Pr Franck BoccaraCardiologie, INSERM UMRS938CHU St Antoine, UPMC, Paris

Assistance PubliqueHôpitaux de Paris

Adaptation du traitement au risque cardiovasculaire

SYMPOSIUM MSD 25/10/2013. SFLSS Poitiers

Conflits d’intérêts potentiels2010-2013

• Research grants: Boeringher Ingelheim

• Travel grants: ViiV Healthcare

• Speaker fee: MSD, ViiV healthcare, Abbott, Gilead

• Pourquoi?• Quand?• Comment?

Adaptation du traitement au risque cardiovasculaire

• Pourquoi?• Quand?• Comment?

Adaptation du traitement au risque cardiovasculaire

Pourquoi? Risque CardioVasculaire et VIH

Epidémiologie

Morlat P, CROI 2012, Abs. 1130

Hénard S et al. CROI 2013 Atlanta, USA

The ANRS EN20 Mortalité 2010 Survey in France

Risque IDM (VIH+ vs VIH-) aux USA

Triant VA, et al. J Clin Endocrin Metab. 2007;92:2506-2512.

Acute MI rates determined in 3851 HIV-infected and 1,044,589 HIV-uninfected patients from 1996-2004

– Overall rates per 1000 person-years higher in HIV-infected vs HIV-uninfected patients: 11.13 vs 6.98

0

30

60

90

120

Age Group (Yrs)

Rate

s per

100

0 Pe

rson

-Yrs

35-44 45-54 55-64 65-74 75-8418-34

HIV infectedHIV uninfected

4.65 10.13 18.74

33.39

77.68

43.63

0.88 3.34 7.56 14.7824.47

36.47

RR = 1.70

0

5

10

15

20

25

<30 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79

Age

AMI rates per 1 000 person-years

HIV-

HIV+

*1.34*1.80

*1.53

*1.50

*2.19

* incident rate ratio

Freiberg MS et al. JAMA Intern Med 2013

Le risque d’IDM chez HIV+ vétérans est 1.5 fois supérieur au risque du HIV- vétérans

82 459 patients including 33% HIV+, 97% M, 48% Afro-Am, FRS 6%

871 MI (42% of HIV+) Med FU 5.9 y

Risque IDM en France (Base de données FHDH)

Hommes VIH+

Hommes VIH-

Femmes VIH+

Femmes VIH-

SMR global 1.5

SMR homme 1.4

SMR femme 2.7Lang S. et al. AIDS 2010

Le nombre de VIH+ avec un score élevé de Framingham en prévention primaire

plus important que VIH-• 17% and 12% of HIV-infected men and women, respectively, had high

predicted 10-year CHD risk according to Framingham equation

Kaplan RC, et al. Clin Infect Dis. 2007;45:1074-1081.

80

100

60

0

20

40

Males

Low risk (< 15%)

Moderate risk (15% to 25%)

High risk(≥ 25%)

Pred

icte

d 10

-Yea

r Ris

k of

Dev

elop

ing

CHD

(%)

Females

81 84

2 5

1711

86

2

12

1

12

87HIV infected

HIV uninfected

Low risk (< 15%)

Moderate risk (15% to 25%)

High risk(≥ 25%)

Pourquoi?

Les Facteurs de risque CV sont liés • à la population• au VIH • aux ARV

Pourquoi?

Les Facteurs de risque CV sont liés • soit à la population• Soit au VIH • Soit aux ARV

Traditional CV risk factors are associated with MI82 459 patients :33% HIV+, 97% M, 48% Afro-Am, FRS 6%

Freiberg MS et al. JAMA Intern Med 2013871 MI (42% HIV+), Median FU 5.9 years

VETERANS Study

Characteristics Relative risk 95% CIAge 1.78 1.65-1.92Controled HTNUncontroled HTN

1.361.64

1.08-1.701.41-1.71

Diabetes mellitus 1.74 1.49-2.02

LDLc > 160mg/dL 1.88 1.50-2.35

HDLc < 40mg/dL 1.05 0.83-1.35Triglycerides > 150mg/dL 1.16 1.00-1.34

Current smoking 1.78 1.47-2.16HVC infection 1.19 1.01-1.40eGFR 30-60ml/mn/1.73m² 1.57 1.23-1.99

HIV infection 1.48 1.27-1.72

Pourcentage de variabilité pour prédire la maladie coronaire

expliquée par les FDR CV traditionnels, génétique et VIH

Rotger M et al. CID 2013;57:112-21. 1875 VIH+ dont 571 CV+

Pourquoi?

