Pour l’obtention du DES d’Anesthésie-Réanimation ...
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[desarmi.org/]. Document sous License Crea6ve Commons (byncsa). 1 ACADEMIE DE PARIS Année 2015 MEMOIRE Pour l’obtention du DES d’Anesthésie-Réanimation Coordinateur : Mr le Professeur Benoît PLAUD Par Marine COROIR Présenté et soutenu le 4 septembre 2015 Travail effectué sous la direction du Dr Juliette MONTMAYEUR et du Pr Gilles ORLIAGUET EVALUATION DE LA TOXICITE RENALE DES HYDROXYETHYLAMIDONS EN CHIRURGIE HEMORRAGIQUE CHEZ L’ENFANT
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ACADEMIE DE PARIS
Année 2015
MEMOIRE
Pour l’obtention du DES d’Anesthésie-Réanimation
Coordinateur : Mr le Professeur Benoît PLAUD
Par
Marine COROIR
Présenté et soutenu le 4 septembre 2015
Travail effectué sous la direction du Dr Juliette
MONTMAYEUR et du Pr Gilles ORLIAGUET
EVALUATION DE LA TOXICITE RENALE DES HYDROXYETHYLAMIDONS EN
CHIRURGIE HEMORRAGIQUE CHEZ L’ENFANT
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SOMMAIRE
I - Introduction
1. Contexte
2. Les différents solutés disponibles
a) Cristalloïdes
b) Colloïdes
3. Caractéristiques des solutés en peropératoire
4. Controverse autour des HEA
a) La toxicité des HEA
b) Les nouvelles recommandations sur les HEA
c) Littérature : études contradictoires
d) Synthèse
e) Les données pédiatriques
5. Objectif de l’étude
II - Matériels et Méthodes
1. Méthodologie
a) Type d’étude
b) Patients
c) Choix des biomarqueurs de l’agression rénale
d) Définition de l’agression rénale chez l’enfant
e) Choix du critère de jugement principal
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f) Choix de l’étude d’un rapport
g) Aspects éthiques
2. Déroulement de l’étude
a) Recrutement et information des patients
b) Prise en charge péri -opératoire
c) Dosages biologiques
d) Recueil des données
3. Statistiques
III - Résultats
1. Diagramme de flux
2. Démographie
3. Données peropératoires
4. Données biologiques
IV - Discussion
V - Conclusion
VI - Bibliographie
VII- Annexes
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GLOSSAIRE
AKI : Acute Kidney Injury
CGR : Concentrés de globules rouges
PSL : Produits sanguins labiles
EER : Epuration extra rénale
IRA : Insuffisance rénale aigue
HEA : Hydroxyethylamidon
NGAL : Neutrophil gelatinase-associated lipocalin plasmatique
PFC : Plasma Frais Congelé
PM : Poids moléculaire
PAM : Pression artérielle moyenne
EMA : European Medicines Agency
CCP : Comité de Protection des Personnes
NS : Non significatif
TABLEAUX et FIGURES
Tableau 1 : Les différents types de solutés cristalloïdes et leur composition.
Tableau 2 : Les différents types de solutés colloïdes et leur composition.
Tableau 3 : Etudes pédiatriques sur l’utilisation d’un HEA.
Tableau 4 : Valeurs moyennes de la fréquence cardiaque (FC), pression artérielle systolique
(PAS) et fréquence respiratoire (FR) en fonction de l'âge.
Tableau 5 : Références bibliographiques des valeurs de la cystatine plasmatique.
Tableau 6 : Valeurs normales de la clairance de la créatininémie chez l’enfant.
Tableau 7 : Le score pRIFLE pediatric risk injury failure loss and end-stage renal disease.
Figure 1 : Protocole des dosages biologiques de l’étude.
Tableau 8 : Caractéristiques de la population.
Tableau 9 : Apports veineux et durée péri-opératoire.
Figure 2: Evolution des valeurs médianes des biomarqueurs d’atteinte rénale au cours du
temps.
Tableau 10 : Score pRifle à T4.
Figure 3 : Evolution du rapport NGAL/protidémie chez les 13 patients en fonction du temps.
Tableau 11 : Test de Fisher : Rapport NGAL/protéines et facteurs favorisants.
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EVALUATION DE LA TOXICITE RENALE DES
HYDROXYETHYLAMIDONS EN CHIRURGIE
HEMORRAGIQUE CHEZ L’ENFANT
Résumé :
Introduction :
À la suite de travaux récents, l’European Medicines Agency recommande de ne plus
utiliser les hydroxyethylamidons (HEA) comme soluté de remplissage chez les patients
septiques, brûlés ou en réanimation, en particulier en raison de leur néphrotoxicité potentielle
(1). En revanche, ils restent indiqués dans l’hypovolémie par hémorragie aigue. Peu d’études
ont évalué la néphrotoxicité potentielle des HEA en pédiatrie avec l’utilisation de
biomarqueurs comme le Neutrophil gelatinase-associated lipocalin plasmatique (NGAL).
L’objectif principal était d’évaluer la toxicité rénale du Voluven® chez les enfants de moins
de 3 ans opérés de chirurgie hémorragique.
Méthodes
Une étude observationnelle prospective, a été débutée en Janvier 2014 à l’hôpital
Necker- Enfants malades, après avis favorable du CPP d’Ile-de-France 1 (avis du 3 Juillet
2013). Les enfants de moins de 3 ans, opérés d’une chirurgie hémorragique nécessitant un
remplissage vasculaire par Voluven® pour compenser les pertes sanguines avant la
transfusion, étaient inclus. Les enfants présentant une atteinte rénale préopératoire n’étaient
pas inclus. Le dosage du NGAL et d’autres biomarqueurs de la fonction rénale étaient réalisés
à l’induction (T0), ainsi qu’en postopératoire : immédiat (T1), H+4 (T2), H+12 (T3) et H+24
(T4). Les résultats sont présentés comme la médiane [IC 95%]. Les résultats ont été comparés
par une ANOVA pour mesure répétée. Une valeur de p < 0,05 était considérée statistiquement
significative.
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Résultats
Treize enfants d’âge médian 8 mois [2 ;14] ont été inclus. Pour 10 d’entre eux, tous les
dosages du NGAL ont pu être analysés. On retrouvait une ascension significative du dosage
du NGAL plasmatique entre T0 et T4 mais aucun retentissement clinique n’a été observé
(reprise de diurèse courte, absence de critères biologiques d’insuffisance rénale, absence de
dialyse post opératoire).
