Pour toi, Maman,

Pour toi, Maman,

Que ce maudit crabe a enlevé trop tôt.

Tu me manques chaque jour que Dieu fait.

Mon amour éternel.

REMERCIEMENTS A Monsieur le Professeur L.M. PATRICOT, De la Faculté de Médecine de Lyon, Qui nous a fait l’honneur d’accepter la présidence de notre Jury, Remerciements respectueux. A Monsieur le Professeur Jean - Luc CADORE, De l’Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon, Pour sa patience , son humanité et ses conseils qui nous ont permis de mener à bien ce travail. Remerciements respectueux. A Monsieur le Professeur Philippe JAUSSAUD, De l’Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon, Qui nous a fait l’honneur de faire partie de notre Jury. Remerciements respectueux.

A mes parents, Pour m’avoir tant aimé et soutenu tout au long de mes études, et sans qui je ne serais pas là où j’en suis aujourd’hui. A Sylvie, Car elle est la femme de ma vie. A ma famille, Pour sa présence et son affection durant toutes ces années. Pensées particulières pour mon frère Philippe, Marraine, et vous Gisèle, Françoise, Amélie, Emile, Paul et Georges qui me manquez tant. A mes amis, Pour leur présence inconditionnelle dans les bons et les mauvais moments ainsi que pour toutes ces années de complicité passées et à venir. Pensées particulières pour Cédric (Taz) et Claire, Cyril (Moose), Philippe (Boc), Frank et Vincent (Poussin). A mes amis de l’Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon, Pour avoir rendu ces dernières années inoubliables. Pensées pour Delphine, Raphaèle, Taouin, Jessica, Fabienne, Charlotte, Stéphanie, Anne, Marie, Guillaume, Philippe, Bobby, Julien, Damien, Samuel et bien sûr Tri-Tri. A mes futurs confrères, Pour leur aide précieuse et leur gentillesse. Pensées particulières pour Lætitia Lambert, Alain Le Garreres, Frédérique Ponce, Patrick Devauchelle, Pierre Roy, Françoise Grain et Véronique Lambert. A Swany

A cœur vaillant, rien d’impossible.

Plan d’étude : 1. La décision thérapeutique en cancérologie vétérinaire 2. Principes généraux de la chimiothérapie anticancéreuse 3. Rappels sur le cycle cellulaire 4. Mécanismes d’action des agents antimitotiques 5. Toxicité de la chimiothérapie 6. Vade Mecum 7. Principaux protocoles utilisés

LA DECISION THERAPEUTIQUE EN CANCEROLOGIE VETERINAI RE

Introduction Les possibilités de traitement des tumeurs en médecine vétérinaire ont considérablement évolué depuis le temps où la chirurgie représentait la seule arme dont nous disposions. En effet, de plus en plus souvent, on fait appel à une polythérapeutique associant la chirurgie et/ou la chimiothérapie et /ou la radiothérapie. La stratégie thérapeutique peut mettre en œuvre ces techniques simultanément ou successivement. Les facteurs déterminants du choix à adopter sont : - La nature histologique de la lésion. - Le bilan d’extension du processus tumoral. - L’évaluation de l’état général du patient.

Nature histologique de la lésion L’analyse anatomopathologique des tumeurs est fondamentale pour 3 raisons [9,21] : - Les tumeurs n’ont pas toutes la même sensibilité à la chimiothérapie ou à la radiothérapie. - Les molécules antimitotiques possèdent une activité contre certaines familles cellulaires. Ainsi, la substance active contre les sarcomes n’est pas celle qui sera active contre les tumeurs des organes hématopoïétiques. On ne peut par conséquent utiliser une seule molécule pour tous les types histologiques. - La thérapeutique anticancéreuse doit anticiper l’évolution possible d’une tumeur. La stratégie sera différente selon que les examens histologiques désigneront une tumeur à fort pouvoir de récidive locale ou bien dont le pouvoir d’évolution multicentrique et/ou la capacité à métastaser sont bien connus.

Bilan d’extension du processus tumoral Le bilan d’extension doit avoir été fait pour ne pas se contenter d’une chirurgie concernant une tumeur localisée mais dont l’essaimage métastatique est établi. Les résultats de ce bilan ne doivent en aucun cas être considérées comme une entrave à la mise en place d’un traitement mais comme une aide au choix thérapeutique.

L’état général du patient On doit rechercher les grandes insuffisances fonctionnelles ainsi que les troubles métaboliques chez le patient afin de déceler des contre-indications à l’utilisation de certaines thérapeutiques [9,21] :

- Cardiopathie dilatée qui empêche l’utilisation de l’adriamycine (ex : chien de grande taille atteint de tumeur osseuse). - Dysplasie de la hanche contre-indiquant l’amputation d’un postérieur ou d’un antérieur. - L’âge n’est jamais une contre-indication formelle pour une thérapeutique.

Autres critères décisionnels Deux éléments interviennent en plus dans la décision : - La motivation du propriétaire de l’animal et sa disponibilité. En effet, on ne peut le contraindre à soigner son animal s’il n’en manifeste pas le souhait. De même, le vétérinaire se doit d’agir en professionnel de santé en n’acceptant pas de mettre en place un traitement dont on sait qu’il n’apportera pas d’amélioration voire même participera à la dégradation de l’état général du patient. Le vétérinaire doit prendre le temps d’expliquer les modalités de la thérapeutique avec les effets favorables qu’on peut raisonnablement attendre avec leur délai d’apparition. Il faut également envisager l’évolution à long terme du processus néoplasique. - L’aspect financier doit être envisagé lors de la consultation afin que le possesseur de l’animal puisse prendre la décision finale de manière objective en disposant de tous les éléments nécessaires.

Pronostic et attitude du vétérinaire Une bonne connaissance des processus néoplasiques par le vétérinaire se révèle indispensable pour pouvoir proposer toutes les disponibilités thérapeutiques de manière objective. Il ne doit de ce fait ni prendre la voie d’un acharnement thérapeutique inutile, ni condamner un animal pouvant être sauvé.

CARACTERES GENERAUX DE LA CHIMIOTHERAPIE ANTICANCEREUSE

En médecine vétérinaire, la chimiothérapie a longtemps été réservée au traitement des hématosarcomes. Ces derniers représentent des cancers généralisés dont la seule issue thérapeutique est médicamenteuse. Le vétérinaire se doit de l’employer non seulement dans un but curatif mais également avec une visée palliative. La chimiothérapie curative : Elle a pour objectif la guérison du patient On distingue : - La chimiothérapie première curative : Il n’y a alors aucune traitement antitumoral associé

Les indications sont restreintes [7,21] : → hématosarcomes généralisés (syndromes lymphoprolifératifs) → hématosarcomes localisés (lymphosarcomes médiastinaux et rénaux félins) → tumeur à « cellules rondes » : mastocytomes multicentriques de faible grade,

sarcome de Sticker Les substances utilisables sont, la L-asparaginase, la vincristine, le cyclophosphamide, l’adriamycine et les corticoïdes. Elles entrent dans le cadre des polychimiothérapies séquentielles qui permettent d’utiliser au mieux les propriétés cytotoxiques des agents tout en minimisant leurs effets toxiques propres grâce au respect d’un rythme d’administration compatible avec la restauration des tissus sains (moelle osseuse, épithéliums, bulbes pileux) - La chimiothérapie adjuvante : Elle précède et/ou suit une chirurgie ou une radiothérapie.

L’expérience montre que le risque métastatique est important même le contrôle local post-chirurgical est satisfaisant [7,8]. La preuve d’un essaimage métastatique antérieur à la chirurgie est apportée par l’apparition de métastases après des exérèses totales : amputation, splénectomie, néphrectomie.

Ainsi, la chimiothérapie adjuvante permet-elle de prévenir l’évolution à distance de tumeurs à pouvoir métastatique : - certaines tumeurs mammaires (adénocarcinomes)

- tumeurs osseuses primitives

- tumeurs thyroïdiennes

- sarcomes à agressivité générale marquée : hémangiosarcomes, liposarcomes,

rhabdomyosarcomes, léïomyosarcomes.

PRINCIPES ET REGLES D’UTILISATION DE

LA CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE [7]

Principes - La chimiothérapie adjuvante est d’autant plus efficace que le nombre de cellules à détruire est faible. - Elle a d’autant plus de chances d’être éradicatrice que son intensité est élevée. - Le nombre de clones cellulaires résistants est d’autant plus élevé que la tumeur est volumineuse. Règles d’utilisation La chimiothérapie adjuvante doit être initiée au plus tôt après la chirurgie à des doses efficaces. Les polychimiothérapies sont en théorie plus efficace que les monochimiothérapies.

Chez les carnivores domestiques, la durée du traitement est de 4 à 6 mois le plus souvent. La chimiothérapie palliative : Elle n’a pas pour but de guérir la maladie mais simplement d’améliorer les conditions de vie et parfois d’allonger la survie. Le choix des molécules utilisées, leur posologie et le rythme d’administration doivent permettre d’améliorer l’état général de l’animal et que leurs toxicités intrinsèques soient acceptables. Les indications de la chimiothérapie palliative sont quasiment les mêmes que celles de la chimiothérapie adjuvante. On peut aussi y inclure le traitement des tumeurs non accessibles à la chirurgie en raison de leur localisation (certaines tumeurs intracrâniennes) [7]. Dans tous les cas, on suspendra un traitement dès lors qu’il est mal supporté pour le faible bénéfice qu’il apporte. L’administration de tout agent antimitotique induit deux effets successifs et opposés [7,8,21] : - La cytotoxicité entraîne dans un premier temps la diminution de la population cellulaire . Pour une dose donnée, le médicament administré ne conduit pas à la destruction d’une fraction constante de cellules tumorales mais d’une proportion constante de leur nombre initial. Cela explique qu’une chimiothérapie, seule ne peut en aucun cas parvenir à éradiquer la totalité d’une masse tumorale. - Les cellules qui survivent permettent la restauration du tissu tumoral à vitesse accélérée. En effet, le temps de doublement cellulaire diminue momentanément. Ce phénomène résulte principalement de l’augmentation de la fraction proliférante par recrutement des cellules en G0. Il est plus rare que ce soit le cycle cellulaire qui raccourcisse. On retrouve les deux phénomènes de cytolyse-déplétion et multiplication compensatrice dans les tissus sains.

