibilisation

✓ Facteurs de transcrip4on -‐ ac4va4on de CREB mais transitoire # 7 jours -‐ ΔFosB durée supérieure mais protéolyse après 1-‐2 mois

Nestler et al. PNAS 2001


Kalivas. Nature Reviews Neurosci 2009

✓ Altéra4ons de l'homéostasie glutamatergique


✓ Adapta4ons structurelles -‐ dendrites, soma (> 1 mois) -‐ un des substratum de la sensibilisa4on

Nestler et al. PNAS 2001 Kalivas. Nature Reviews Neurosci 2009


✓ Facteurs géné4ques -‐ transporteurs des monoamines, récepteurs D1 -‐ gènes / rythme circadien : period, clock, cycle, double-‐$me

Clock reset for Alcoholism Yuferov et al.

Nature Medicine 2005



Nestler. Nature Reviews Neurosci 2001

Pourquoi et comment une consomma$on occasionnelle devient compulsive avec perte de contrôle ?


Mécanismes de la sensibilisation : en résumé

Nestler. Nature Reviews Neurosci 2001

✓ NeurotransmeWeurs

✓ Couplage des récepteurs

✓ Signalisa4on

✓ Facteurs de transcrip4on

✓ Adapta4ons structurelles

✓ Facteurs géné4ques


✓ désensibilisa4on des récepteurs (internalisa4on) ✓ réduc4on du couplage ✓ réduc4on de la cascade d'ac4va4on

Mécanismes de la tolérance

Nestler et al. Nature 2001

Facteurs de Risque, de Vulnérabilité, de Gravité

L'Addic$on : -‐ une interac4on de plusieurs facteurs -‐ une variabilité interindividuelle dans le passage de l'usage à la dépendance

=> le pouvoir addictogène de certaines substances ne s'exprime que chez certains individus !

Facteurs de risque, vulnérabilité, gravité

Repérage des éléments individuels, environnementaux => éléments diagnos4ques et pronos4ques +++

1. Risque de dépendance -‐ Tolérance -‐ variable selon les substances

Facteurs de risque liés au produit

Dépendance -‐ fréquence de survenue -‐ rapidité d'installa4on -‐ syndrome de manque ✓ rapidité d'appari4on ✓ sévérité ✓ durée

Tolérance -‐ fréquence de survenue -‐ rapidité d'installa4on -‐ escalade des doses => "overdose"

Tabac 32%

Héroine 23%

Cocaine 17%

Alcool 15%

S4mulants autres que cocaine

11% Cannabis 9%

Anxioly4ques, Hypno4ques 9%

Analgésiques 9%

Antony. Neuropsychopharmacology 2002

Facteurs liés au produit : voie d'administration

Crack et cocaine fumés sont plus addictogènes que la cocaine sniffée

Rapid drug delivery changes these brain regions, altering gene expression and neural circuitry in a way that could accelerate the transi8on to addic8on.

These three brain regions are less affected during the snor8ng of a drug

This brain region is affected during both the smoking and snor8ng of a drug

1. Risque de dépendance, tolérance -‐ variable selon les substances

2. Risque de complica4ons soma4ques, psychologiques, sociales -‐ Tous les produits psychoac4fs peuvent entrainer des complica4ons soma4ques, psychologiques, sociales à court et à long terme => exemple le tabac : -‐ morbidité cardiovasculaire : athérosclérose, infarctus -‐ morbidité respiratoire : BPCO, cancer

3. Statut du produit -‐ Tabac et OH : statut facilitant et encourageant leur consomma4on -‐ cocaïne : acceptée socialement dans le milieu de la nuit -‐ héroïne, crack : marginalisa4on, désocialisa4on, délinquance...