Les Facteurs de risque CV sont liés • soit à la population• Soit au VIH • Soit aux ARV

Parameter HR (95% CI)

Death from any cause

Death from major cardiovascular, renal and hepatic events

1.8

1.7

1.05.00.1 En faveur Tt

interrompuEn faveur Tt continu

Risk of Com

plications

Le VIH lui-même favorise les accidents ischémiques. Etude SMART

• 2 HIV treatment strategies assessed for overall clinical benefit: CT or CD4-guided TI

• TI associated with significantly greater disease progression or death, compared with CT: RR: 2.5 (95% CI: 1.8-3.6; P < .001)

El-Sadr W, et al. N Engl J Med. 2006;355:2283-2296.

Interruption ART associée à un sur-risque d’evts CV

Hsue P. AIDS 2009

Pourquoi?

Les Facteurs de risque CV sont liés • soit à la population• Soit au VIH • Soit aux ARV

Augmentation du risque IDM par IP et certains NRTIDAD 2007 DAD 2008 DAD2009 FHDB2009

IP (as a family)

16% par an(relatif NNRTI)

(10% par an, après ajustement pour

dyslipidemie, HTA et diabète)

- - 16% par an(relatif SQV)

LPV/r - - 13%/an 37%/an

IDV - - 12%/an NS

APV/fAPV - - NS 52%/an

ABC - 90%Si expo récente

*

60% Si expo récente *

7%/an

Pas d’effet si exclusion

utilisateurs drogues IV ou

cocaïne

ddI - 49%Si expo récente

*

41% Si expo récente *

NS

1. DAD NEJM 2007; 2. DAD Lancet 2008; 3. DAD JID 2010; 4. FHDB Arch Int Med 2010 * Exposition récente = exposition en cours ou arrêtée ds les 6 derniers mois

Impact des ARVs sur les FDR CV

• NRTI, IP, NNRTI et dyslipidémie (naïfs ou prétraités)D4T, AZT, 3TC, LPVr, EFV

• NRTI, IP et diabèteD4T, IDV, durée du traitement par ARVParfois retrouvé DDI+D4T, DDI+TDF

• NRTI, IP et reinTDF, SQV

• ARV et HTA?

• Pourquoi?• Quand?• Comment?

Adaptation du traitement au risque cardiovasculaire

• Lors de l’initiation du 1er Tt ARV Bilan des FDR CV, stratification du risque CV

• Au cours du suivi: en cas d’anomalie biologique (dyslipidémie, diabète, IRénale) ou clinique (IDM, AVC, AoMI…)

QUAND?

• Pourquoi?• Quand?• Comment?

Adaptation du traitement au risque cardiovasculaire

Evaluation du risque CV

• Indentification des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels et autres (rein, cocaïne, autres drogues illicites)

• Examen clinique (dépistage athérosclérose infraclinique)

• Score de risque de Framingham si plus de deux facteurs de risque

InterrogatoireRAPPORT MORLAT

2013

Facteurs de risque cardiovasculaires selon l’AFSSAPS (Mars 2005)

RAPPORT MORLAT

2013

Comment mesurer le risque cardiovasculaire ?• Calculé après avoir identifié les facteurs de risque cardiovasculaires connus

• « Tout patient infecté par le VIH est considéré comme à risque cardiovasculaire au moins intermédiaire »

• Définition des patients à haut risque : – Ayant déjà présenté une maladie coronaire ou vasculaire avérée

(accident vasculaire cérébral ou artériopathie des membres inférieurs > au stade 2)

– Ayant un diabète de type 2 avec une atteinte rénale (protéinurie > 300 mg/24 h ou clairance de la créatinine < 60 ml/min) ou diabétiques avec au moins 2 autres facteurs de risque CV, incluant une microalbuminurie > 30 mg/24 h)

– Ayant un score de risque IDM à 10 ans > 20%

RAPPORT MORLAT

2013

Comment évaluer le RCV?

• Interrogatoire• Examen clinique• Score de risque CV: Framingham…• ECG

• Echocardiographie, Epreuve d’effort, TSA, MI

Patient VIH+ asymptomatique non diabétique

> 3 FDR CV ou ECG anormal < 2 FDR CV et ECG nl

Suivi régulier

Arbre décisionnel d’exploration complémentaire en prévention primaire

RAPPORT MORLAT

2013

- dans le bilan initial- avant toute inititation de traitement antirétroviral ;- 6 mois après l’initiation d’un traitement antirétroviral ;- puis régulièrement une fois par an sous traitement antirétroviral ;- en cas de survenue de lypohypertrophie ;- 3 et 6 mois après une intervention thérapeutique visant à abaisser le LDLc.

Objectifs :

Les objectifs de prise en charge d’une hypercholestérolémie sont ceux de la population générale. Toutefois, dans certaines conditions, l’infection par le VIH semble constituer un facteur de risque à part entière qui sera donc considéré comme tel dans l’évaluation du risque (BIIa) [5]. Ces condictions sont :

- ARN VIH détectable ; - Nadir de CD4 < 200/mm3 ;- CD8 > 800/mm3 ; - exposition cumulée aux inhibiteurs de la protéase > 10 ans.