Plusieurs principes doivent ainsi être respectés dans l’élaboration d’un protocole de polychimiothérapie [7,8,21] : - Essayer d’associer des médicaments appartenant à de s familles différentes : extraits de plante, alkylants, antibiotiques et un ou plusieurs anti-métabolites puisqu’on peut les combiner. - Associer des médicaments qui agissent sur des phase s différentes du cycle cellulaire afin d’atteindre le plus grand nombre de cellules tumorales. Le recrutement et la synchronisation permettent, du moins en théorie, d’augmenter le nombre de cellules visées. Le recrutement consiste à accroître le nombre de cellules en cycle au détriment des cellules en Go. L’adriamycine et la vincristine permettent, lorsqu’elles sont administrées en début de protocole, de rendre une partie des cellules quiescentes sensibles à l’action des antimitotiques ultérieurement utilisés. La synchronisation consiste à utiliser des médicaments dans un ordre chronologique précis pour augmenter le pourcentage de cellules dans une phase donnée du cycle et les détruire par une drogue active durant cette phase. Recrutement et synchronisation permettent un meilleur rapport efficacité/toxicité pour des posologies égales. L’efficacité des produits cycle-dépendants est directement liée à leur concentration sérique. Pour les molécules phase-dépendantes, plus la durée d’administration est grande, plus la probabilité qu’une cellule traverse la phase sensible au cours du traitement est importante.

RAPPELS SUR LE CYCLE CELLULAIRE � Mécanismes de tumorigenèse [19] :

� Cinétique cellulaire et tumorale :

Afin de mieux comprendre les effets de la chimiothérapie, tant sur les cellules tumorales que les cellules normales, il est nécessaire de bien appréhender la cinétique cellulaire. Les cellules néoplasiques présentent les mêmes caractéristiques que leurs homologues normales ; à la différence près que ces dernières ne se différencient pas. Toutefois, le cycle cellulaire est rigoureusement identique. Les deux phases fondamentales du cycle des cellules des mammifères sont la mitose et l’interphase. Celle-ci se subdivise elle-même en 4 parties : 1 Phase Go (Gap o) : phase de repos effective 2 Phase G1 (Gap 1 ) : production d’ARN et d’enzymes nécessaires à la synthèse d’ADN 3 Phase S ou phase de synthèse : il y a réplication de l’ADN 4 Phase G2 (Gap 2) : formation du fuseau de division achromatique La phase M désigne quant à elle la mitose.

Fig.d’après [28] : Cycle cellulaire type des mammifères : la cellule en mitose peut se différencier et mourir ultérieurement (règle générale pour les tissus sains) mais peut également passer en phase Go où elle est recrutée via de nombreux stimuli.

Cellule normale Cellule initiée Cellule tumorale Cellule maligne

Activation de proto-oncogènes – Transformation d’anti-oncogènes

initiation

mutagènes

promotion

promoteurs

Progression

progresseurs

Avant d’aborder la chimiothérapie anticancéreuse, certains termes doivent être définis. Au sein d’une tumeur, l’index mitotique désigne la proportion de cellules en mitose. Cette information est fournie par observation du nombre de mitoses par champ au fort grossissement ; mais aussi d’après l’aspect de la chromatine, le nombre de nucléoles. La fraction proliférative représente de son côté les cellules en multiplication. On ne peut la quantifier à l’échelle de l‘animal. Le temps de doublement cellulaire est le temps nécessaire pour que la tumeur double de volume. Cette variation peut être quantifiée par palpation manuelle en ce qui concerne les tumeurs superficielles ou par échographie/ radiographie pour celles qui ne sont pas accessibles facilement. Le temps de doublement cellulaire dépend à la fois de la durée des mitoses, du cycle cellulaire en général, de la fraction proliférative et des pertes cellulaires par mort ou expansion métastatique. En l’état actuel des connaissances sur la cinétique cellulaire, on peut préciser qu’au moment où le nodule pulmonaire de vient radiologiquement visible, il contient déjà près de 200.106 cellules pour une masse voisine de 150 mg et s’est déjà divisé entre 25 et 30 fois. Un nodule individualisable d’1 cm comporte pour sa part 109 cellules tumorales et pèse environ 1 g. Figure d’après [28] :

L’exérèse chirurgicale d’une masse tumorale ayant atteint le plateau de croissance permet non seulement de diminuer le nombre total de cellules mais, de ce fait, autorise le retour des cellules néoplasiques restantes dans une phase de croissance exponentielle où l’index mitotique et la fraction proliférative augmentent tandis que le temps de génération diminue. Ceci rend la tumeur plus chimiosensible ou radiosensible.

MODE D’ACTION DES AGENTS ANTIMITOTIQUES [7,8,21,28,30] Les agents antimitotiques possèdent tous une action toxique sur les cellules en multiplication. Non seulement ils entravent la multiplication cellulaire en perturbant la synthèse de l’ADN ou la migration chromosomique mais ils perturbent le fonctionnement cellulaire par blocage ou modification du métabolisme des ARN et des protéines. Agents alkylants Ils sont capables de dénaturer l’ADN. Le principal représentant de ce groupe est le cyclophosphamide (Endoxan) Agents intercalants ou scindants Ce sont les antibiotiques antimitotiques. Ils peuvent, soit s’intercaler entre 2 bases de l’ADN en provoquant un changement de structure et de fonction de cette molécule (adriamycine), soit rompre les molécules d’ADN (bléomycine). Antimétabolites Ce sont, soit des analogues structuraux des bases puriques et pyrimidiques qui empêchent la synthèse des bases correspondantes (5FU), soit des analogues des folates (méthotréxate) empêchant la synthèse de l’acide folique, lui- même indispensable à la synthèse des purines et pyrimidines. Agents mitostatiques Ils inhibent la synthèse de la tubuline et donc la formation du fuseau de division. Ce sont les poisons du fuseau dont le représentant majeur est la vincristine. Dérivés du platine (cisplatine) Ils constituent une classe à part et agissent par liaison avec l’ADN.

Mécanisme d’action Nom usuel Spécialité

Chlorambucil CHLORAMINO -PHENE

Cyclophosphamide ENDOXAN

AGENTS ALKYLANTS OU DE MECANISMES

APPARENTES Cis DDP CISPLATYL

AGENTS INTERCALANTS Adriamycine ADRIBLASTINE

AGENTS Les Bléomycines BLEOMYCINE

SCINDANTS Mécanisme d’action Nom usuel Spécialité

ANALOGUES PURIQUES Aziathioprine IMUREL

ANALOGUES PYRIMIDIQUES 5 Fluoro-uracile FLUORO

URACIL

AGENTS INHIBITEURS DE LA SYNTHESE

DES BASES NUCLEIQUES

(antimétaboliques) ANALOGUE

FOLIQUE Méthotrexate METHOTREXATE

INIHIBITEURS DE LA

POLYMERISATION DE LA

TUBULINE (mitostatiques)

Vincristine ONCOVIN

ANTI-ACIDE AMINE L-Asparaginase KIDROLASE

L’action sur la cinétique cellulaire des agents antimitotiques dépend de leur mécanisme d’action. Certains d’entre eux ne ciblent qu’une seule phase (méthotréxate), la plupart d’entre eux agissent en revanche au cours de 2 ou 3 phases. Ces molécules sont dites phase-dépendantes. Les autres substances qui interfèrent avec l’ensemble des cellules en cycle, sans distinction de phase, sont dites cycle-indépendantes.

Agents cycle-dépendants

Phase de sensibilité maximale

Agents phase-dépendants

Phase

sensible

Chlorambucil M, G1 5 Fluoro-uracile Toutes les

phases maximum S

Cyclophosphamide S, M, G1 Méthotrexate S

Cis DDP M, G1/S Vincristine G1, G0 maximum

M

Adriamycine M, S, S/G2, G2

Bléomycine S/G2, G2, M

Prednisone G1, G0

L-Asparaginase G1, G0

TOXICITE DE LA CHIMIOTHERAPIE [7,8,21,28,30] La chimiothérapie anticancéreuse ne présente pas une activité cytotoxique sélective pour les cellules tumorales, mais a également un effet néfaste sur les autres cellules de l’organisme ; notamment vis à vis des tissus à renouvellement rapide tels que les épithélium et les cellules souches hématopoïétiques. On parle de cytotoxicité non spécifique. La cytotoxicité spécifique découle d’une particularité métabolique ou d’une concentration préférentielle dans certains tissus. Elle varie selon l’agent antimitotique utilisé.

Toxicité hématologique Elle constitue un facteur limitant au début du traitement mais également à sa poursuite. Seules certaines drogues sont dépourvues de toxicité hématologique : bléomycine, vincristine, L-asparaginase (faible). Hématocytes, leucocytes et thrombocytes peuvent être touchés mais seules la leucopénie et la thrombopénie risquent d’entraîner des troubles secondaires. Fondamentalement, la moelle osseuse comporte trois compartiments : - Le compartiment des cellules souches, - Le compartiment de multiplication et de maturation cellulaire, - Le compartiment de réserve des cellules matures fonctionnelles. L’agression toxique des antimitotiques se traduit par une destruction des cellules des compartiments de maturation et de réserve. Seuls les agents alkylants touchent d’emblée les cellules souches. L’atteinte hématologique est directement proportionnelle à la dose administrée. Le temps de latence entre l’administration et les effets néfastes dépend de la durée de vie des cellules sanguines périphériques. Les hématies ont une durée de vie plus longue ; ce qui explique que les effets délétères se fassent davantage sentir pour les lignées granulocytaires et plaquettaires. La phase de destruction est suivie d’une phase de réparation qui varie en fonction de la drogue et de la posologie utilisée. La déplétion se manifeste par une diminution du nombre de globules blancs et de plaquettes à compter du quatrième jour suivant l’administration. La baisse s’accentue pour finalement se stabiliser vers le dixième jour : c’est le nadir de neutrophiles . La récupération est totale au bout de trois semaines. La neutropénie fait encourir au patient un risque infectieux. L’ensemble des auteurs s’accorde à dire qu’il ne faut en aucun cas poursuivre une chimiothérapie si le nombre de globules blancs est inférieur à 2500/mm3.

Attitude face à une toxicité hématologique : - L’anémie peut se corriger par une transfusion. Elle doit être mise en œuvre quand le taux d’hémoglobine est inférieur à 6g/dl. L’animal doit être maintenu au repos. Même s’il est rare qu’un animal soit transfusé à plusieurs reprises, il peut s’avérer intéressant de rechercher son groupe sanguin.