Conclusion
L’étude retrouve une ascension significative du biomarqueur NGAL sans modification
de la fonction rénale clinique.
L’utilisation d’un HEA type Voluven® ne semble pas entrainer de dysfonction rénale clinique
postopératoire.
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Titre EVALUATION DE LA TOXICITE RENALE DES
HYDROXYETHYLAMIDONS EN CHIRURGIE HEMORRAGIQUE
CHEZ L’ENFANT
Lieu d’investigation Hôpital Necker- Enfants malades-Enfants malades, Assistance publique
des hôpitaux de Paris
Investigateur coordinateur Pr Gilles Orliaguet
Population Concernée Enfants de 4 mois à 3 ans subissant une chirurgie hémorragique
(craniosténoses)
Nature des soins évalués Evaluation de la fonction rénale après remplissage vasculaire per
opératoire par hydroxyethylamidon 130/0,4 (Voluven®)
Nombre de patients 25 éligibles, 13 étudiés
Objectif principal Evaluer la toxicité rénale du Voluven® par le dosage du NGAL
plasmatique chez les enfants de moins de 3 ans
Critères d’inclusion Enfants, de 4 mois à 3ans, ASA I-II, opérés de craniosténose et ayant
bénéficié d’un remplissage vasculaire en per opératoire par HEA
Critères de non inclusion Patients ayant une dysfonction rénale en préopératoire
Début de l’étude Janvier 2014
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I – Introduction
1) Contexte
Lors d’une intervention chirurgicale, la nécessité de subvenir aux besoins en eau, en
électrolytes (hydratation) et de compenser les pertes liés à la chirurgie (remplissage) amène à
utiliser différents solutés : les cristalloïdes et les colloïdes.
Concernant le remplissage, la supériorité d’un soluté par rapport à l’autre anime depuis
longtemps un débat dans la littérature médicale.
Les colloïdes sont remis en question. Depuis plusieurs années, de nombreux essais
randomisés à large échelle ainsi que des méta-analyses concluent à une toxicité rénale des
HEA (hydroxyethylamidon), et même à une surmortalité chez les patients adultes de
réanimation, indépendante des caractéristiques des HEA. Mais il existe également de
nombreuses études contradictoires sur les HEA, en particulier celles avec le Voluven®. En
pédiatrie, les données de la littérature sont encore pauvres.
Quoiqu’il en soit, ces études ont amené à de récentes recommandations de l’European
Medicines Agency (EMA) (1) : « les solutés à base d’HEA ne doivent plus être utilisés chez
les patients en sepsis, les patients brûlés ou les patients graves de réanimation. Mais les
solutés à base d’HEA peuvent être utilisés en cas d’hypovolémie aigue causée par une perte
sanguine. »
A l’hôpital universitaire Necker-Enfants malades, le Voluven® est utilisé en routine
dans les chirurgies potentiellement hémorragiques comme les corrections de craniosténose.
2) Les différents solutés disponibles
a) Les cristalloïdes
Ce sont des solutés contenant des molécules de petites tailles (électrolytes ± glucose)
diffusant rapidement du secteur vasculaire vers le secteur interstitiel. Les caractéristiques des
cristalloïdes sont reportées dans le tableau 1.
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Le pouvoir d’expansion volémique d’un soluté est lié à sa capacité à retenir l’eau dans le
secteur vasculaire. Les facteurs qui conditionnent l’importance de cette expansion volémique
sont le pouvoir oncotique développé par la solution, la forme, la taille des molécules, leur
degré de dispersion et la perméabilité capillaire.
- Sérum salé « isotonique » : soluté le plus utilisé pour le remplissage, il peut être
responsable d’une acidose hyperchlorémique, avec des conséquences sur la durée de séjour, et
la morbi-mortalité des patients (3).
- Ringer Lactate : deuxième soluté le plus utilisé pour le remplissage vasculaire, qui
contient moins de sodium et de chlore. Il contient des cations (calcium et potassium) ainsi que
du lactate.
- Cristalloïdes en solution équilibrée : Isofundine et Plasmalyte sont composés de
sodium, chlore, calcium, potassium et d’alcalinisants. Ils contiennent également de l’acétate et
du malate, précurseurs du bicarbonate. D’un point de vue biologique, ils évitent l’apparition
d’une acidose hyperchlorémique (4) mais leur utilisation pour le remplissage vasculaire a été
peu évaluée et leur intérêt non démontré (5).
Les cristalloïdes ont un pouvoir d’expansion volémique faible, habituellement de
l’ordre de 50 % du volume perfusé.
Tableau 1 : Les différents types de solutés cristalloïdes et leur composition.
CRISTALLOIDES COMPOSITION (mmol/L) OSMOLARITE (mmol/L)
Ringer Lactate® Na+ 130
Cl- 111
Ca2+ 2
K+ 5
Lactate 28
273
NaCl 0,9 % Na+ 154
Cl- 154
308
Isofundine ® Na+ 140
Cl- 127
K+ 4
296
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b) Les colloïdes
Les différentes caractéristiques des colloïdes sont reportées dans le tableau 2.
- L’Albumine : Colloïde d’origine humaine dont les indications sont actuellement
limitées au remplissage vasculaire du nouveau-né, chez la femme enceinte, en peropératoire
de greffe hépatique et aux cas d’hypoprotidémie sévère (6). Il possède un pouvoir
d’expansion volémique élevé (0,7 à 4 selon sa concentration).
- Les Gélatines fluides modifiées : Polypeptides obtenus par désintégration du tissu
collagène de la peau et/ou l’os de bœuf. La petite taille de ces molécules explique la diffusion
rapide dans le secteur interstitiel. Ces petites molécules peuvent s’associer entre elles et
former des macromolécules de taille variable. Une grande partie des molécules (87 %) est
éliminée par voie urinaire et l’autre partie est catabolisée par des enzymes protéolytiques sans
accumulation dans les organes (7).
- Les Hydroxyéthylamidons (HEA) : Ce sont des polysaccharides naturels modifiés,
polymères de glucose de haut poids moléculaire (PM), extraits de maïs riche en amylopectine
(Voluven®) ou de pomme de terre (Restorvol®). L’hydroxyéthylation des molécules de
glucose permet de ralentir l’hydrolyse, de stabiliser la solution, de réduire la viscosité et
d’augmenter sa solubilité aqueuse (8, 9).
Les HEA sont caractérisés par :
• Leur concentration en pourcentage.