Dépendance

Dommages Physiques

Nutt et al. Lancet 2007

1. Tempérament ensemble d'abtudes, de comportements prédic$fs de l'u$lisa$on d'OH, de drogues à l'adolescence -‐ niveau élevé de recherche de sensa4ons, de nouveauté -‐ faible évitement du danger -‐ niveau élevé d'ac4vités comportementales + faibles capacités aWen4onelles => états d'hyperac4vité -‐ réac4ons émo4onnelles excessives -‐ retour lent à l'équilibre après un stress -‐ difficulté à faire face aux évènements et à établir des rela4ons stables et sa4sfaisantes -‐ faible es4me de soi, autodéprécia4on, 4midité

Facteurs de risque liés à l'individu : Vulnérabilité

Impulsivité et récepteurs dopaminergiques

Faible impulsivité

Grande impulsivité

Dalley et al. Science 2007

2. Comorbidités psychiatriques -‐ troubles psychopathologiques, notamment de l'enfant, de l'adolescent -‐ Troubles de la personnalité : an4sociale, abandonnique... -‐ Troubles de l'humeur : dépressions...

Troubles psychiatriques et dépendance aux produits addictogènes


3. Facteurs neurobiologiques -‐ perturba4on des différents neurotransmeWeurs -‐ rôle du stress, ac4va4on cor4cotrope

Kreek et al. Nature Neuroscience 2005

Axe du stress -‐ condi$onnement géné$que et environnemental (vécu) -‐ facteur favorisant important : -‐ premier usage -‐ rechutes +++

Hypothalamus

Hypophyse

Surrénale


4. Facteurs géné4ques


Géné$que => confirma$on du concept élargi d'addic$ons avec ou sans produit !

Impulsivity, Risk taking, Environment, Stress responsivity, Addiction, H/O (heroin/opiate), Alc (alcohol), C/S (cocain/stimulants), CSA (continued substance abuse), D/A (dependence/addiction)


✓ Pour les addic4ons aux produits -‐ sujets abuseurs ou dépendants à une substance => risque x 7 de dépendance à une autre substance -‐ antécédent familial de dépendance à OH => risque x 3 de dépendance (OH, cocaine, opiacé, cannabis...) => vulnérabilité croisée => coagréga4on familiale des différentes dépendances -‐ gènes de vulnérabilité, pas tous communs aux différentes dépendances

✓ Pour les addic4ons comportementales -‐ risques similaires pour les addic4ons sans drogues -‐ rela4on bidirec4onnelle : -‐ joueurs pathologiques => consomma4on d'OH (75%), tabac (60%), drogues (38%) -‐ incidence du jeu pathologique x 8 chez sujet alcoolo-‐dépendant

=> Substratum des polyaddic$ons

Vulnérabilité : Bases génétiques

Héritabilité Géné4que

=> pourcentage d'explica$on de la maladie par les différences inter-‐individuelles du génome

✓ étude de jumeaux mono et dizygotes ✓ quan4fica4on de score d'héritabilité pour chacun des troubles ✓ rôle important dans les consomma4ons d'OH, de tabac, cannabis, psychos4mulants, opiacés, séda4fs

Etudes épidémiologiques sur famille, jumeaux, adop4on

-‐ 40-‐60% du risque d'addic4on !!! -‐ surtout une hérédité mul$génique => déclara4on de la maladie par combinaison d'allèles spécifiques interagissant avec les facteurs environnementaux -‐ différences subjec4ves (enzymes, métabolisme, transporteurs, récepteurs)


✓ Suscep4bilité ne veut pas dire inévitabilité !

✓ CeWe suscep4bilité résulte d'une interac4on mul4génique ✓ Addic4on = interac4on individu / environnement

✓ Intérêt dans la prise en charge : -‐ marqueurs prédic4fs => préven4on, pronos4c -‐ traitement => Pharmacogénomique

La génétique : Un facteur important des Addictions

mais...