- La baisse du taux de neutrophiles entraîne un risque infectieux. Il est préférable de laisser l’animal chez lui sous couverture antibiotique préventive s’il ne présente pas de troubles, notamment gastro-intestinaux, nécessitant son hospitalisation. Il faudra alors effectuer une antibiothérapie par voie intraveineuse et mettre l’animal sous perfusion. Aucun traitement ne permet de faire remonter le taux de globules blancs. Les corticoïdes permettent une élévation passagère du nombre de neutrophiles en démarginalisant ceux qui adhèrent à la paroi des vaisseaux. - La baisse du nombre de plaquettes entraîne un risque hémorragique. Entre 50 000 et 100 000 plaquettes/mm³, il n’y a pas d’urgence à mettre ne place un traitement. Les corticoïdes autorisent une élévation du taux de thrombocytes dans le sang périphérique. Lorsque le taux devient inférieur à 50 000/mm³, et que surviennent des saignements discrets, on se contente encore des corticoïdes. Ce n’est que lorsque les saignements sont trop importants que la transfusion s’avère nécessaire.

Toxicité digestive Les troubles graves sont rares chez les carnivores domestiques mais la toxicité digestive des antimitotiques est bien connue chez l’Homme. Ces désordres sont dus à : - Une stimulation des sécrétions gastro-intestinales, - Une stimulation des contractions de l’œsophage et de l’estomac, - Une contraction des muscles abdominaux et du diaphragme, - Une stimulation des chémorécepteurs gastriques, - Stimulation directe de l’area postrema. L’anorexie du chien est très fréquente, elle n’est que rarement contrebalancée par l’effet orexigène des corticoïdes et dure souvent 24-36 heures après la prise du dernier médicament. Cyclophosphamide, adriamycine et cisplatine peuvent provoquer des vomissements mais il est impossible de prévoir quels seront les animaux affectés. Seule l’observation de ces phénomènes lors du premier cycle peut permettre de les prévenir par la suite. Les administrations seront toujours effectuées chez des animaux à jeun. Chez le chien, le métoclopramide demeure un bon antagoniste du cisplatine. La diarrhée est une complication plus rare de la chimiothérapie anticancéreuse mais sa survenue est de mauvis pronostic. Elle est alors la conséquence de lésions étendues de l’intestin qui sont le signe d’une toxicité muqueuse grave (notamment pour le cyclophosphamide).

Attitude face à une toxicité digestive : Il faut mettre en place un traitement symptomatique utilisant des perfusions de sérum physiologique dans le but de compenser les pertes hydriques. La diète est insuffisante puisque les troubles ne régressent jamais spontanément. Il en est de même de l’administration de pansements intestinaux seuls. Cependant, l’utilisation systématique de métoclopramide avant les injections et la distribution de pansements intestinaux la veille et les deux jours suivants l’administration peuvent s’avérer salutaires.

Alopécie Même si cette éventualité est exceptionnelle chez les carnivores domestiques, il est de notre devoir de prévenir les propriétaires de cette éventualité. Le cyclophosphamide et la vincristine peuvent entraîner une perte progressive des poils lors de traitement de longue durée. L’adriamycine peut quant à elle donner lieu à une perte de poils importante voire totale après une seule injection. Le système pileux est atteint différemment selon la race de chien : - Perte de poils importante chez les Caniches, - Perte plus éparse pour les races à poils longs (Afghan) ou durs (Scottish Terrier), - Perte négligeable chez les chiens à poils mi-longs (Setter, Epagneul) ou à poils ras (Boxer). Chez le chat, les poils longs tombent mettant ainsi le sous-poil à un, les vibrisses tombent également. Ces modifications sont réversibles dès l’arrêt du traitement.

VADE MECUM DE CHIMIOTHERAPIE ANTICANCEREUSE

Le Cyclophosphamide (Endoxan ) [7,21,28,30] Cette molécule fait partie de la famille des agents alkylants . Elle est l’une des plus utilisées en médecine humaine comme en médecine vétérinaire.

Pharmacocinétique – Métabolisme Le cyclophosphamide est administré sous forme de prodrogue et subit des biotransformations hépatiques pour être activé. Ces réactions chimiques donnent également naissance à des métabolites inactifs dont l’acroléïne toxique. L’activité du cyclophosphamide peut se voir diminué e ou retardée chez les animaux présentant une fonction hépatique altérée. L’acroléïne, qui est éliminée par voie rénale, est à l’origine de la toxicité vésicale du cyclophosphamide (cystite hémorragique). L’activité antitumorale du cyclophosphamide est proportionnelle au nombre de pontages intercaténaires induits. Les effets sont donc proportionnels à la posologie.

Indications Le cyclophosphamide tend actuellement à être remplacé en médecine vétérinaire par d’autres molécules plus actives comme l’adriamycine. Toutefois, son utilité reste indéniable pour le traitement des lymphomes malins , en particulier dans des protocoles polychimiothérapie . Il s’avère efficace pour les autres maladies lymphoprolifératives ou myéloprolifératives comme le myélome multiple. En dehors du contexte cancérologique, le cyclophosphamide peut être employé pour ses effets immunosuppresseurs lors de maladies auto-immunes comme les anémies hémolytiques, les thrombocytopénies à médiation immune et les maladies auto-immunes à expression cutanée.

Posologie – Administration Le cyclophosphamide peut être administré par voie orale ou par voie intraveineuse . On peut l’employer selon deux modalités : - administration continue à faible dose, - administration discontinue à forte dose qui représente le meilleur compromis entre l’efficacité et la toxicité.

En effet, la régénération de la moelle osseuse hématopoïétique est plus délicate lors d’administration semi-continue ; mais l’efficacité du cyclophosphamide est moindre puisqu’elle est dose-dépendante. La posologie recommandée en médecine vétérinaire est de 250 mg/m² , per os, toutes les 3 semaines.

Toxicité non spécifique La toxicité non spécifique s’exerce envers les cellules à multiplication rapide, qu’elles soient tumorales ou non (moelle osseuse hématopoïétique, muqueuse gastro-intestinale, follicules pileux, gonades). Si le chien tolère relativement bien le cyclophosphamide, le chat quant à lui semble davantage sensible à la toxicité gastro-intestinale.

1. TOXICITE HEMATOLOGIQUE Lors de l’administration discontinue à faible dose, le cyclophosphamide présente une toxicité hématologique modérée qui nécessite pourtant un contrôle avant chaque utilisation : numération rouge, blanche, plaquettaire et formule sanguine. La population cellulaire la plus sensible à cette toxicité est constituée par les polynucléaires neutrophiles . Chez le chien, le nadir de granulocytes survient entre le 5 e et le 10 e jour suivant l’administration. C’est une période à risque puisqu’une éventuelle neutropénie pourrait favoriser un choc septique. La récupération est généralement complète en 3 semaines, d’où le rythme d’administration choisi.

2. TOXICITE GASTRO-INTESTINALE L’anorexie est fréquente dans les jours qui suivent la prise de cyclophosphamide. Les vomissements et la diarrhée liés à l’érosion de la muqueuse sont des symptômes plus rares. D’après certains auteurs, le Golden Retriever serait une race présentant une sensibilité particulière à ce type de toxicité.

3. ALOPECIE La calvescence et l’alopécie sont deux phénomènes fréquents avec l’administration prolongée de cyclophosphamide, notamment chez les races à poils laineux comme le caniche .

Toxicité spécifique : Cystite hémorragique L’acroléïne est très irritante pour la muqueuse vésicale. Son accumulation dans la vessie peut ainsi provoquer l’apparition d’une cystite hémorragique stérile . A faible dose, lors d’utilisation prolongée, des fibroses vésicales irréversibles peuvent se mettre en place. Afin de prévenir ce genre de toxicité, il convient de respecter certaines règles :

- Ne pas administrer le cyclophosphamide le soir, - Laisser de l’eau ad libitum après administration. - Délivrer le cyclophosphamide dans le cadre de protocoles de polychimiothérapie faisant intervenir les corticoïdes ; la polyuro-polydipsie qu’ils induisent limitant ainsi l’apparition de cystite hémorragique.

Le traitement de la cystite hémorragique demeure symptomatique. On suspend les administrations de cyclophosphamide et on place l’animal sous perfusion pour déclencher une diurèse forcée . Le lavage vésical au moyen d’une solution saline avec du DMSO ou du formol 1% s’est révélée positif chez certains. On peut également débrider chirurgicalement les fibroses vésicales.

Coût du médicament

Endoxan 50 mg : 50 cps : 6,30 €

La Vincristine (Oncovin ) [7,21,28,30] La vincristine est une molécule très employée dans le cadre des polychimiothérapies en médecine vétérinaire. C’est un agent mitostatique ou « poison du fuseau ».

Pharmacologie et Mode d’action La vincristine se fixe de manière irréversible aux monomères de tubuline et empêche de ce fait leur polymérisation. La formation du fuseau achromatique et des microtubules du cytosquelette est alors impossible. La migration des chromosomes formant la plaque équatoriale ne peut se faire. Il y a alors blocage de la mitose en métaphase. L’activité antitumorale de la vincristine se limite donc aux cellules en mitose . Les microtubules interviennent également dans les phénomènes de phagocytose et de pinocytose ainsi que dans la transmission des neuromédiateurs du corps cellulaire des neurones jusqu’à la synapse. La vincristine est de ce fait neurotoxique . On note deux phénomènes de résistance face à la vincristine : - Par induction de la synthèse de protéine membranaire d’épuration des xénobiotiques présents dans le cytoplasme cellulaire. - Par mutation de certaines sous-unités de la tubuline qui diminue leur affinité pour la vincristine. Si la diffusion intracellulaire de la vincristine est importante, elle ne passe pourtant pas la barrière hémato-encéphalique. Le métabolisme est hépatique et l’excrétion se fait pour 70% par la bile et pour 30% par les urines. Par conséquent, il est déconseillé d’administrer la vincristine dans les 48 heures suivant une injection de substance diminuant les capacités de synthèse hépatiques telle la L-asparaginase (Kidrolase). La posologie de la vincristine doit être diminuée lors d’insuffisance hépatique (ex : - 50% si la bilirubinémie est > 20 mg/ml).