• Leur poids moléculaire en poids : PMp, exprimé en Dalton, entre 70 et 450 kDa.
• Leur taux de substitution moléculaire (TSM) : le rapport molaire des concentrations
d’hydroxyéthyl et de glucose. Il traduit la résistance à l’hydrolyse par l’alpha amylase
circulante ; plus le TSM est élevé plus la dégradation est ralentie. Les valeurs varient
entre 0,4 (bas de degré de substitution) et 0,7 (haut degré de substitution).
• Leur rapport C2/C6 : les groupements hydroxyéthyl peuvent être portés sur les
différents carbones de la molécule de glucose, mais plus particulièrement sur le C2 et
C6. L’activité de l’alpha-amylase est conditionnée par cette position du groupement
hydroxyéthyl sur les molécules de glucose en C2 et C6. L’hydroxylation en C2 offrant
la plus grande résistance à cette dégradation enzymatique, plus le rapport C2/C6 est
élevé et plus l’hydrolyse est ralentie. Un rapport supérieur ou égal à 8 est considéré
comme élevé, et inversement s’il est inférieur à 8.
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Le mode de dénomination de chaque HEA se fait par PM en premier, suivi du TSM puis le
rapport C2/C6.
Exemples : Voluven® : HEA 130/0,42/9 et Restorvol® : HEA 130/0,42/6
Tableau 2 : Les différents types de solutés colloïdes et leur composition.
DCI NOM
GENERIQUE
COMPOSITION (mmol/L) OSMOLARITE (mmol/L)
Gélatine 3 % Plasmion® Na+ : 150
Cl- : 100
320
Gélatine 4 % Gelofusine® Na+ : 154
Cl- : 125
279
HEA 130/0,42/9 Voluven ® Na+ : 154
Cl-: 154
308
HEA 130/0,42/6 Restorvol® Na+ : 154
Cl-: 154
308
3) Caractéristiques des solutés en peropératoire
Les apports de solutés en peropératoire visent à compenser deux types de pertes :
a) Le déficit hydro-électrolytique crée par le jeun préopératoire et par la perte
peropératoire.
b) Le remplissage vasculaire, utilisé pour compenser la veino-dilatation secondaire à
l’induction anesthésique, puis les pertes hémorragiques liées à la chirurgie.
Les principales qualités demandées à ces solutés sont :
- compensation hydro-électrolytiques sans déséquilibre ionique ou acido-basique.
- compensation des pertes hydriques sans fuite vasculaire (sans œdème interstitiel)
- absence d’effets indésirables : allergie, insuffisance rénale, atteinte hépatique,
infection …
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4) Controverse autour des HEA
Rapidement après leur mise sur le marché, les HEA se sont imposés comme les solutés
de remplissage de référence et ont été recommandés en France en 1997 (10). Leur origine
naturelle et leur coût moindre par rapport à l’albumine ont favorisé leur utilisation.
Cependant, le bénéfice d’un remplissage par colloïdes par rapport aux cristalloïdes n’a jamais
été démontré, et des effets indésirables des HEA ont été décrits chez l’homme dès 1993 (11).
De nombreuses études contradictoires sur les HEA ont été publiées, et ont abouti à des
recommandations sur leur utilisation en réanimation en 2013, soit vingt ans après la
description des premiers effets délétères des HEA.
Cependant, ces recommandations de l’EMA ne statuent pas sur son utilisation chez l’enfant
ou dans le contexte d’hémorragie aigue. (1)
En pédiatrie, l’utilisation de macromolécules est souvent préférée en raison du risque
d’acidose métabolique liée aux cristalloïdes, au risque accru d’œdème mais également pour
leur pouvoir expansif plus élevé.
La maturité rénale complète atteinte vers l’âge d’un an chez l’enfant, repose sur la croissance
de la surface de filtration et de la taille des pores de la membrane glomérulaire. L’immaturité
de la fonction tubulaire explique l’altération du pouvoir de concentration des urines. Le
pouvoir de dilution est conservé, mais du fait de l’immaturité de la fonction de filtration, le
nouveau-né élimine difficilement de grandes quantités d’eau libre. La tolérance du nouveau-
né à la surcharge volémique est donc limitée (12).
Les HEA sont utilisés en période périopératoire de chirurgie hémorragique avec une bonne
tolérance chez l’enfant (13).
a) La toxicité des HEA
• La toxicité Rénale :
Trois mécanismes peuvent être impliqués dans la survenue d’une dysfonction rénale après
administration d’HEA :
- La néphrose osmotique : il s’agit d’une vacuolisation dans les cellules des tubules
proximaux ; ce gonflement tubulaire altère la fonction rénale. Ce phénomène est
proportionnel à la quantité de molécules administrées, comme avec les gélatines.
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- Des modifications de l’hémodynamique intrarénale : l’augmentation importante de la
pression oncotique provoquée par l’administration d’un colloïde va modifier la pression de
filtration glomérulaire existante dans les capillaires et provoquer un arrêt de la filtration
glomérulaire avant que le sang ne quitte les capillaires glomérulaires, et diminuer ainsi la
filtration glomérulaire.
- L’augmentation de la viscosité urinaire : l’augmentation de la filtration de grosses
molécules augmente la viscosité de l’urine tubulaire, ce qui altère l’écoulement urinaire et
donc réduit encore la pression de filtration efficace.
• L’altération de l’hémostase :
En cas d’apport important et rapide d’HEA, il existe une modification de la coagulation par
altération du fibrinogène et des fonctions plaquettaires.
• La tolérance immunoallergique :
Possibilité de réactions anaphylactoïdes rares avec les HEA (16/10000) (14).
b) Les nouvelles recommandations sur les HEA
Depuis 1993, de multiples études ont rapporté les effets indésirables des HEA, ce qui a
conduit, en Octobre 2013, à des recommandations du comité de pharmacovigilance de
l’European Medicines Agency (EMA) sur l’utilisation des HEA, qui ont été ensuite relayées
par l’agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) :
Les HEA ne doivent plus être utilisés en cas de :
- Sepsis ou Choc septique
- Brûlures étendues
- Insuffisance rénale sévère, Hémorragie cérébrale, Insuffisance hépatique
- Coagulopathie.