On ne nait pas "Addict"


Déterminisme géné$que de l'appétence pour l'alcool chez les rongeurs

Modèles animaux et Vulnérabilité croisée aux Addic4ons -‐ primates non humains, rongeurs, zebrafish, drosophile -‐ lignées géné4quement sélec4onnées pour leur préférence (ex. OH) -‐ accouplement des animaux en fonc4on de leur préférence

✓ Rats Wistar -‐ appétence pour OH (rats HAD, High-‐Alcohol-‐Drinking versus LAD) -‐ repérage des gênes candidats, préférence croisée aux psychotropes

✓ Souris Knockout, Transgéniques -‐ neuromédiateurs (DA, 5HT) dans les renforcements à OH et autres drogues -‐ implica4on des récepteurs D2 et D3, 5HT1B, GABA-‐A, CB1, opioides

✓ Correspondance Homme / Animal -‐ gène du récepteur D2 (DRD2) : ch9 (souris) versus ch11 (homme) -‐ consomma4on OH : allèle A1 du gène codant pour RD2 => hyposensibilité à la DA : dépendance


Facteurs socioculturels, familiaux, les pairs -‐ la consomma4on et l'exposi4on au produit -‐ le mode de consomma4on -‐ les aWentes des individus -‐ l'expression des conduites, leur pérennisa4on...

Il existe une rela$on inverse entre exposi$on élevée et vulnérabilité => nécessité d'une vulnérabilité plus forte pour l'héroïne que pour l'OH

Facteurs de risque liés à l'environnement

influencent

Risques du produit - dépendance - complications somatiques, psychologiques, sociales - statut social

Risques de l'individu - génétiques, biologiques - psychologiques - psychiatriques

Risques de l'environnement - familiaux : fonctionnement, liens - sociaux : amis, groupes, marginalité délinquance

addiction

Addictions : Une triple interaction variable


1. Précocité de la consomma4on -‐ vulnérabilité géné4que -‐ incita4on environnementale -‐ durée d'exposi4on plus longue -‐ conséquences délétères sur un cerveau en forma4on

Plus la consomma$on de substances psychoac$ves est précoce, plus le risque d'abus et de dépendance est élevé !

Facteurs de Gravité : Modalités de consommation

12 ans

16 ans

20 ans

2. Consomma4on auto-‐thérapeu4que -‐ vulnérabilité psychologique -‐ recherche d'un effet anxioly4que, an4dépresseur... -‐ l'horaire de consomma4on -‐ en soirée (visée anxioly4que), ma4nale (dépendance) -‐ régulière con4nues et massives (contre l'ennui) => consomma4on devient régulière et solitaire

3. Recherche d'ivresse => recherche de sensa4on avec excès, d'anesthésie -‐ ivresses OH et cannabique -‐ défonces à la cocaine et à d'autres psychotropes -‐ excès dangereux (binge drinking)

4. Polyconsomma4on -‐ vulnérabilité + recherche de sensa4on

5. Répé44on, persistance, cumul

Facteurs de Gravité : Modalités de consommation

L'Addiction : Une maladie chronique


McLellan et al. JAMA 2000

Pourcentage des pa4ents qui présentent des rechutes -‐ Addic4on aux produits : 40-‐60 % -‐ Diabète de type 1 : 30-‐50 % -‐ Hypertension : 50-‐70 % -‐ Asthme : 50-‐70 %

L'Abstinence : Sa durée est déterminante

Plus l'abs$nence est prolongée, plus le nombre de pa$ents restant abs$nents est grand !

-‐ 501 pa4ents => réversibilité par$elle des altéra$ons -‐ suivi jusqu'à 8 ans ... mais terrain à risque, rechutes possibles !