Bilan lipidique RAPPORT MORLAT

2013

Recommandations pour la prise en charge du LDLc

Niveau du risque Facteur de risque* Objectif du LDLc à atteindre

Très faible sans FDR LDLc < 2,2 g/L (< 5,7 mM/L)

Faible – Risque de survenue d’un événement CV dans les 10 ans < 5 % avec 1 FDR LDLc < 1,9 g/L (< 4,9 mM/L)

Modéré – Risque de survenue d’un événement CV dans les 10 ans : 5 à 10 % 2 FDR** LDLc < 1,6 g/L (< 4,1 mM/L)

Intermédiaire – Risque de survenue d’un événement CV dans les 10 ans : 10 à 20% > 2 FDR** LDLc < 1,3 g/L (< 3,4 mM/L)

Elevé – Risque de survenue d’un événement CV dans les 10 ans ≥ 20 %

- Antécédents cardiovasculaires***

- Diabète de type 2LDLc < 1,0 g/L (< 2,6 mM/L)

** Attention, nécessité de mesurer le score de risque de Framingham modifié si le sujet présente plus de 2 FDR car le score de Framingham peut alors être ≥ 20 % et le sujet présente alors un risque CV élevé.*** Antécédents coronariens (angor stable et instable, revascularisation, IDM, IDM silencieux documenté) :- Accident vasculaire cérébral ischémique ; - Artériopathie oblitérante des membres inférieurs à partir du stade II.

RAPPORT MORLAT

2013

Traitement du RCV

Prise en charge d’un « prédiabète » et du syndrome métabolique

• Prise en charge globale pour prévenir le diabète et à contrôler les facteurs de risque cardiovasculaire .

éducation hygiénodiététique

arrêt du tabac

modification du traitement antirétroviral en favorisant les molécules dont le profil métabolique est plus favorable.

RAPPORT MORLAT

2013

Principes généraux de prise en charge d’une dyslipidémie

1er temps : diététique – incitation à l’exercice – arrêt du tabac

2ème temps : modification du traitement antirétroviral Modification du traitement antirétroviral en s’assurant que le ARV associés sont actifs sur le virus pour éviter une situation de monothérapie ou de bithérapie fonctionnelle

remplacement de l’IP/r par un IP/r peu perturbateur des lipides (atazanavir éventuellement sans ritonavir, darunavir) (B1)

remplacement de l’IP/r par un INNTI moins délétère sur les lipides, en l’absence d’antécédent d’échec virologique sous un traitement comportant un INNTI.

La néviraprine confirme au long cours son profil lipidique favorable (Al). L’étravirine dans l’essai DUET n’a pas montré de toxicité lipidique (Al). La rilpivirine a un profil lipidique plus favorable que l’efavirenz (Al)

remplacement de l’IP/r par le raltégravir, dépourvu d’effet délétère sur les lipides circulants chez les patients naïfs de traitement. En remplacement du lopinavir, il améliore le profil lipidique. (Al)

- les données disponibles sur les inhibiteurs de CCR5, encore peu nombreuses, n‘ont pas mis en évidence de toxicité lipidique.

3ème temps : introduction d’un agent hypolipémiant RAPPORT MORLAT

2013

Risque d’intéraction entre statines et IP

*AUC ↑↑↑ with DRV.

FibratesRosuvastatine

FluvastatinePravastatine*

EzetimibeFish oil

Utilisation prudente

Statine + fibrateAtorvastatine

Niacine

LovastatineSimvastatine

Contre-indication

Faible interactionpotentielle

HYPERTENSION ARTERIELLE

AutreFDR,Atteinte organe cible ou MCV ou rénale avérées

PA(mmHg)

Normale hautePAS 130–139or PAD 85–89

Grade 1 HTAPAS 140–159or PAD 90–99

Grade 2 HTAPAS 160–179

or PAD 100–109

Grade 3 HTAPAS ≥180

or PAD ≥110

Pas de FDR Faible risque Risque modérée Risque élevé

1–2 FDR Faible risque Risque modérée Risque modérée à élevée Risque élevé

≥3 FDR Risque faible à modérée

Risque modérée à élevée Risque élevé Risque élevé

Atteinte organe cible ou Irénale

stade 3 ou diabèteRisque modérée

à élevée Risque élevé Risque élevé Risque élevé à très élevée

MCV symptomatique,

IR≥ 4 oudiabetes avec

atteinte org cible ou FDR

Risque très élevé Risque très élevé Risque très élevé Risque très élevé

NIVEAU DE RISQUE EN FONCTION ATTEINTE ORGANE CIBLEEVALUATION DU RISQUE GLOBALE

2013 ESH/ESC Guidelines for the management ofarterial hypertension; J of Hypertension 2013, 31:1281–1357.

Diurétiques thiazidiques

Bétabloquants

AutresAntihypertenseurs

AA2

ICa

IEC

Combinaisons thérapeutiques possibles possibles

2013 ESH/ESC Guidelines for the management ofarterial hypertension; J of Hypertension 2013, 31:1281–1357.

Aspirine en prévention primaire?