L’utilisation des HEA peut se faire en cas d’hypovolémie causée par perte sanguine
aigue. Cette utilisation ne doit pas dépasser 24 h à la posologie maximale de 33 ml/kg (15) et
doit être associée à une surveillance de la fonction rénale
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c) Littérature : études contradictoires
Ces recommandations s’appuient sur différentes études :
1 – L’étude 6S en 2012 (16): Cette étude randomisée, multicentrique, en double aveugle a
inclus 798 patients en sepsis sévère. Un groupe recevait Ringer Lactate® versus l’autre groupe
qui recevait un HEA avec une posologie maximale de 33 ml/kg/j. Les auteurs constataient une
différence de mortalité à 90 jours : 51% dans le groupe HEA contre 43% dans le groupe
Ringer Lactate®. Il n’y avait aucune différence de mortalité à 28 jours entre les deux groupes.
On constatait un recours significativement supérieur à l’épuration extra-rénale (EER) sur
insuffisance rénale aigue (IRA) dans le groupe HEA : 22% vs 16% (p= 0,04). La mortalité ne
semblait donc pas due à l’insuffisance rénale.
2 – L’étude VISEP en 2008 (17): Cette étude prospective, randomisée, multicentrique,
contrôlée a inclus 537 patients en sepsis sévère. Les patients étaient randomisés pour
bénéficier d’une insulinothérapie intensive comparée à une plus libérale ; et pour recevoir soit
du Ringer Lactate® soit un hydroxyethyl starch (200/0,5) pour le remplissage vasculaire. Le
critère de jugement principal était la mortalité à 28 jours qui n’était pas significativement
différente entre les deux groupes. L’étude a été arrêtée en raison d’une augmentation de
risque d’insuffisance rénale, de recours à l’EER et de la mortalité à 90 jours dans le groupe
HEA.
Mais cette étude concernait des patients en sepsis sévère dont 44% d’entre eux avaient une
insuffisance rénale à l’inclusion. De plus, les auteurs utilisaient un HEA 200/0,5 qui a un plus
fort pouvoir d’accumulation dans les tubules rénaux. La durée de remplissage allait jusqu’à 21
jours, aboutissant à des volumes cumulés très importants chez certains patients et pouvant
expliquer cette toxicité. Au total 118 patients sur 262 du groupe HEA recevaient plus de
80ml/kg cumulés.
3 – L’étude CHEST en 2011 (18): Cette étude prospective, randomisée, contrôlée,
multicentrique a inclus 7000 patients. Un groupe recevait un HEA 130/0,4 et l’autre du sérum
salé isotonique pour le remplissage. Les auteurs retrouvaient une réduction des « Acute
Kidney Injury » évalués par le score RIFLE, tout en constatant une augmentation significative
de l’EER dans le groupe HEA. Il faut noter que la décision d’EER était laissée à la discrétion
du réanimateur, et que la posologie d’HEA pouvait aller jusqu’à 50 ml/kg/j, bien supérieure
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aux recommandations. Il n’y avait aucune différence sur la mortalité, et il y avait moins de
recours aux vasopresseurs dans le groupe HEA.
Ces études illustrent bien par leurs conclusions qui diffèrent la difficulté à évaluer de manière
précise le ratio bénéfice/risque d’un médicament en réanimation.
Ces recommandations ont fait réagir la communauté médicale car de nombreuses
études contredisent les résultats des précédentes :
1 – L’étude CRYSTMAS en 2012 (19): Cette étude multicentrique, prospective,
randomisée, en double aveugle a inclus 196 patients tous en sepsis sévère. Elle comparait un
HEA 130/0,4 à une solution salée à 0,9 %. Les auteurs concluaient à un volume de
remplissage significativement moindre avec les HEA pour obtenir une stabilisation
hémodynamique sans aucune différence sur les effets indésirables entre les deux groupes.
2 – L’étude CRISTAL en 2013 (20) : Cette étude randomisée a comparé, en ouvert, tous les
types de colloïdes à tous les types de cristalloïdes. 2857 patients ont été inclus sur plus de 10
ans. La mortalité à 28 jours, critère de jugement principal, était identique dans les deux
groupes. La survie à J90 était significativement meilleure dans le groupe colloïde et le recours
à l’EER était identique dans les deux groupes.
3- L’étude FIRST en 2011 (21): Cette étude randomisée, contrôlée a inclus 109 patients
polytraumatisés avec plaie pénétrante. Les auteurs retrouvent une réduction significative de
l’insuffisance rénale chez les patients recevant des HEA versus du sérum salé isotonique (0%
vs 16% avec p=0,018). Il n’y avait pas de différence sur la mortalité à 30 jours ni sur le délai
de récupération digestive.
4- Une méta-analyse analysant 56 études en 2011 (22), concluait déjà à l’impossibilité de
trancher sur le sujet vu la disparité des populations étudiées et l’existence de biais
méthodologiques.
5- Une méta-analyse ne conservant que 16 études de bonne qualité méthodologique chez
des patients de réanimation en 2012 (23), concluait à l’absence de différences significatives
en termes de mortalité entre les groupes HEA et cristalloïdes. L’insuffisance rénale aigue n’a
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pu être étudiée par cette méta-analyse faute de données qualitatives et quantitatives
suffisantes.
d) Synthèse
Les HEA comme le Voluven® ont été remis en question récemment et retirés des
pharmacies de nombreux hôpitaux alors que les études diffèrent et que ces solutés présentent
un certain nombre d’avantages :
• Leur utilisation dans un contexte d’hémorragie aigue peropératoire ou post-
traumatique permet de limiter les durées de séjour, les complications postopératoires
voire la mortalité.
• Leur pouvoir d’expansion volémique permet de réduire le volume apporté à un patient
et donc de diminuer la surcharge hydrosodée délétère pour la récupération
postopératoire.
• L’absence de survenue d’acidose hyperchlorémique après leur utilisation. L’acidose
hyperchlorémique entraine une altération du débit de filtration glomérulaire, des
troubles digestifs mineurs, voire une augmentation de la mortalité et de la durée de
séjour des patients en postopératoire.
e) Les données pédiatriques
Les données de la littérature chez l’enfant sont essentiellement composées d’études de
faible effectif, comparant les HEA à l’Albumine. Elles sont résumées dans le tableau 3.
L’étude pilote de Liet et al. en 2003 (2) ne montrait aucune différence quant à
l’ascension des chiffres de créatininémie dans deux groupes : Albumine 5% versus HEA
200/0.5 chez 13 nouveaux nés, suivis pendant 7 jours.