Indications On utilise la vincristine dans le cadre des protocoles de polychimiothérapie pour le traitement des lymphomes malins et des leucémies lymphoïdes aiguës . Le sarcome de Sticker répond aussi très bien à l’utilisation de vincristine, avec 90% de guérisons complètes après une série de trois ou quatre injections. L’association corticoïdes – vincristine pourrait offrir de belles perspectives dans le traitement des mastocytomes de grade II ou III ; en association ou non avec une radiothérapie locale.

Posologie - En induction : 0,5 à 0,75 mg/m², une fois par semaine, - En entretien : 0,5 à 0,75mg/m², une fois toutes les 3 semaines.

Toxicité non spécifique Elle est faible.

4. TOXICITE HEMATOLOGIQUE La vincristine possède une faible toxicité hématologique avec une neutropénie modérée qui se normalise souvent dans la semaine qui suit l’injection.

5. TOXICITE GASTRO-INTESTINALE La toxicité gastro-intestinale est faible avec une anorexie transitoire de 24 à 48 heures. Vomissements et diarrhée ne sont qu’occasionnels.

6. ALOPECIE Certaines races de chien comme les Bobtails ou les Caniches peuvent présenter une alopécie progressive qui s’aggravent au fur et à mesure des injections. NB : La vincristine provoque une élévation des transaminases (ASAT et AlAT) par induction enzymatique sans qu’il y ait pour autant d’atteinte hépatique.

Toxicité spécifique

7. TOXICITE NEUROLOGIQUE L’inhibition de la migration des neuromédiateurs depuis les corps cellulaires des neurones jusqu’aux synapses peut perturber les fonctions sensitives et/ou motrices du patient. Chez les carnivores domestiques, ce phénomène reste très rare même si des chiens ont présenté des polynévrites, de la constipation et de la plantigradie après des traitements longs. C’est un problème réversible à condition de suspendre le traitement dès la survenue des premiers signes nerveux.

8. TOXICITE LOCALE LORS D’EXTRAVASATION La vincristine est une substance très irritante qui peut occasionner des phlébites et de la nécrose cutanée lors d’injection périveineuse. La prévention de ces accidents passe par la réalisation d’une intraveineuse stricte au moyen d’un cathéter où l’on relie une perfusion.

9. SYNDROME DE LYSE TUMORALE AIGUË Même si ce phénomène est rare chez chiens et chats, il ne faut pas l’exclure lors de tumeurs volumineuses et très chimiosensibles (lymphomes malins multicentriques, leucémies lymphoïdes aiguës). Ce syndrome correspond à la présence dans le tissu sanguin de substances normalement intracellulaires, à la suite d’une lyse brutale des cellules tumorales . Se manifestent alors dans les 24 à 48 heures suivant le début du traitement des symptômes non spécifiques : vomissements, diarrhée, abattement… Le bilan biochimique révèle notamment une élévation de la kaliémie, des phosphates…

Coût du médicament Oncovin sol.inj.IV 1 mg/ml : flacon 1 ml : 13,37 €

L’adriamycine (Adriblastine ) [7,21,28,30] L’adriamycine ou Doxorubicine est un antibiotique naturel produit par une souche de Streptomyces. On peut l’utiliser aussi bien sur des leucémies que sur des tumeurs solides. Son coût et sa toxicité restent acceptables pour un emploi en médecine vétérinaire.

Mode d’action – Métabolisme C’est un agent intercalant qui présente une forte affinité pour l’ADN cellulaire dont il perturbe la synthèse et la transcription. L’adriamycine se combine de manière stable à une enzyme, la topo-isomérase II, chargée de dérouler la double hélice d’ADN afin que d’autres enzymes puissent accéder au code génétique. Il se forme alors un complexe responsable de ruptures de l’ADN et donc de la cytotoxicité. Il est intéressant de noter que la doxorubicine entraîne également la formation de radicaux libres toxiques pour les membranes cellulaires. Ce mécanisme pourrait intervenir dans la cardiotoxicité de l’adriamycine. L’adriamycine ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique dans les conditions physiologiques. Elle est métabolisée par le foie et éliminée à 90% par voie biliaire. Il y a une forte fixation tissulaire.

Indications L’adriamycine peut entrer dans le cadre de polychimiothérapies ou être utilisée en monochimiothérapie dans le traitement des lymphomes malins et des leucémies . Elle se montre aussi intéressante dans le cas de tumeurs solides : - Adénocarcinomes mammaires avec emboles, - Carcinomes thyroïdiens avec emboles, - Hémangiosarcomes spléniques, - Sarcome des tissus mous. On peut également l’utiliser en alternance avec le cisplatine dans le traitement des ostéosarcomes du chien.

Toxicité

10. CHOC HISTAMINIQUE Une injection trop rapide d’Adriblastine peut entraîner la dégranulation des polynucléaires basophiles responsables d’un choc histaminique .

Les symptômes apparaissent pendant ou immédiatement après l’injection : salivation, tremblements, nausées, vomissements, érythème, plaques d’urticaire et parfois hypotension sévère. Le traitement de ce choc repose sur l’utilisation de corticoïdes (Solu-médrol en IV) et d’antihistaminiques (polaramine en IM), également indiqués en prévention si des antécédents sont connus.

11. TOXICITE HEMATOLOGIQUE L’adriamycine peut entraîner une aplasie médullaire dose-dépendante et réversible. C’est essentiellement la lignée granulocytaire qui est touchée. Le nadir se situe entre 1 et 2 semaines après l’injection. Le retour à la normale s’effectue en 3 semaines. Afin de prévenir une toxicité hématologique trop importante, il faut :

- Respecter les posologies (30 mg/m² IV) et le rythme d’administration (3 semaines minimum entre 2 injections). - Réévaluer la dose à administrer si le poids du patient a varié depuis la dernière injection. - Contrôler numération et formule sanguines avant chaque administration et reporter l’injection si les résultats ne sont pas compatibles. - Granulocytes < 2500/mm³ - Plaquettes < 100 000/mm³

Lors d’hypoplasie médullaire sans hyperthermie, l’association Sulfamides-Thriméthprime permet de juguler le développement d’infections opportunistes. En revanche, s’il y une hyperthermie associée, il est préférable d’employer des Céphalosporines par voie intraveineuse.

12. TOXICITE GASTRO-INTESTINALE L’adriamycine provoque de l’anorexie et des vomissements quasi systématiques et sans dangers dans les 2 ou 3 jours qui suivent l’injection. Parfois, le patient peut présenter une diarrhée importante , plus ou moins hémorragique. La diète complète et une perfusion de Ringer-lactate afin d’éviter la deshydratation, éventuellement suivies de pansements intestinaux et d’antibiotiques permettent de faire rétrocéder les symptômes. La toxicité gastro-intestinale est fugace la plupart du temps puisque les troubles ne persistent que 24 à 48 heures.

13. TOXICITE LOCALE LORS D’EXTRAVASATION Lors d’injection périveineuse, l’adriamycine se fixe rapidement à l’ADN des cellules avoisinantes et provoque leur cytolyse. Les molécules de doxorubicine alors libérées dans le milieu extracellulaire permettent la propagation rapide du phénomène. Le seul traitement efficace de ces ulcères iatrogènes est le parage chirurgical.

La prévention de ces accidents passe par l’utilisation de cathéters sur une veine saine (les prises de sang seront ainsi réalisées à la jugulaire). On y reliera une perfusion dans laquelle on injectera l’adriamycine en 10 à 15 minutes. Un soin particulier sera apporté au rinçage du cathéter avant son retrait. On appliquera un pansement compressif au niveau du lieu de ponction.

14. ALOPECIE L’alopécie est moins fréquente chez les carnivores domestiques que chez l’Homme. Un animal sur cinq présente une alopécie réversible à l’arrêt du traitement. - Elle est plus fréquente dans les races à poils longs ou laineux (Caniche, Bobtail, Persan…). - Elle est rare dans les races à poils courts et durs.

15. TOXICITE CARDIAQUE CUMULATIVE Le chien y semble plus sensible que le chat. Cette toxicité apparaît à partir d’une dose cumulée de 180 mg/m² soit 6 injections . Elle est quasi systématique au-delà de 250 mg/m². On note alors une altération de la contractilité du myocarde pouvant déboucher sur le développement d’une cardiomyopathie dilatée . Certaines races prédisposées aux cardiomyopathies dilatées (Doberman, Boxer, Dogue Allemand…) présentent un risque majoré. Il est conseillé de réaliser une échocardiographie avant la première et la quatrième injection afin de mesurer une diminution de la fraction de raccourcissement. NB : L’électrocardiogramme n’est pas intéressant dans le dépistage précoce de la toxicité myocardique.

Coût du médicament Adriblastine poudre pour perf IV 10 mg : 16,89 €

La L-asparaginase (Kidrolase ) [7,21,28,30] La L-asparaginase, enzyme protéolytique, est un agent anticancéreux intéressant tant par son mode d’action, que par sa toxicité relativement limitée comparativement aux autres molécules. En médecine vétérinaire, ses principales utilisations concernent les lymphomes malins , les leucémies lymphoïdes aiguës et les mastocytomes .

Pharmacologie et Mode d’action La L-asparaginase hydrolyse l’asparagine , acide aminé extracellulaire indispensable aux synthèses protéiques. Si les cellules saines sont capables d’élaborer suffisamment d’asparagine pour leur métabolisme, les cellules tumorales ont perdu cette capacité et sont entièrement dépendantes des apports sanguins via les cellules lymphoïdes et les mastocytes tumoraux. Elles meurent donc par apoptose. La résistance des cellules cancéreuses est obtenue par mutation ou par induction enzymatique. D’autre part, les individus traités produisent rapidement des anticorps anti-L-asparaginase , compte tenu de la nature protéique de l’enzyme. La distribution de la L-asparaginase est essentiellement extracellulaire. Celle-ci ne passe pas la barrière hémato-encéphalique. Elle peut être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire . La biodisponibilité est supérieure par voie IV mais également sa toxicité (choc anaphylactique, pancréatite aiguë). La L-asparaginase est un antagoniste de l’effet antitumoral du méthotréxate . Elle diminue les synthèses protéiques et les capacités métaboliques du foie. Il faut éviter d’utiliser en même temps la L-asparaginase et des s ubstances à élimination principalement hépatique comme la vincristine sous peine de déclencher une toxicité suraiguë de cette dernière (vomissements, diarrhée…).