Dennis et al. J. Eval Rev 2007

Addic$on à la Méthamphétamine Restaura4on des transporteurs de la dopamine après abs4nence prolongée

Volkow et al. J. Neuroscience 2001

L'Abstinence : Réversibilité des atteintes cérébrales

Perspectives thérapeutiques des Addictions


De la Neurobiologie au traitement des Addic$ons

Pharmacologie des Addictions

Hillemacher et al. Expert Opin. Investig. Drugs 2011


Transmission Dopaminergique Mésolimbique ✓ Antagoniste D3 (SB-‐277011-‐A) -‐ Abus chronique de cocaïne, nico4ne, OH, héroïne -‐ réduit le renforcement, favorise l'arrêt des conduites addic4ves ✓ Antagoniste D1 (ecopipam : SCH-‐39166) -‐ dépendances à la nico4ne et OH

Transmission Sérotoninergique ✓ Inhibiteur sélec4f de la recapture de 5HT traite la dépression secondaire ✓ Agoniste 5HT2c (Ro60-‐0175) réduit l'ac4vité des neurones DA de VTA ✓ Ondasétron =>antagoniste 5HT3


-‐ augmenta4on du GABA => réduit la libéra4on de DA des psychos4mulants

✓ Vigabatrin (inhibiteur de la GABA transaminase) => réduit le craving des cocainomanes (élargissement possible à l'héroïne, la nico4ne et l'OH) ✓ Tiagabine ✓ Gabapen4ne ✓ Topiramate ✓ Valproate

Transmission GABAergique

Baclofène -‐ récepteur GABAB métabotropique -‐ hétérodimère avec 2 SU (GB1 and GB2) -‐ pré + post-‐synap4que -‐ forte localisa4on limbique -‐ rôle dans les processus de renforcement -‐ rôle dans l'anxiété

-‐ alcool : moins de craving, plus d'abs4nence (Addolorato et al, Lancet 2007)

-‐ nico4ne (FaWore et al, 2002; Paterson et al, 2004, 2008) -‐ cocaine (Roberts et al, 1996; Brebner et al, 2002) -‐ methamphétamine (Ranaldi and Poeggel, 2002) -‐ héroine (Spano et al, 2007)

Transmission GABAergique B

Gamma-‐Hydroxy-‐Butyrate ou GHB ou Gamma-‐OH -‐ produit physiologiquement dans le cerveau -‐ structure chimique proche du neurotransmeWeur GABA -‐ anesthésique hypno4que (1961) -‐ traverse la BHE, 2 sites d'ac4ons dis4ncts -‐ récepteur GHB (GHB-‐R) -‐ récepteur GABA-‐B => effets séda4fs -‐ modifie systèmes GHB endogène et GABA-‐ergique -‐ inhibe la libéra4on de dopamine striatale -‐ GH sécrétagogue -‐ ac4on sur endorphines => séda4on et anesthésie

Leone et al. Gamma-hydroxybutyrate (GHB) for treatment of alcohol withdrawal and prevention of relapses. Cochrane Database Syst Rev. 2010

Transmission GABAergique B

-‐ récepteurs NMDA : impliqués dans l'ini4a4on + sensibilisa4on aux drogues -‐ récepteurs AMPA : expression des réponses condi4onnées

✓ Acamprosate : pas complètement élucidé, antagoniste NMDA restaure l'équilibre des systèmes excitateurs / inhibiteurs ✓ D-‐Cyclosérine : co-‐agoniste du site glycine du R-‐NMDA ✓ Méman4ne, Néramexane : antagoniste non compé44f R-‐NMDA ✓ Gabapen4ne : inhibi4on canaux Na, Ca présynap4ques moindre libéra4on de glutamate ✓ Lamotrigine : inhibi4on canaux Na, Ca présynap4ques ✓ Topiramate : inhibi4on canaux Na, Ca présynap4ques, ac4va4on GABA-‐A antagoniste AMPA traitement des addic4ons à OH, opiacés, cocaine, tabac

✓ N-‐AcétylCystéine : prodrogue => cys4ne / échangeur cys4ne-‐glutamate élève glutamate extracellulaire ✓ Modafinil : élève glutamate extracellulaire

Transmission Glutamatergique

Olive et al. Pharmacol Biochem Behav 2011

Transmission Glutamatergique

-‐ s4mulent la VTA, libéra4on prolongée de DA dans l'accumbens => renforcement des drogues (absent chez souris KO pour récepteur M5) ✓ Antagoniste M5 : traitement des addic4ons