L’étude de Hanart et al. en 2009 (36) 119 enfants étaient randomisés en deux
groupes. L’un recevant du Voluven® l’autre de l’albumine 4% en per opératoire de chirurgie
cardiaque. Les auteurs ne retrouvaient aucune différence dans les deux groupes sur les valeurs
de la créatininémie en post opératoire. Les mêmes constatations sont retrouvées dans l’étude
similaire de Mulavisala et al en 2012 (37) chez 42 enfants de chirurgie cardiaque.
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L’étude prospective de 2013 de Van Der Linden et al. (25) réalisée en per opératoire
de chirurgie cardiaque chez 61 enfants de 2 à 12 ans comparait l’administration d’un HEA
130/0,4 à de l’albumine 5% en remplissage vasculaire. Il n’y avait aucune différence entre les
deux groupes concernant la stabilité hémodynamique, la transfusion et l’apparition d’effets
indésirables dont rénaux à 28 jours postopératoires.
En 2015, l’étude rétrospective de 1495 enfants sur 8 ans en chirurgie cardiaque de
Van Der Linden et al. (26) retrouvait une transfusion de produits sanguins moins importante
dans le groupe HEA et une absence de différence sur l’IRA et la mortalité
Tableau 3 : Etudes pédiatriques sur l’utilisation d’un HEA.
Etudes Chirurgie Age mL/kg Résultats n
Liet
2003
Réa néonat
HEA 6%/200 /0.5
29±3 SA 10 Diurèse et créatinine :
NS vs Albumine.
13
Hanart
2009
Cardiochirurgie.
Voluven®
3-35 kg <50 Urée et créatinine:
NS vs Albumine.
119
Mulavisala
2012
Cardiochirurgie.
Voluven®
1-10 ans <16 Urée et créatinine:
NS vs Albumine.
49
Vander Linden
2013
Cardiochirurgie.
Voluven®
2-12 ans ~ 36 Fonction tubulaire et
glomérulaire:
NS vs Albumine
61
Akkucuk
2013
Cardiochirurgie.
Voluven®
2-16 ans <25 Fonction tubulaire et
glomérulaire:
NS vs Ringer Lactate®
24
Witt
2014
Animale,
Voluven®
Porcs
enfants
20 Urée,Créatinine,
Cystatine, NGAL :
NS vs Isofundine®
15
Vander Linden
2015
Cardiochirurgie,
Voluven®
~36 mois <50 IRA, Mortalité:
NS vs Albumine.
1495
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18
Par ailleurs, peu d’études pédiatriques se sont intéressées aux biomarqueurs de la fonction
rénale et l’utilisation d’ HEA.
L’étude prospective de Akkucuk et al. en 2013 (38) comparait 23 enfants de chirurgie
cardiaque recevant soit du Voluven® soit du Ringer Lactate® en per opératoire. Les
biomarqueurs comme la β2globuline et la cystatine étaient étudiées ainsi que la diurèse et la
créatininémie. Aucune différence concernant la fonction rénale biologie et clinique n’a été
retrouvée entre les deux groupes
L’étude animale de Witt et al. en 2014 (24) réalisée chez 15 porcs sédatés confirmait
également que la perfusion de colloïdes à des doses de 20 ml/kg n’altérait pas la fonction
rénale. La fonction rénale était évaluée par les dosages biologiques de créatininémie, d’urée,
de cystatine, de NGAL et également un examen microscopique des tissus rénaux.
De nouvelles études sont à réaliser dans les blocs de chirurgie hémorragique, non
cardiaque, pédiatrique en associant l’utilisation d’un HEA et l’analyse de biomarqueurs de
l’atteinte rénale aigue.
Notre hypothèse pour cette étude est que l’administration de Voluven® en
peropératoire de chirurgie hémorragique chez l’enfant n’induit pas d’effets délétères sur la
fonction rénale détectable par des biomarqueurs.
5) Objectif de l’étude
L’objectif principal de cette étude est d’évaluer l’effet d’un remplissage vasculaire par
Voluven® (HEA 130/0,4) sur la fonction rénale d’enfants opérés de craniosténose.
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II – Matériels et Méthodes
1) Méthodologie
a) Type d’étude :
Il s’agit d’une étude observationnelle, prospective, monocentrique, ouverte réalisée
pour évaluer la toxicité rénale du Voluven® chez les enfants en chirurgie hémorragique.
b) Patients :
Les patients étudiés sont des enfants hospitalisés à l’hôpital universitaire Necker-
Enfants malades dans le cadre d’une neurochirurgie hémorragique programmée, la correction
de craniosténose.
L’inclusion s’est déroulée entre janvier 2014 et mai 2014.
Les critères d’inclusion étaient : Patients ASA 1 et 2, âgés de 4 mois à 3 ans, opérés d’une
craniosténose (plagiocéphalie, scaphocéphalie, trigonocéphalie, avancement fronto-orbitaire)
et ayant bénéficié d’un remplissage vasculaire peropératoire par du Voluven®.
Les critères d’exclusion étaient : dysfonction rénale préopératoire, les enfants de plus de 3
ans, ASA >2 et l’absence d’utilisation de Voluven®.
c) Choix des biomarqueurs de l’agression rénale :
Parmi les biomarqueurs de l’agression rénale aigue disponibles, 2 ont été choisis pour
cette étude :
- Le NGAL : Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin : cette protéine est
synthétisée par les polynucléaires, les cellules épithéliales ainsi que les cellules des tubules
rénaux. Le NGAL jouerait un rôle dans la régénération du rein lésé.
En chirurgie cardiaque pédiatrique, l’élévation du NGAL urinaire est significativement
corrélée avec le développement d’une insuffisance rénale postopératoire (27). Les valeurs de
référence en pédiatrie sont de 30 mg/L et de 5 mg/L pour les nouveaux nés (28, 29). Dans une
étude de 2006 réalisée chez l’enfant (30), le NGAL plasmatique et urinaire augmentait 2h
après la chirurgie chez les patients qui développait un Acute Kidney Injury (AKI). Cette
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20
augmentation intervenait 24 à 48 heures avant l’élévation de la créatinine, et permettait de
prédire l’AKI avec une aire sous la courbe ROC de 0,99. Pour un seuil de 50 ng/ml on
obtenait une sensibilité de 99 % et une spécificité de 100 % de retrouver une agression rénale.
Les valeurs seuils du NGAL plasmatique, indiquant le développement d’un AKI, retrouvées
dans la littérature sont de 100 ng/ml chez le nouveau-né et 50 ng/ml chez l’enfant (29).