Indications Les indications thérapeutiques de la L-asparaginase en médecine vétérinaire concernent les lymphomes malins et les leucémies blastiques aiguës . Dans le cadre des lymphomes malins, la L-asparaginase peut se voir associer à d’autres molécules en induction ou en ré-induction .

Posologie On utilise la L-asparaginase à la posologie de 400 UI/kg ou 10 000UI/m².

Toxicité non spécifique La L-asparaginase ne possède pratiquement pas de toxicité non spécifique : elle n’occasionne ni hypoplasie ou aplasie médullaire, ni toxicité gastro-intestinale, ni alopécie.

Toxicité spécifique

16. REACTIONS IMMUNOGENES Le risque majeur est celui d’un choc anaphylactique , majoré lors d’injection par voie intraveineuse.

17. PANCREATITE AIGUË HEMORRAGIQUE Cette affection se manifeste par des vomissements, un syndrome abdominal aigu et parfois un état de choc. Les examens complémentaires montrent alors une deshydratation modérée, une leucocytose, une élévation de l’amylasémie, de la lipasémie et des TLI. Le traitement repose alors sur la mise à la diète et sur une réanimation électrolytique au moyen d’un ionogramme.

18. DIMINUTION DES SYNTHESES PROTEIQUES L’utilisation en continu de L-asparaginase entraîne une baisse de la concentration plasmatique en albumine, fibrinogène et facteurs de coagulation. Cela se traduit par une augmentation des temps de coagulation (temps de Quick et de Céphaline-Kaolin).

19. SYNDROME DE LYSE TUMORALE AIGUË Ce syndrome qui survient dans les 24 à 48 heures qui suivent l’injection correspond à la libération dans le sang circulant de substances normalement présentes dans les cellules lymphoïdes tumorales (acides nucléiques, acide lactique, potassium, phosphates…).

20. NEUROTOXICITE Elle n’a jamais été décrite chez les carnivores domestiques en raison de la courte durée de traitement au moyen de cette molécule. La toxicité neurologique se manifeste chez l’Homme par une somnolence, une léthargie et de la confusion suite à une augmentation de l’ammoniémie secondaire à l’hydrolyse de l’asparagine en acide aspartique.


Kidrolase poudre pour sol.inj. 10000 UI : 34,58 €

Le 5 fluoro-uracile (Fluoro-uracile ) [7,21,28,30] Le 5 fluoro-uracile (5 FU) est une molécule antitumorale de la classe des antimétabolites (antipyrimidine) très largement utilisée en médecine humaine.

Mode d’action – Métabolisme Le 5 fluoro-uracile possède plusieurs effets : - Il inhibe la synthèse de l’ADN par blocage de la méthylation de l’uracile et thymine. - Il entraîne des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse des protéines ; le 5 FU ayant été incorporé dans les ARNs. Le métabolisme du 5 FU est hépatique . L’excrétion se fait à 15% par les reins et entre 60 et 80% par voie respiratoire.

Indications - Posologie Le 5 FU possède une indication particulière en monochimiothérapie adjuvante pour les carcinomes à fort pouvoir métastatique (mamelle, thyroïde, poumons…) après exérèse. On l’emploie à la dose de 150 mg/m² par semaine en IV .

�� Le 5 FU est formellement contre- indiqué dans l’es pèce féline où il est responsable d’une grave neurotoxicité.

Toxicité non spécifique La toxicité hématologique du 5 FU reste faible. De même, aucune alopécie ni roubles gastro-intestinaux ne sont à noter.

Neurotoxicité spécifique Elle est systématique chez le chat , même à faible dose, alors que le chien semble y être moins régulièrement atteint. Dans cette espèce, la toxicité est dose dépendante : il ne faut jamais dépasser la posologie de 150mg/m² par semain e sous peine d’entraîner des hallucinations, une course jusqu’à l’épuisement, une hyperexcitabilité, des tremblements, des crises convulsives et la mort. Chez le chien, il faut réduire la dose de moitié (75 mg/m² par semaine) encas d’insuffisance hépatique ou d’action néfaste sur la moelle osseuse (neutropénie, thrombopénie).


Fluoro-Uracile Roche sol.pour perf. 250 mg/5 ml : 12 flacons de 5 ml : 22,35 €

Le cisplatine ou cisDDP (Cisplatyl ) [7,21,28,30] Le cisplatine est un dérivé du platine dont les propriétés cytotoxiques ont longtemps été écartées de l’arsenal thérapeutique en raison de sa néphrotoxicité trop importante. Ce n’est qu’avec la mise au point de protocoles d’hyperhydratation et de diurèse forcée que l’utilisation du cisplatine a été rendue possible.

Pharmacologie et Mode d’action Le cisplatine est inactivé par la lumière donc mieux vaut le diluer dans un flacon opaque. De plus, c’est un composé instable dans les solutions pauvres en ions chlorures. Le mannitol ou les solutions alcalines type bicarbonate de sodium sont à proscrire . Une partie du cisplatine se fixe de manière irréversible aux protéines plasmatiques. 60 à 70% du platine est éliminé par voie rénale dans les heures qui suivent l’injection car la stabilité est assurée par la richesse du plasma en ions chlorures. En revanche, le cytoplasme intracellulaire est pauvre en ces ions. Le platine libre intracellulaire se fixe alors de façon covalente à l’ADN au niveau des base s de guanine . Toute réparation de l’ADN est alors impossible et la cellule meurt.

Indications – Posologie L’indication principale en médecine vétérinaire est celle de l’ostéosarcome appendiculaire du chien en complément de l’amputation. Cependant, on peut également l’employer vis à vis de carcinomes transitionnels de la vessie, de carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou, d’adénocarcinomes des cavités nasales ou de tumeurs testiculaires ou ovariennes. La posologie classique est 60 à 70 mg/m² toutes les 3 semaines chez le chien. Il ne faut pas l’utiliser dans l’espèce féline . Il faut l’associer systématiquement à un protocole d’hyperhydratation et de diurèse forcée pendant un durée totale de 8 heures et chronologiquement : - NaCl à 0,9% : 20 ml/kg/h pendant 4 heures, - Mannitol : 10 ml/kg en 30 minutes, - Cisplatine : 60 mg/m² dilué dans 250 ml de NaCl à 0,9% en 30 minutes, - NaCl à 0,9% : 20 ml/kg/h pendant 3 heures. Il peut être intéressant d’administrer du métoclopramide avant la perfusion de cisplatine.

Toxicité non spécifique

21. TOXICITE HEMATOLOGIQUE Même si la toxicité médullaire du cisplatine est faible, il convient néanmoins de contrôler les paramètres sanguins avant chaque administration. Le respect des règles suivantes est fondamental :

- Respecter la posologie (60mg/m²) et le rythme d’administration (3 semaines minimum entre 2 injections), - Réévaluer la dose si le poids du patient a changé, - Reporter l’injection si une hypoplasie médullaire apparaît :

- leucocytes < 4000/mm³, - granulocytes < 2500/mm³, - plaquettes < 100 000/mm³.

Lors d’hypoplasie médullaire sans hyperthermie, l’association Sulfamides-Thriméthprime permet de juguler le développement d’infections opportunistes. En revanche, s’il y une hyperthermie associée, il est préférable d’employer des Céphalosporines par voie intraveineuse.

22. TOXICITE GASTRO-INTESTINALE Le cisplatine provoque de manière inéluctable nausée et vomissements dans les heures qui suivent son administration. Les nausées vont se manifester tantôt par de l’anorexie, tantôt par de la nervosité voire de l’agressivité. La distribution préventive de métoclopramide et/ou de corticoïdes permet de diminuer certes, mais de supprimer les effets de cette toxicité.

Toxicité spécifique Le cisplatine est mortel chez le chat chez qui il p rovoque un œdème pulmonaire aigu.

23. NEPHROTOXICITE Le cisplatine peut être à l’origine de nécrose tubulaire débouchant sur l’apparition d’une insuffisance rénale aiguë. Celle-ci est liée à l’accumulation de platine dans les cellules de l’épithélium tubulaire. Si les protocoles d’hyperhydratation et de diurèse sont mal conduits, il peut alors se développer une insuffisance rénale chronique. Avant chaque injection de cisplatine, il est impératif de contrôler la fonction rénale en mesurant l’urémie et la créatininémie.

24. TOXICITE NERVEUSE Quelques rares cas de neuropathies périphériques et de crises d’épilepsie ont été décrits chez le chien. De plus, l’ototoxicité du cisplatine occasionne des altérations de l’audition mais rarement une surdité complète.

25. TOXICITE POUR LE PROPRIETAIRE OU LE VETERINAIRE Le cisplatine est une drogue tératogène. Des précautions d’emploi doivent être prises.

Mise en solution de la poudre

Porter des lunettes de protection et un masque

Travailler sous hotte Le produit source

de contamination.

Contamination de la peau Porter des gants

Rincer abondamment à l’eau

urines

- Tapisser la cage de l’animal avec un matériau absorbant jetable - Le patient sera hospitalisé pendant 48 heures - Laver l’animal avant la restitution au propriétaire - Laver la cage - Conseiller le lavage des mains de l’entourage du propriétaire en cas de contact avec l’animal.

Le patient source de contamination

Fécès

Les ôter le plus vite souvent possible pour éviter toute souillure du poil.

Coût du médicament Voir avec un Centre Hospitalier

PRINCIPAUX PROTOCOLES DE CHIMIOTHERAPIE

Préambule Certains termes doivent être définis avant d’évoquer les traitements car ils servent d’éléments de comparaison entre les protocoles [30].

Réponse tumorale Taille de la tumeur Complète (RC) Disparition de toute trace de cancer dans toutes

les localisations pendant une période de temps définie.

Partielle (RP) Diminution de taille des tumeurs sans exception de 50% ou plus, mesurée par la somme des produits de 2 diamètres de chaque masse. Ces diamètres sont la plus grande largeur et le diamètre qui lui est perpendiculaire. Il doit y avoir une diminution durable de la taille tumorale et aucune nouvelle masse ne doit apparaître.

Cancer Stable (CS) Diminution de moins de 50% ou augmentation inférieure à 25% de la somme des produits des diamètres.

Cancer Evolutif (CE) Augmentation de 25% ou plus de la somme des produits des diamètres ou apparition d’une nouvelle masse.

Médiane de survie : moyenne pondérée des espérances de survie.

Traitement des Hémopathies malignes Tumeurs concernées leucémies myéloïdes et lymphoïdes aiguës chroniques.