-‐ récepteurs nico4niques β2, α4β2 et α4-‐α6β2 => ac4on sur les neurones DA ✓ Agonistes par4els α4β2 (Varénicline, Champix®)

Transmission Cholinergique

Traitements de subs4tu4on ✓ Méthadone : agoniste en4er ✓ Buprénorphine haut dosage (Subutex®) : agoniste par4el -‐ Addic4ons aux opiacés => éviter une exposi4on à risque => sevrage

Antagonistes ✓ Naltrexone (Nalorex®, Revia®) ✓ Nalmefene (Revex®) -‐ implica4on du système opioïde endogène dans les phénomènes de récompense de différentes addic4ons (opiacés, cannabinoides, psychos4mulants, alcool, nico4ne) -‐ pour réduire les rechutes

Transmission Opioide

Nalméfène

Naltrexone

Naloxone

Transmission Opioide

Oslin et al. Neuropharmacology 2003

Pharmacogénomique

-‐ Right drug, right person, right 4me -‐ offrir à un pa4ent le ou les médicaments les plus adaptés à sa pathologie en fonc4on des connaissances acquises au sujet de son patrimoine géné4que

=> Géné$que de l'Alcoolodépendance

✓ Alcool déshydrogénases -‐ ADH1B*2 : asia4ques (70%), caucasiens (10%) -‐ ALDH2*2 sans ac4vité => homozygote : accumula4on acétaldéhyde effet antabuse, effet préven4f +++ ✓ Récepteurs GABA-‐A (GABRA2, GABRA1) ✓ Récepteurs cholinergique muscarinique (CHRM2) ✓ Récepteurs opioides -‐ OPRM1 (mu, OPRM1 A118G) +++ -‐ OPRK1 (kappa), OPRD1 (delta), OPRL1 (nocicep4ne), POMC, PNOC (prepronocicep4ne) ✓ Transmission DA -‐ récepteurs DRD2/ANKK1 ; récepteurs DRD4 : craving pour OH -‐ enzyme COMT ; transporteur DA (SLC6A3/DAT1) ✓ Transmission 5HT -‐ transporteur (SLC6A4/5HTT) : comorbidité psychiatrique -‐ récepteurs HTR2A, HTR1B, HTR3A, B

-‐ pb de reproduc4bilité entre les études -‐ hétérogénéité de l'alcoolodépendance -‐ une expression phénotypique sous-‐tendue par différents mécanismes

Pharmacogénomique

-‐ média4on des cannabinoides endogènes dans les addic4ons via dopamine, sérotonine... ✓ Rimonabant (Acomplia®, antagoniste CB1) ✓ Autres => réduit le renforcement des opiacés, OH et cocaïne

Système cannabinoide endogène ubiquitaire dans le SNC * rôle homéostasique important -‐ développement du SNC, plas4cité synap4que, excitabilité neuronale -‐ processus émo4onnels, stress, mo4va4onnels -‐ immunité, métabolisme, synap4c -‐ déficit du système endocannabinoide => stress, anxiété, dépression * addic4ons autres que le cannabis -‐ rela4on bidirec4onnelle -‐ altéra4on de la plas4cité synap4que -‐ hyperréac4vité au stress -‐ états affec4fs néga4fs -‐ craving, rechutes -‐ alcool, nico4ne, opioides, psychos4mulants

Transmission Cannabique

Serrano and Parsons. Pharmacol Ther 2011

Système Cannabinoide

Haj-Dahmane and Shen. Neuropharmacol 2011

Axe Hypothalamo-‐Hypophysaire-‐Surrénalien -‐ rela4on bidirec4onnelle +++ : axe ac4vé lors de la consomma4on/ sevrage -‐ Stress : majore les consomma4ons de drogue + risque de rechute ✓ Antagoniste récepteur CRF-‐1 (CP-‐154,526) : réduit les rechutes (cocaine, héroine) ✓ Antagoniste central (Mifépristone = RU486) : réduit le renforcement (cocaïne)

Neuropep4de Y – récepteur NK1 et plein d'autres...