Chez les jeunes enfants dans le contexte de chirurgie lourde, il a été décidé de retenir le
NGAL plasmatique (pNGAL) comme critère d’évaluation principal de l’agression rénale. En
effet, l’absence de mise en place de sonde urinaire dans le protocole de la chirurgie de
craniosténose à l’hôpital Necker-Enfants Malades ne permettait pas l’analyse du NGAL
urinaire à horaires précis. Une étude préliminaire avait été réalisée dans le service en 2013
avec la tentative de recueil d’urines par une poche dans la couche, mais les horaires aléatoires
de diurèse spontanée n’ont pas permis d’étudier le biomarqueur urinaire.
- La Cystatine : cette protéine est produite de façon constante par toutes les cellules
nuclées de l’organisme. Son faible poids moléculaire lui permet d’être librement filtrée par les
glomérules. Elle est en grande partie réabsorbée, mais est catabolisée par les cellules
tubulaires sans sécrétion ni réabsorption de la forme intacte. Sa concentration sérique ne
dépend donc que du débit de filtration glomérulaire, c’est-à-dire qu’elle augmente avec
l’insuffisance rénale glomérulaire et retourne à la normale lorsque la filtration glomérulaire
s’améliore. Sa production n’est pas influencée par le sexe, la masse musculaire ou le régime
alimentaire. Une méta-analyse publiée dans le NEJM (31) a permis de montrer qu’il y avait
une association linéaire et constante entre l’ascension de la cystatine et la mortalité cardio-
vasculaire dès que le DFG passait en dessous de 85 ml/min/1.73 m². Cette étude a permis de
montrer que la cystatine permettait de dépister une insuffisance rénale à un seuil plus précoce
que le seuil habituel de 60 ml/min/1.73 m². Cependant, très peu de données scientifiques
pédiatriques sur la cystatine sont disponibles.
- Le dosage de la créatinine n’a pas été retenu comme critère d’agression rénale aigue,
même si elle a été dosée. En effet, son évolution ne dépend pas uniquement de la filtration
glomérulaire mais également du taux de production, du volume de distribution et de la
sécrétion tubulaire rénale de la créatinine.
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21
d) Définition de l’agression rénale chez l’enfant:
• Hypotension et Bradycardie :
Tableau 4 : Valeurs moyennes de la fréquence cardiaque (FC), pression artérielle systolique
(PAS) et fréquence respiratoire (FR) en fonction de l'âge.
AGE FC (b/min) PAS (mmHg) FR (c/min)
Prématuré 135-145 50+10 55-65
Nouveau N2 125-135 60+10 35-45
1 mois 120-130 80+10 25-30
6 mois 110-120 88+20 20-25
1-2ans 100-110 95+20 20-25
2-3ans 90-110 95+20 15-20
• Oligurie :
Diurèse horaire inférieure à 0,5 ml/kg/h
• Agression rénale :
- Valeur du NGAL :
Les valeurs du NGAL plasmatique témoignant d’un Acute Kidney Injury (AKI) sont (29):
en néonatalogie : 100 ng/ml
en pédiatrie : 50 ng/ml
- Valeur de la Cystatine :
Tableau 5 : Références bibliographiques des valeurs de la cystatine plasmatique.
Références Méthode Echantillon (n) Age (an) Valeurs (mg/L)
Filler (33)
Réactif
Dokocytomation 216 0,8 à 18 0,18-1,38
Bokenkamp (34)
Réactif
Dokocytomation 200 1 à 18 0,7-1,38
Randers (35) Réactif Siemens 96 1 à 14 0,51-0,95
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22
- Clairance de la créatinine = Formule de Schwartz
K x Taille (cm) / Créatininémie (en mg/ml)
Sachant que la constante k dépend de l’âge de l’enfant :
Nouveau-né : K = 29
Nourrisson : K = 40
Enfant jusqu'à 12 ans : K = 49
Fille de 12 à 21 ans : K = 53
Garçon de 12 à 21 ans : K = 62
Tableau 6 : Valeurs normales de la clairance de la créatininémie chez l’enfant.
AGE Clairance de la Créatininémie (ml/min/1.73 m²)
5-7 jours 50,6 ± 5,8
1-2 mois 64,6 ± 5,8
5-8 mois 87,7 ± 11,9
9-12 mois 86,9 ± 8,4
> 12 mois H : 124 ± 26
F : 109 ± 13,5
Une clairance inférieure à 30 ml/min/1.73 m² représente une insuffisance rénale modérée, si
elle est entre 15 et 29 ml/min/1.73 m² on parle d’insuffisance rénale sévère et inférieure à 15
ml/min/1.73 m² c’est l’insuffisance rénale terminale.
- critères RIFLE :
Adapté à la pédiatrie, il permet de séparer agression rénale d’insuffisance rénale.
Le pRIFLE est déterminé par le calcul de la clairance de la créatinine estimée en utilisant la
formule de Schwartz. (32)
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23
Tableau 7 : Le score pRIFLE pediatric risk injury failure loss and end-stage renal disease
Estimated CCI Urine output
RISK eCCI decrease by 25% <0.5ml/kg/h for 8h
Injury eCCI decrease by 50% <0.5ml/kg/h for 16h
Failure eCCI decrease by 75% or eCCI< 35ml/min/1.73m2 <0.3ml/kg/h for 24h or anuric for 12h
Loss Persistent failure >4 weeks
End Stage End-stage renal disease (persistent failure >3months)
eCCI: estimated creatinine clearance
A. Akcan-Arikan et al. (32)
e) Choix du critère de jugement principal
Le critère de jugement principal est l’élévation du NGAL plasmatique après une
chirurgie hémorragique ayant nécessité un remplissage avec un HEA.
f) Choix de l’étude d’un rapport:
L’hémodilution peropératoire très importante décrite dans la littérature dans la
chirurgie pédiatrique de correction de craniosténose (39), et qui avait été constatée lors de
l’étude préliminaire réalisée dans le service, a amené à définir un rapport NGAL/protidémie
pour limiter le biais lié à cette hémodilution et pouvant induire un biais dans l’interprétation
des résultats du NGAL plasmatique.
Deux groupes ont pu être analysés, le premier ayant un rapport NGAL/protidémie inférieur à
2 et le deuxième ayant ce rapport supérieur à 2.