Protocole de Cotter : COP

Cyclophosphamide

200-250 mg/m² PO

(10h après la vincristine)

Vincristine

0.75 mg/m² IV stricte

Prednisone 1 mg/kg/j PO

(chat : 2mg/kg/j)

Sem 1 • • le 1er jour

Sem 2 • • le 1er jour P

hase

d’

indu

ctio

n

(1 m

ois)


Tous les jours


Sem 5 Sem 6 Sem 7 • •

le 1er jour Sem 8 Sem 9

Pha

se d

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retie

n

A n

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rête

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Sem 10

• • le 1er jour

1 jour/2

En cas d’échappement : Adriamycine toutes les 3 semaines à la dose de 30 mg/m², 6 fois soit 18 semaines.

Protocole de Cotter modifié : COPA

Cyclophosphamide

200-250 mg/m² PO

(10h après la vincristine)

Vincristine

0.75 mg/m² IV

stricte

Prednisone

1 mg/kg/j PO

Adriamycine

30 mg/m² IV*


Sem 2 • • le 1er jour P

hase

d’

indu

ctio

n


Tous les jours

Sem 4 • le 1er jour

Sem 5 Pha

se

d’en

tret

i

Sem 6


Sem 8 Sem 9 Sem 10

• • le 1er jour

Sem 11

Sem 12

Sem 13

• le 1er jour

Sem 14

Sem 15

Sem 16

• • le 1er jour

1 jour/2

1 jour/2

* En alternance avec la vincristine 1 fois/3 soit 1 injections toutes les 9 semaines.

Protocole de l’université du Wisconsin

Sem

aine

Vincristine 0.7

mg/m² IV

L-asparaginase

400 UI/kg IM

Pre

dnis

one*

Cyclophos-phamide

200mg/m² PO

Adria-mycine**

30 mg/m²

IV

Métho-trexate**

0.8 mg/kg

IV

1 • • • • 2 •

Indu

ctio

n

3 • • 4 • • 5 6 • 7 • 8 • 9 •

10 11 • 12 13 • 14 15 • 16

Ent

retie

n

17 • La phase d’entretien débute en semaine 11 en altenant vincristine, cyclophosphamide et adriamycine/méthotrexate toutes les 2 semaines, puis à partir de la semaine25, toutes les 3 semaines. Apartir de la semaine 49, on passe toutes les 4 semaines. * La posologie de la prednisone est de 2 mg/kg/j la semaine 1 ; 1.5 mg/kg/j la semaine 2 ; 1 mg/kg/j la semaine 3 et 0.5 mg/kg/j la semaine 4. ** Adriamycine et méthotrexate alternent en entretien jusqu’à atteindre la dose cumulative toxique de l’adriamycine (180mg/m²). Ensuite, on n’utilise que le méthotrexate.

Comparaison des protocoles

Paramètres cliniques

Chien Chat

Coût du traitement

COP

RC : 70%

Médiane de survie : 130 j

RC : 79%

Médiane : 150 j

CT : 4kg Induction : 22,10€/28j Entretien : 9,36€/mois CN : 15kg :43,76€ et 17,08€ 30kg :75€ puis 30,24€

COPA RC : 82 % Médiane : 210 j

CT : 4kg Induction : 30,79€/28j Entretien : 9,36€/mois CN : 15kg :65,53€ et 17,08€ 30kg :108,2€ et 30,24€

Wisconsin RC : 84 % Médiane : 252 j

Espérance de vie :

Forme multicentrique : 360 à 540 j

Forme rénale :

120 à 150 j Forme digestive :

240 à 300 j Forme spinale :

75 j Forme médiastinale :

60 à 360 j

CT : 4kg Induction : 18,47€/28j Entretien : 16,26€/mois CN : 15kg :56,10€ et 39,37€ 30kg :105,56€ et

63,16€/mois

Bibliographie Hebert F. : Les antimitotiques, cahiers cliniques n° 36 et 37, L’Action Vétérinaire n°1506 : I-VIII, 2000. Magnol J.P., Marchal T., Devauchelle P. : Cours magistral de cancérologie de Deuxième

année de 3ème cycle à l’ENVL, 2001-2002. Magnol J.P., Marchal T. : Hémopathies Malignes, Cancérologie Clinique du Chien, 10-67, 1998. Masson L. : Critères épidémiologiques et cliniques du pronostic en cancérologie, L’Action Vétérinaire

n°1413 : 29-30, 1997. Moore A.S. : Canine Lymphoma & Feline Lymphoma, Treatment of Cancer in Companion Animals,

Refresher course for veterinarians, University of Sydney, 37-77, 14-18 February 1994. Ogilvie G.K. : Chemotherapy, in : Small Animal Clinical Oncology, W.B.Saunders, 70-86, 1996. Ogilvie G.K., Moore A.S. : Lymphoma, in Managing the veterinary cancer patient, 229-257, 1997.

Vail D.M. : Lymphoma, Lumps, Bumps and Other Neoplasic Nasties, University of Sydney, 31-49, 13-

15 September 2001.

Traitement des Mastocytomes

Tumeurs concernées On envisage une chimiothérapie pour les masocytomes de grade I, II ou III ou si les marges sont infiltrées. Le traitement médical vient en complément d’une chirurgie large et d’une radiothérapie.

Monochimiothérapie (encas de refus d’autres protocoles)

Semaine Prednisone 40 mg/m²

1 Tous les jours 2 Tous les jours 3 1 jour/2 4 1 jour/2 5 1 jour/2 6 1 jour/2 7 1 jour/2 8 1 jour/2

9 et plus Sevrage progressif

NB : Pour le chat, on utilise la prednisone à la dose de 4-8 mg/kg/j.

Bithérapie

Semaine Vinblastine* 2 mg/m² IV

Prednisone 1 mg/kg/j PO

1 • • 2 • • 3 • • 4 • • 5 • 6 • • 7 • 8 • • 9 •

10 • • 11 12 •

Résultats RC : 33% RP : 14%

Médiane de survie : 331 jours

Coût du traitement

CT** : 11,74€/mois

CN : 15 kg : 28,80€/mois 30kg : 54,11€/mois

On peut également envisager de réduire la prednisone à 0.5 mg/kg/j à partir de la semaine 3.

* Vinblastine : Velbé : poudre pour IV 10mg : 18,10 € ** Le coût des traitements du chat est établi pour une masse de 4 kg.

Trithérapie (Ohio State University Veterinary Teaching Hospital)

Semaine Viblastine 2 mg/m² IV

Cyclophosphamide* 50 mg/m² PO

Prednisone 20-25 mg/m² /j

PO

1 • • 4jours/sem •






Coût du traitement

CT : 12,24€/mois

CN : 15 kg : 31,20€/mois 30kg : 50,82€/mois

* Le cyclophosphamide ne doit pas être administré le même jour que la vinblastine. On l’administre 4 jours par semaine ou 1 jour/2.

Protocole VCHP

Semaine Vincristine 0.6 mg/m²

IV

Cyclophosphamide

200 mg/m² PO

prednisolone Hydroxyurée 500 mg/m²/j

1 • 2 mg/kg/j 2 • • 1.5 mg/kg/j 3 1 mg/kg/j 4 • 0.75 mg/kg/j 5 • 0.5 mg/kg/j 6 • 7 • • • 8 • • 9 • •

10 • • • 11 • • • 12 • • 13 • • • 14 • • • 15 • • 16 • • 17 • •

18 et plus • 1 jour/2

Résultats RC : 26% RP : 34%

Médiane de survie : 97 j

Coût du traitement

CT : 14,60€/mois

CN : 15 kg : 41,91€/mois 30kg : 75,90€/mois

Bibliographie Gerritsen et coll : Multi-agent chemotherapy for mast cell tumors in the dog, The Veterinary Quarterly

20, 28-31, 1998 Magnol J.P., Marchal T., Devauchelle P. : Cours magistral de cancérologie de Deuxième

année de 3ème cycle à l’ENVL, 2001-2002. Magnol J.P., Marchal T. : Les tumeurs cutanées et sous-cutanées, Cancérologie Clinique du Chien, ,

1998. Nelson R.W., Couto C.G. : Mast cell tumors in dogs and cats, in Small Animal Internal Medicine, 1148-1152, 1998 Ogilvie G.K., Moore A.S. : Mast cell tumors, in Managing the veterinary cancer patient, 503-515, 1997. Vail D.M. : Lymphoma, Lumps, Bumps and Other Neoplasic Nasties, University of Sydney, 171-183,

13-15 September 2001.

Traitement des Myélomes multiples

Trithérapie

Jour Melphalan 0.1 mg/kg/j

PO

Cyclophosphamide 7 mg/kg IV

Prednisone 0.5 mg/kg/j

PO

1 • • • 2 • • 3 • • 4 • • 5 • • 6 • • 7 • • 8 • • 9 • •

10 • • 11 et plus 0.05 mg/kg/j 0.5 mg/kg/2j

Chien RC : 43% RP : 49%

Médiane : 540j Résultats

Chat Réponse : 40% Médiane : 170j

Coût du traitement

CT : 3,60€/mois

CN : 15 kg : 11,28€/mois 30kg : 22,54€/mois

Bibliographie Drazner F.H. : Multiple myeloma in the cat, Compend. Contin. Educ. Pract. Vet.4, 206, 1982. Matus R.E., Leifer C.E., Mac Ewan E.G., Hurvitz A.I. : Pronostic factors for multiple myéloma in the

dog, JAVMA 188, 1288-1292, 1986. Ogilvie G.K., Moore A.S. : Mast cell tumors, in Managing the veterinary cancer patient, 281-286, 1997.

Traitement des Tumeurs Osseuses

Tumeurs concernées Seuls les ostéosarcomes vont pouvoir faire appel à la chimiothérapie en complément de la chirurgie.

Monochimiothérapies*

Semaine Cisplatine 50 mg/m² IV

Carboplatine 300mg/m² IV

1 • • 4 • 5 • 7 • 9 •

10 • 13 • 16 17 • 19 21 •

Résultats Médiane de survie : 413 j Survie à 1 an : 62.5%

Médiane de survie : 321j Survie à 1 an : 35.4%

Coût du traitement

Voir avec un Centre Hospitalier

Voir avec un centre Hospitalier

*La chimiothérapie débute une semaine après l’amputation.