Consensus• En prévention primaire 1/ Aspirine à la plus faible dose 75-81 mg/j chez les hommes de

plus de 50 ans et femme de plus de 60 ans avec score de risque de Framingham > à 15% en l’absence de risque hémorragique (ATCD hémorragie digestive ou autre).

Si risque à 10% balance bénéfice risque???

2/ Chez le diabétique, Hommes > 50 ans et femmes > 60 ans qui ont 1 ou + FDR CV: tabac, hypertension, dyslipidemie, ATCD Fx, microalbuminurie

Évaluation du RCV à 10 ans

Conseil diététique et mode de vie chez tous les patientsModification ART si score de risque CV à 10 ans 20 %

Tabac Identifier les FDR CV modifiables

Pression artérielle Antiaggrégant plaquettaire

Glucose Lipides

AntiHTA si:PAS 140 ou

PAD 90 mmHg(en particulier si score

RCV 20 %)

Si MCV avéré ou âge 50 et score RCV 20

%)

Confirmer un diabète et traiter

Hypolipémiants si MCV avérée ou diabète ou score RCV 20 %)

Objectifs Objectif Cible HbA1C < 6.5-7.0 % ObjectifsSi diabétique ou ATCD MCV ou

atteinte rénale ou protéinurie

Autres cas

PAS < 130 < 140

PAD< 80 < 90

Aspirine entre75-150 mg/j

OptimalStandard

TC

4 mmol/l(155 g/dL)

5(190)

LDL 2(80)

3(115)

Recommandations EACS 2012

Impact des ARVs sur les FDR CV Etudes de switch

• NRTI, IP et dyslipidémie (naïfs ou prétraités)Etude ABCDE (ABC vs D4T + EFV),Etude 903 (TDF vs d4T), Etude CNA30024 (AZT vs ABC), Etude 934 (TDF/FTC vs AZT/3TC),Etude COMET (Switch CBV=> TVD), Etude MITOX : D4Tou AZTÞ ABC, Etude RAVE (Patients prétraités), BMS-045: ATV/r vs LPV/r,BMS-034: ATV vs EFV, TDF vs ABC en switch d’AZT ou d4T, MK-0518 or EFV with TDF/FTC, MONET Study: Switch PI or NNRTI to

DRV/r qd monotherapySPIRAL: IPr RAL, StartMRK: IPr RAL

• NRTI, IP et diabète

• NRTI, IP et rein

Rationnel

• Epargne de INTI– Réduire certains effets indésirables INTI

• Toxicité rénale• Baisse de la Densité Minérale Osseuse• Neurologique

• Epargne IP– sur-risque cardiaque, troubles métaboliques– insulino-résistance

Nécessité d’une évaluation à long terme efficacité virologique, tolérance et RCV

AutreFDR,Atteinte organe cible ou MCV ou rénale avérées

PA(mmHg)

HIV- HIV+ ART-HIV+ ART+

Nadir CD4 OKCV < 0

HIV+ ART+Nadir CD4 bas

CV élevé

Pas de FDR Faible risque Risque modérée Risque élevé

1–2 FDR Faible risque Risque modérée Risque modérée à élevée Risque élevé

≥3 FDR Risque modérée Risque modérée à élevée Risque élevé Risque élevé

Atteinte organe cible ou Irénale

stade 3 ou diabèteRisque élevée Risque élevé Risque élevé Risque élevé à

très élevée

MCV symptomatique,

IR≥ 4 oudiabetes avec

atteinte org cible ou FDR

Risque très élevé Risque très élevé Risque très élevé Risque très élevé

NIVEAU DE RISQUE CV (IDM, AVC) EN FONCTION ATTEINTE ORGANE CIBLEEVALUATION DU RISQUE GLOBALE

CONCLUSIONS

• Risque cardiovasculaire patient VIH+ est supérieur aux VIH- du même âge enjeu de plus en plus important

• Augmentation prévalence de la maladie coronaire liée au vieillissement, aux FDR CV, à l’infection et à ART

• Identifier les sujets à risque (> à 3 FDR CV). Score de risque Prise en charge MULTIDISCIPLINAIRE

Prise en charge globale de chaque individuArrêt du tabacExercice physiqueModification ART. Evaluation des switchs (IP NNRTI, IP Anti-intégrase) à

long terme sur les événements cardiovasculaires. Aspirine, HTA, Hypolipémiant si nécessaire (intéractions+++)

• Le traitement ART et un contrôle immunovirologique reste la 1er arme pour lutter contre MCV chez le VIH+