Les facteurs potentiellement confondants telle que l’hypotension artérielle peropératoire, la
quantité de Voluven® administrée, la durée d’anesthésie, le volume de produits sanguins
transfusé ont été analysés dans ces deux groupes de population.
h) Aspect éthique :
L’avis du Comité de Protection des Personnes Ile de France 1 a été demandé. L’accord
définitif a été obtenu le 03/07/2013. (Annexe 1)
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24
Cette recherche est soumise à la loi n°78-1 du 6 janvier 1978 modifié par la loi n°2004-801 du
6 août 2004 relative à la protection des personnes physiques à l’égard des traitements de
données à caractère personnel et son décret d’application n°2055-1309 du 20 octobre 2005.
Afin de respecter les dispositions de la loi « informatiques et libertés », toutes les données
recueillies ont été anonymisées, mais restent accessibles aux représentants légaux de l’enfant.
2) Déroulement de l’étude
a) Recrutement et Information des patients
Lors de la visite pré anesthésique, les parents étaient informés de l’étude en cours et
donnaient leur accord pour l’inclusion de leur enfant dans un protocole de dosages
biologiques. L’absence de modification de la prise en charge thérapeutique leur était
expliquée. (Annexe 2)
Tous les consentements des parents ont été recueillis avant inclusion dans l’étude.
b) Prise en charge périopératoire
Tous les enfants ont bénéficié d’une évaluation pré-anesthésique par un anesthésiste
senior spécialisé en neurochirurgie pédiatrique. Le protocole de prise en charge anesthésique
de correction des craniosténoses leur était expliqué.
Un bilan biologique préopératoire était réalisé avec une numération globulaire et un bilan de
coagulation, une détermination de groupe sanguin et recherches d’agglutinines irrégulières.
Une réserve de produits sanguins labiles (PSL) était systématiquement réalisée.
En préopératoire, chaque enfant recevait une prémédication (clorazepate dipotassique
ou midazolam). Les enfants étaient tous mis à jeun pendant 2h pour les liquides clairs et 6h
pour les aliments solides.
Une induction inhalatoire au masque au sévoflurane dans un mélange 02/N20 50/50
permettait la mise en place d’une voie veineuse périphérique. L’induction était complétée par
un morphinique (sufentanil 0,3 µg/kg) et un curare non dépolarisant (tracrium 0,5 mg/kg),
permettant une intubation orotrachéale.
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25
L’entretien de l’anesthésie se faisait par sévoflurane inhalé à 2 - 3 % et sufentanil
intraveineux continu à la dose de 0,3 à 0,5 µg/kg/h.
Une antibioprophylaxie par céfamandole (25 mg/kg) était réalisée.
Tous les enfants bénéficiaient de la pose d’un cathéter veineux central jugulaire interne ou
sous-clavier. Le monitorage de la pression artérielle invasive était systématique par cathéter
radial.
Les apports hydro-électrolytiques peropératoires se faisaient par perfusion de
polyionique G5 %, chez les enfants de moins de 10 kg et par chlorure de sodium 0,9 % chez
les plus de 10 kg. Un monitorage régulier de la glycémie permettait d’adapter ces apports.
Une baisse de la tension artérielle ou l’apparition d’un saignement aigu faisait débuter
le remplissage vasculaire par Voluven®. La posologie maximale de 33 ml/kg ne devait pas
être dépassée.
Des bilans par Hémocue® et gaz du sang permettaient de guider la transfusion sanguine. La
transfusion de concentrés de globules rouges (CGR) débutait dès un taux d’hémoglobine < 9
g/dl, de plasma frais congelés (PFC) si TP < 50 % et de concentrés plaquettaires si plaquettes
< 100 000/mm3.
En fin d’intervention, les enfants étaient transférés en SSPI et bénéficiaient d’une prise
en charge de réanimation avec monitorage continu et surveillance rapprochée pour une durée
minimum de 24h avant un transfert en unité de surveillance continue.
c) Dosages biologiques
Suite à l’étude préliminaire réalisée dans le service, il a été retenu de doser
uniquement le NGAL plasmatique pour suivre l’évolution de la fonction rénale en
postopératoire d’une chirurgie hémorragique. En effet, le recueil urinaire par la couche était
impossible pour faire des dosages à horaire précis du NGAL urinaire. Et l’absence de
modification de la prise en charge habituelle anesthésique de ces enfants pour l’étude n’a pas
amené à la pose d’une sonde urinaire.
Chaque bilan de l’étude était composé d’une numération formule sanguine, de plaquettes,
d’un bilan d’hémostase classique, d’un gaz du sang, d’un bilan de la fonction rénale, d’un
ionogramme sanguin et des biomarqueurs NGAL et cystatine.
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Le premier bilan T0 était réalisé dès la fin de l’induction au bloc opératoire, avant le début de
l’intervention neurochirurgicale. Ce dosage constituait le bilan préopératoire.
La cinétique de ces dosages était suivie à T1 (postopératoire immédiat), T2 (4h
postopératoire), T3 (12h postopératoire) et T4 (24h postopératoire).
Figure 1 : Protocole des dosages biologiques de l’étude
Le dosage de cystatine et NGAL se faisait sur un tube de 4 ml ; ces prélèvements
étaient directement acheminés au laboratoire pour y être conservés. L’analyse était réalisée
quand les 5 temps : T0, T1, T2, T3, T4 étaient réceptionnés au laboratoire.
Les horaires de prélèvements étaient reportés sur les feuilles de prélèvement.
Ces dosages ont été réalisés par l’équipe de biochimie de Necker-Enfants malades (service du
Pr Lacour) par méthode immunoturbidimétrique. Le taux de détection minimal était de 25
ng/ml et la méthode permettait de détecter une variation de 5 % de la valeur initiale.
d) Recueil des données
Le recueil de données a été réalisé à l’aide du dossier d’anesthésie, du dossier
transfusionnel et du logiciel informatique permettant l’accès aux examens biologiques.
Les données hémodynamiques per- et post-opératoires des 24 premières heures étaient notées
sur des feuilles de surveillance. Les constantes per procédure étaient rapportées toutes les 5
minutes puis toutes les 15 minutes en postopératoire immédiat.
Les paramètres cliniques et biologiques suivants ont été recueillis :
-‐ Caractéristiques démographiques : ASA, Poids, Age, Antécédents.
-‐ Type de craniosténose et de chirurgie
-‐ Durée d’anesthésie et de chirurgie
-‐ Evènements per opératoires : bradycardie, hypotension.
-‐ Utilisation de catécholamines
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-‐ Volume de cristalloïdes et colloïdes administré en peropératoire
-‐ Volume et type de produits sanguins transfusés en peropératoire
-‐ Résultats biologiques : taux d’hémoglobine (Hb), plaquettes, temps de
prothrombine (TP), temps de céphaline activé (TCA), Natrémie, Kaliémie,
Glycémie, Lactatémie, Protidémie, Bicarbonates, Calcémie ionisée.