Bibliographie Bergman P.J., Mac Ewan E.G., Kurzman I.D.et coll. : Amputation and carboplatin for treatment of dogs

with osteosarcoma, JAVMA, 1994 Kraegel S.A, Madewell B.R., Simonson E., Gregory C.R. : Osteogenic sarcoma and cisplatin

chemotherapy in dogs, JAVMA 199, 1057-1059, 1991

Traitement des Carcinomes Epidermoïdes

Tumeurs concernées On peut tenter de traiter un carcinome métastatique uniquement à l’aide de cisplatine mais pour les carcinomes envahissants, ce dernier est employé en intra-lésionnel sur une matrice de collagène de bovin après la chirurgie et la radiothérapie.

Cisplatine intra-lésionnel

Cisplatine 60 mg/m² IV

Carcinome envahissant •

Carcinome métastatique

•

Chien RC : 55% RP : 81 % Résultats

(après 6 traitements) Chat* RC : 64%

RP : 83%

Coût du traitement Voir avec un Centre Hospitalier

*Pour les chats, seule la voie intra-lésionnelle est utilisée.

Bibliographie Ogilvie G.K., Moore A.S. : Squamous cell carcinoma in dogs and cats, in Managing the veterinary

cancer patient, 473-479, 1997. Orenberg E.K., Luck E.E., Brown D.M., Kitchell B.E. : Implant delivery system : intralesional delivery of

chemotherapeutics agents for treatment of spontaneous skin tumors in veterinary patients, Clin. Dermatol.9, 561-568, 1992.

Traitement des tumeurs de la cavité buccale

Tumeurs concernées La chirurgie demeure la principale option thérapeutique des tumeurs de la cavité buccale. Cependant, la chimiothérapie palliative peut s’avérer intéressante pour : - les carcinomes épidermoïdes non amygdaliens de stade 3 - les mélanomes malins de stade 2 ou 3 - les carcinomes épidermoïdes des amygdales de stade 3.

Brooks Lustgarten

Carcinome épidermoïde non amygdalien

Radiothérapie +

Cisplatine 60-70 mg/m² IV toutes les 3 sem

Mélanome malin

Radiothérapie +


Toutes les 6 semaines :

Radiothérapie

+ Cisplatine 30 mg/m² 1 fois/sem

Carcinome épidermoïde des amygdales

Cisplatine

60-70 mg/m² IV toutes les 3 sem

Médianes : Mélanome :507j Résultats

Carcinome épidermoïde : 240j


Bibliographie Brooks M.B., Matus R.E., Leifer C.E. et coll : Chemotherapy versus chemotherapy plus radiotherapy in

the treatment of tonsillar squamous cell carcinoma in the dog, J.Vet.Int.Med. 2 :2063-2211, 1988. Ogilvie G.K., Moore A.S. : Oral neoplasms, in Managing the veterinary cancer patient, 327-349, 1997.

Traitement des tumeurs naso-sinusales

Tumeurs concernées La chimiothérapie palliative vient en complément de l’action chirurgicale et/ou de la radiothérapie. Elle concerne : - les adénocarcinomes - les carcinomes épidermoïdes - les sarcomes (ostéosarcomes ou chondrosarcomes) et le fibrosarcome.

Sarcome ou Adénocarcinome Carcinome épidermoïde

Stade 1

et Bilan

d’extension négatif

Stade 2 et

Bilan d’extension

négatif

Stade 3 ou

Bilan d’extension

Positif

∀ stade


• •

Symptomatique •

Résultats Médiane 459j

Coût du traitement

Voir avec un Centre Hospitalier

Variable selon la nature du traitement

Bibliographie Hahn K.A., Knapp D.W., Richardson R.C., Matlock C.L. : Clinical response of nasal adenocarcinoma

to cisplatin chemothrapy 11 dogs, JAVMA 200, 255-257, 1992. Magnol J.P., Marchal T., Devauchelle P. : Cours magistral de cancérologie de Deuxième

année de 3ème cycle à l’ENVL, 2001-2002. Magnol J.P., Marchal T. : Tumeurs naso-sinusales, Cancérologie Clinique du Chien, 112-116, 1998.

Traitement des tumeurs pulmonaires primitives

Tumeurs concernées Les tumeurs primitives pulmonaires sont toutes épithéliales. - Adénocarcinomes alvéolaires et bronchiques ⇒ épithélium glandulaire. - Epithélioma alvéolaire ⇒ épithélium de revêtement. La chimiothérapie s’emploie en complément de la lobectomie.

Protocole Helfand

Semaine Cisplatine* 60 mg/m² IV

Vindésine** 3 mg/m² IV

1 • • 2 • 3 • 4 • • 5 6 • 7 •

Coût du traitement Voir avec un Centre

Hospitalier

CT : 3,60€/mois

CN : 15kg : 11,28€/mois 30kg : 22,54€/mois

*Le cisplatine est délivré toutes les 3 à 5 semaines. **La vindésine est donnée tous les 7 à 10 jours pendant 1 mois puis tous les 15 jours ultérieurement.

Protocole Melhaff 1

Semaine Cyclophosphamide

1 mg/kg PO 2 fois/j

Vincristine 0.0125 mg/kg IV

Méthotrexate 0.5 mg/kg IV

1 • • • 2 • • •

3 et plus • • • Coût du

traitement CT : 4,14€/mois

CN : 15kg : 15,52€/mois

30kg : 31,04€/mois

Protocole Melhaff 2

Semaine Cisplatine* 60 mg/m² IV

Vindésine** 3 mg/m² IV

1 • J1 • 2 • 3 • 4 • 5 • J29 • 6 •


Bibliographie Hallier S.J.M. : Les tumeurs primitives du poumon chez le chien et le chat, 1992. Helfand S.C. : Principles and applications of chemotherapy, Vet.Clin.N.Amer., Small Animal Practice

20, 987-1013, 1990. Melhaff C.J. et coll : Surgical treatment of primary pulmonary neoplasia in 15 dogs., JAAHA 20, 799-

803, 1984.

Traitement des Tumeurs Mammaires

Tumeurs concernées On met en place une chimiothérapie en plus de l’exérèse de la chaîne mammaire pour les tumeurs de grade II avec embol ou celles de grade III.

Chienne Chatte

semaine Adriamycine 30 mg/m² IV

5-FU 150

mg/m² IV

Adriamycine 20 mg/m² IV

Cyclophosphamide 50-100 mg/m² PO

1 • • J3, J4, J5, J6 après

l’injection

4 • • J3, J4, J5, J6 après

l’injection

7 • • J3, J4, J5, J6 après

l’injection

10 • • J3, J4, J5, J6 après

l’injection

13 •

Toutes les

semaines

• J3, J4, J5, J6 après

l’injection

Coût du traitement

CT : 25,54€/mois CN : 15kg : 60,80€/mois 30kg : 97,29€/mois


CT : 17,53€/mois

CN : 15 kg : 41,54€/mois 30kg : 66,87€/mois

Bibliographie Lagadic M., Cohn-Bendit F. : Les tumeurs mammaires dans l’espèce canine, PMCAC 30, 437-451,

1995

Traitement des Tumeurs Testiculaires

Tumeurs concernées On ne va utiliser la chimiothérapie adjuvante que si le bilan d’extension se révèle positif. Elle vient accompagner la castration bilatérale et la radiothérapie au Cobalt des nœuds lymphatiques iliaques médiaux.

Monochimiothérapies

Carboplatine Cisplatine

Dose thérapeutique 300 mg/m² IV

toutes les 3 semaines 60-70 mg/m² IV

toutes les 3 semaines


Bibliographie Magnol J.P., Marchal T., Devauchelle P. : Cours magistral de cancérologie de Deuxième

année de 3ème cycle à l’ENVL, 2001-2002. Magnol J.P., Marchal T. : Tumeurs testiculaires, Cancérologie Clinique du Chien, 202-204 411-413,

1998. Ogilvie G.K., Moore A.S. : Testicular tumors of the dogs and cats, in Managing the veterinary cancer

patient, 327-346, 1997.

Traitement des Tumeurs Prostatiques

Tumeurs concernées Adénocarcinomes et carcinomes transitionnels affectent l’épithélium sécrétoire glandulaire et l’épithélium transitionnel de l’urètre. On utilise la chimiothérapie palliative avec la radiothérapie.

Monochimiothérapies

Semaine Cisplatine 60-70 mg/m² IV

Adriamycine 30 mg/m² IV

Mitoxantrone 5 mg/m² IV

1 • • • 4 • • • 7 • • •

10 • • 13 • • 16 •

•

Résultats Médiane : 120j

Coût du traitement

Voir avec un Centre

Hospitalier




année de 3ème cycle à l’ENVL, 2001-2002. Magnol J.P., Marchal T. : Tumeurs testiculaires, Cancérologie Clinique du Chien, 202-204 411-413,

1998. Ogilvie G.K., Moore A.S. : Prostatic tumors, in Managing the veterinary cancer patient, 424-427, 1997.

Traitement des Tumeurs Ovariennes

Tumeurs concernées La chirurgie reste le principal traitement mais la chimiothérapie peut être utile face à : - tumeurs de l’épithélium de revêtement : mésothéliomes - tumeurs de la lignée germinale : dysgerminomes - tumeurs des cellules de la thèque : thécomes - tumeurs des cellules de la granulosa : tumeur de la granulosa.

Semaine Cisplatine 50 mg/m² IV

Adriamycine* 30 mg/m² IV

1 • • 4 • • 7 • •

10 • • 13 • • 16 • •

Coût du traitement Voir avec un Centre

Hospitalier

CT : 25,54€/mois

CN : 15kg : 60,80€/mois 30kg : 97,29€/mois

*Lorsque la dose de 180 mg/m² est atteinte, on passe à du carboplatine 300 mg/m² IV toutes les 3 semaines.

Bibliographie Magnol J.P., Marchal T., Devauchelle P. : Cours magistral de cancérologie de Deuxième année de

3ème cycle à l’ENVL, 2001-2002. Magnol J.P., Marchal T. : Tumeurs de l’ovaire, Cancérologie Clinique du Chien, 197-199, 1998.

Traitement des Tumeurs du Vagin et du Pénis

Tumeur concernée La chimiothérapie représente une alternative à la radiothérapie dans le cadre du sarcome de Stiecker.