Approches Immuno-‐Pharmaco-‐Thérapeu4ques = "Vaccina4on" -‐ liaison immunologique aux produits addictogènes => réduit le passage dans le SNC (cocaïne, nico4ne, PCP...) -‐ traitement pour prévenir l'usage ou la rechute

Axe du stress

Vaccin an$-‐Cocaine -‐ 1996 ; phase II ; 5 injec4ons -‐ 67% des pa4ents : doses protectrices -‐ durée : 3 mois => nouvelle injec4on pour 3 mois -‐ métabolisé dans sang + foie, excrété

Vaccin an$-‐Nico$ne -‐ injec4on tous les 2 mois

Shen et al. Clin pharmacol Ther 2011

Immunothérapie

Vaccin an$-‐Methamphétamine -‐ durée d'ac4on >> cocaine -‐ stade préclinique

Vaccin an$-‐Héroïne -‐ détroné par méthadone et naltrexone -‐ différents vaccins pour différents opiacés -‐ pays en voie de développement

Vaccin an$-‐Alcool -‐ an4-‐aldéhyde déshydrogénase -‐ effet antabuse

Immunothérapie

Science 2009

Addictions : de la psychochirurgie... à la stimulation


Neuromodulation

Neuromodulation

S$mula$on électrique intra-‐crânienne (DBS) Accumbens -‐ alcool : (Kuhn et al, 2007) -‐ tabac : 3/10, suivi 30 mois (30% vs 8,7%) (Kuhn et al, 2009) -‐ opiacés : 11/28, suivi 15 mois (Gao et al, 2003) STN -‐ Sd de dysrégula4on dopaminergique (Witjas et al, 2005) -‐ jeux pathologique (Bandini et al, 2007) -‐ ... mais l'inverse est possible (Funkiewiez et al, 2003)

S$mula$on magné$que transcrânienne (TMS) rTMS => Decision making, Craving

-‐ Dopamine release : Strafella et al, J Neurosci 2001 -‐ Food craving : Uher et al, Biol Psychiatry 2005 -‐ Cocaine craving : Camprodon et al, Drug Alcohol Depend 2007 -‐ CigareWe craving and consump4on : Amiaz et al, Addic4on 2009 -‐ Alcohol dependence : Mischra et al, Addic4on 2010

S$mula$on électrique du nerf vague (VNS) US patent applica4on 2006/0200208 A1 Cranial nerve s4mula4on for treatment of substance addic4on

Food craving, sweet craving

S$mula$on transcrânienne à courant con$nu (tDCS) tDCS => Decision making, Craving

Risk-‐taking behavior : Fecteau et al, J Neurosci 2007 Appe4te for risk : Fecteau et al,J Neurosci 2007 Alcohol craving : Boggio et al, Drug Alcohol Depend 2008 Smoking craving : Fregni et al, J Clin Psychiatry 2008 Desire for specific foods : Fregni et al, Appe4te 2008 Gambling task : Boggio et al, Eur J Neurosci 2010 Risk-‐taking in marijuana : Boggio et al, Drug Alcohol Depend 2010



Les addictions : une réorganisation des circuits

En conclusion

✓ de nombreuses addic$ons, des concepts communs...

✓ mais une physiopathologie complexe

✓ de nombreux essais thérapeu$ques -‐ préven$on des rechutes +++ -‐ peu de nouveaux traitements validés -‐ physiopathologie avec plusieurs composantes

=> hétérogénéité clinique, pharmacologique => traitement à la carte, iden$fica$on des répondeurs

=> prise en charge globale médicamenteuse + psychothérapique + sociale

Pr M. Dematteis - · Pr M. Dematteis Addictologie, CHU de Grenoble INSERM U1042, UJF, Faculté de...

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