Traitement du sarcome de Stiecker

Semaine Vincristine* 0.5-0.6 mg/m² IV

1 • 2 • 3 •

Coût du traitement CT : 6,06€ CN : 15kg : 14,44€ 30kg : 23,10€

*Le traitement peut se poursuivre jusqu’à 6 semaines.


année de 3ème cycle à l’ENVL, 2001-2002. Magnol J.P., Marchal T. : Tumeurs de l’utérus, du vagin et du pénis, Cancérologie Clinique du Chien,

205, 1998. Ogilvie G.K., Moore A.S. : Tumors of female genital tract, in Managing the veterinary cancer patient,

327-346, 1997.

Traitement des Tumeurs de la Vessie

Tumeurs concernées On emploie la chimiothérapie après la chirurgie des carcinomes transitionnels.

Protocole1 Protocole 2 Protocole 3

Semaine Adriamycine 30 mg/m² IV

Cyclophosphamide

50-200 mg/m² PO

Cisplatine 50 mg/m² IV

Piroxicam 0.3 mg/kg/j

1 • • • 4 • • 5 • 7 • • 9 •

10 • • 13 • • • 16 • • 17 •

Tous les jours

Résultats Moyenne survie : 259j Moyenne survie : 180j

Coût du traitement

CT : 25,67€/mois

CN : 15kg : 61,05€/mois 30kg : 97,79€/mois

Voir avec un Centre

Hospitalier

CT : 1,94€/mois

CN : 15kg : 7,26€/mois 30kg : 14,51€/mois

Bibliographie Helfand S.C., Hamilton T.A, Hungerford L. et coll : Comparison of three treatments for transitionnal cell

carcinoma of the bladder in the dog, JAAHA 30, 270-275, 1994. Knapp D.W., Richardson R.C., Tchan T.C.K et coll : Piroxicam therapy in 34 dogs with transitionnal

cell carcinoma of the urinary bladder, J.Vet.Inter.Med. 8, 273-278, 1994. Moore A.S., Cardona A., Shapiro W., Madewell B.R. : Cisplatin for treatment of transitionnal cell

carcinoma of the urinary bladder or urethra, J.Vet.Inter.Med. 4, 148-152, 1990.

ANNEXES

TABLE DE CONVERSION DU POIDS EN SURFACE CORPORELLE CHEZ LE CHIEN

Poids (kg)

Surface (m²)

Poids (kg)

Surface (m²)

1 0,10 26 0,88 2 0,15 27 0,90 3 0,20 28 0,92 4 0,25 29 0,94 5 0,29 30 0,96 6 0,33 31 0,99 7 0,36 32 1,01 8 0,40 33 1,03 9 0,43 34 1,05

10 0,46 35 1,07 11 0,49 36 1,09 12 0,52 37 1,11 13 0,55 38 1,13 14 0,58 39 1,15 15 0,60 40 1,17 16 0,63 41 1,19 17 0,66 42 1,21 18 0,69 43 1,23 19 0,71 44 1,25 20 0,74 45 1,26 21 0,76 46 1,28 22 0,78 47 1,30 23 0,81 48 1,32 24 0,83 49 1,34 25 0,85 50 1,36

TABLE DE CONVERSION DU POIDS EN SURFACE CORPORELLE CHEZ LE CHAT

Poids (kg)

Surface (m²)

Poids (kg)

Surface (m²)

2 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4

0,159 0,169 0,179 0,189 0,199 0,208 0,217 0,226

3,6 3,8 4,0 4,2 4,4 4,6 4,8 5,0

0,235 0,244 0,252 0,260 0,269 0,277 0,285 0,292

Fréquences des tumeurs des appareils selon les races canines

BIBLIOGRAPHIE 1. Aubineau X.A.J.P. : Le mastocytome cutané canin : actualités pronostiques et

thérapeutiques, Thèse de Doctorat Vétérinaire, 2001 2. Ayrault C.M.M.H. : Contribution à l’étude du traitement des ostéosarcomes : Essai de

thérapeutique chirurgicale à l’aide d’un complexe ciment + antimitotique chez le chien, Thèse de Doctorat Vétérinaire, 2002

3. Barreau P. : Traitement des tumeurs mammaires, L’Action Vétérinaire n°1550 : II-IV , 2001 4. Bergman P.J., Mac Ewan E.G., Kurzman I.D. et coll : Amputation and carboplatin for

treatment of dogs with osteosarcoma, JAVMA, 1994 5. Briand C., Bertain C. : Les tumeurs oropharyngées du chien et du chat : démarche

diagnostique, pronostic et choix thérapeutique, Thèse de Doctorat Vétérinaire, 1995

6. Brooks M.B., Matus R.E., Leifer C.E. et coll : Chemotherapy versus chemotherapy plus

radiotherapy in the treatment of tonsillar squamous cell carcinoma in the dog, J.Vet.Int.Med. 2, 2063-2211, 1988

7. Delisle F. : Chimiothérapie anticancéreuse, Rec.Méd.Vét. Spécial Cancérologie 166,

1009-1022, 1990 8. Delisle F. : Chimiothérapie anticancéreuse, Encyclopédie Vétérinaire, Cancérologie 0600,

1994 9. Delisle F., Devauchelle P. : Thérapeutique anticancéreuse : la décision thérapeutique,

Rec.Méd.Vét. Spécial Cancérologie 166, 995-997, 1990 10. Drazner F.H. : Multiple myeloma in the cat, Compend.Contin.Educ.Pract.Vet 4, 206, 1986 11. Gerritsen et coll : Multi-agent chemotherapy for mast cell tumors in the dog, The

Veterinary Quarterly 20, 28-31, 1998 12. Hahn K.A., Knapp D.W., Richardson R.C., Matlock C.L. : Clinical response of nasal

adenocarcinoma to cisplatin chemotherapy in 11 dogs, JAVMA 200, 255-257, 1992

13. Hallier S.J.M. : Les tumeurs primitives du poumon chez le chien et le chat. Etude

bibliographique, Thèse de Doctorat Vétérinaire, 1992 14. Hebert F. : Les antimitotiques, Cahiers Cliniques n°36 et 37, L’Action Vétérinair e n°1506 :

I-VIII, 2000 15. Helfand S.C. : Principles and applications of chemotherapy, Vet.Clin.N.Amer., Small

Animal Clinical Practice 20, 987-1013, 1990

16. Helfand S.C., Hamilton T.A., Hungerford L. et coll : Comparison of three treatments for transtionnal cell carcinoma of the bladder in the dog, JAAHA 30, 270-275, 1994

17. Knapp D.W., Richardson R.C., Tchan T.C.K. et coll : Piroxicam therapy in 34 dogs with

transitionnal cell carcinoma of the urinary bladder or urethra, J.Vet.Inter.Med. 4, 148-152, 1990

18. Kraegel S.A., Madewell B.R., Simonson E., Gregory C.R. : Osteogenic sarcoma and

cisplatin chemotherapy in dogs, JAVMA 199, 1057-1059, 1991 19. Lagadic M. : Mécanismes de tumorigenèse, Encyclopédie Vétérinaire, Cancérologie 0100,

1994 20. Lagadic M., Cohn-Bendit F. : Les tumeurs mammaires dans l’espèce canine, PMCAC 30,

437-451, 1995 21. Magnol J.P., Marchal T. : Cancérologie clinique du chien, 1998 22. Magnol J.P., Marchal T., Devauchelle P. : Cours magistral de Cancérologie de Deuxième

année de 3ème cycle à l’ENVL, 2001-2002 23. Masson L. : Critères épidémiologiques et cliniques du pronostic en cancérologie, L’Action

Vétérinaire n°1413 : 29-30 , 1997 24. Matus R.E., Leifer C.E., Mac Ewan E.G., Hurvitz A.I. : Pronostic factors for multiple

myeloma in the dog, JAVMA 199, 1288-1292, 1986 25. Mauffre S. : Les cancers dans l’espèce canine : données bibliographiques récentes

concernant les facteurs du pronostic et la stratégie thérapeutique, Thèse de Doctorat Vétérinaire, 1995

26. Melhaff C.J. et coll : Surgical treatment of primary pulmonary neoplasia in 15 dogs,

JAAHA, 799-803, 1984 27. Moore A.S. : Canine Lymphoma and Feline Lymphoma, Treatment of cancer in

Companion Animals, Refresher Course for Veterinarians, University of sydney, 37-77, 14-18 february 1994

28. Nelson R.W., Couto C.G. : Oncology, Small Animal Internal Medicine, 1998 29. Ogilvie G.K. : Chemotherapy, Small Animal Clinical Oncology, W.B.Saunders : 70-86,

1996 30. Ogilvie G.K., Moore A.S. : Managing the veterinary cancer patient, 1997 31. Orenberg E.K., Luck E.E., Brown D.H., Kitchell B.E. : Implant delivery system :

intralesionnal delivery of chemotherapeutics agents for treatment of spontaneous skin tumors in veterinary patients, Clin.Dermatol. 9, 561-568, 1992

32. Vail D.M. : Lymphoma, Lumps,Lumbs and Other Neoplasic Nasties, University of Sydney,

31-49, 13-15 september 2001

OUVRARD XAVIER GUIDE THRAPEUTIQUE DE CHIMIOTHERAPIE ANTICANCEREUSE POUR LES CARNIVORES DOMESTIQUES Thèse Vétérinaire : Lyon , le 18 Juin 2003

RESUME : Le traitement des tumeurs en médecine vétérinaire a considérablement évolué depuis le temps où la chirurgie représentait la seule arme à la disposition du praticien. En effet, on fait de plus en plus appel à une polythérapeutique associant la chirurgie et/ou la chimiothérapie et/ou la radiothérapie. La stratégie thérapeutique peut mettre en œuvre ces différentes techniques simultanément ou successivement. Les progrès considérables enregistrés ces dernières années en médecine humaine représentent une formidable opportunité pour la médecine vétérinaire qui profite toujours de ses avancées. De plus, la gestion médicale des animaux atteints de tumeurs est une voie d’avenir qu’il nous faut explorer et développer dans les années futures.

MOTS CLES :

✓ CHIMIOTHERAPIE ✓ CANCER ✓ CHIEN ✓ CHAT

JURY : Président : Monsieur le Professeur PATRICOT 1er Assesseur : Monsieur le Professeur CADORE 2ème Assesseur : Monsieur le Professeur JAUSSAUD DATE DE SOUTENANCE : 18 Juin 2003

ADRESSE DE L’AUTEUR : Xavier OUVRARD 24 Avenue de Chamrousse 38240 MEYLAN

Pour toi, Maman,

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