-‐ L’heure de reprise de la diurèse spontanée
3) Statistiques
Les variables continues sont présentées comme la moyenne ± DS en cas de
distribution gaussienne ou comme la médiane [Intervalle de Confiance à 95%] en cas de
distribution non normale. Les variables discrètes sont présentées en nombre de cas (%).
L’évolution des variables continues au cours du temps a été analysée au moyen d’une
ANOVA pour mesures répétées, suivie du test de Tukey-Kramer pour comparaison multiple
si besoin. Une valeur de p < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.
L’analyse statistique a utilisé le logiciel PASS (NCSS, Kaysville, Utah, USA).
Un test de Fisher a été utilisé pour l’analyse des facteurs favorisants : bradycardie,
volume de produits sanguins administrés, volume d’HEA délivré, durée d’anesthésie. La
valeur médiane de ces critères a été déterminée pour séparer la population en deux groupes
d’analyse.
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III –Résultats
1) Diagramme de flux
20 patients opérés de craniosténoses
14 patients avec l’ensemble des prélèvements
6 patients avec prélèvements manquants
13 patients
1 patient avec pNGAL> 100 à T0 faisant suspecter une atteinte rénale préopératoire
Sur les 20 patients opérés de craniosténoses, présentant les critères d’inclusion, entre janvier
2014 et mai 2014, 13 ont pu être analysés, ce qui représente un taux d’inclusion de 65 %.
2) Démographie
13 patients ont été inclus, 70 % était de sexe masculin, l’âge moyen était de 8 mois. Tous les
enfants étaient ASA 1 ou 2, sans pathologie rénale en préopératoire.
Les caractéristiques de la population sont résumées dans le Tableau 8.
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Tableau 8 : Caractéristiques de la population.
Variables continues Médiane IC 95%
Age (mois) 8 (2 ; 14)
Poids (kg) 9 (8 ; 10)
Variables discrètes n
Sexe masculin 9
ASA 1 8
ASA 2 5
Prématurité 2
3) Données peropératoires
Les données peropératoires des apports en solutés et en PSL ont été quantifiées et
notées sur la feuille d’anesthésie.
La médiane de l’apport en Voluven® a été de 17 ml/kg [IC95% 12 ; 22] en peropératoire.
Aucun enfant n’a reçu d’HEA en postopératoire.
11 enfants sur 13 (85 %) ont nécessité une transfusion de CGR, avec une médiane de volume
de 24 ml/kg [IC 95% 15; 33].
Une absence de bradycardie ou d’hypotension artérielle prolongée ainsi que l’absence de
besoin en catécholamines ont été observées lors de l’étude. En effet, des épisodes
d’hypotension artérielle ont été constatés mais ont été inférieurs à 10 minutes en
peropératoire.
La durée médiane de la chirurgie a été de 80 min [IC95% 52 ; 108].
La durée médiane de l’anesthésie a été de 150 min [IC95% 120 ; 180].
L’ensemble des données peropératoires est présenté dans le Tableau 9.
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30
Tableau 9 : Apports veineux et durée péri-opératoire.
Médiane IC 95%
Chlorure de sodium 0,9 % (ml/kg) 3,3 [-2,7 ; 9,3]
B 26 (ml/kg) 3,2 [0,2 ; 6,2]
Voluven (ml/kg) 17,1 [12,1 ; 22,1]
Produits sanguins labiles (ml/kg) 24 [15 ; 33]
Temps chirurgical (min) 80 [52 ; 106]
Temps d’anesthésie (min) 150 [120 ; 180]
Durée de suivi protocole (h) 24 -
Délai avant 1ère diurèse (min) 480 [378 ; 582]
4) Données biologiques
Le recueil des données biologiques n’a pas pu être complet chez tous les patients.
10 patients ont eu les dosages complets à tous les temps T0, T1, T2, T3, T4. Un défaut
d’acheminement au laboratoire a entrainé la perte d’un bilan T2 pour un enfant, d’un bilan T3
pour un deuxième et d’un bilan T4 pour le dernier.
Les valeurs du NGAL étaient comprises entre 25 et 269 ng/ml.
Les valeurs de la cystatine étaient comprises entre 0,27 et 1,52 mg/ml.
Les valeurs de créatininémie étaient comprises entre 14 et 33 µmol/l.
Sur les 13 patients inclus, aucun n’avait une valeur de NGAL supérieure à 100 ng/ml à T0.
On a constaté que 9 enfants avaient des valeurs comprises entre 50 et 100 ng/ml dès T0.
Un patient présentait une valeur de NGAL à T2 supérieur à 100 ng/ml, qui se normalisait par
la suite. Deux autres patients avaient une valeur de NGAL supérieure à 100 ng/ml à T3, et
seulement l’un d’entre eux conservait un dosage élévé à T4. Enfin, on retrouvait 5 patients
avec des dosages de NGAL > 100 ng/ml à T4.
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31
Figure 2: Evolution des valeurs médianes des biomarqueurs d’atteinte rénale au cours du
temps.
0
50
100
150
200
250
300
Temps
NG
AL
pasm
atiq
ue (n
g/m
l)
T0 T1 T2 T3 T40,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
Temps
Cys
tatin
e (m
g/m
l)
T0 T1 T2 T3 T4
Cystatine (mg/ml)
NGAL p
lasm
atique
(ng/ml)
10
15
20
25
30
35
Temps
Cré
atin
iném
ie (m
mol
/l)
T0 T1 T2 T3 T40,00
0,01
0,02
0,03
0,04
Temps
Cystatine/Protéine
T0 T1 T2 T3 T4
0
1
2
3
4
5
6
Temps
NG
AL p
lasm
atiq
ue/P
rotid
émie
T0 T1 T2 T3 T4
NGALp/protidémie
Entre T0 et T4 (p :0 008)
Pas de différence significative p>0,05
Pas de différence significative p>0,05
Pas de différence significative p>0,05
Entre T1 et T2 (p :0,02)
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32
Tableau 10 : Score pRifle à T4.
Patient Score pRIFLE 1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
7 0
8 0
9 0
10 0
11 0
12 0
13 0
Figure 3 : Evolution du rapport NGAL/protidémie chez les 13 patients en fonction du temps.
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RAPPORT NGAL/PROTEINES
TEMPS
Evolution du rapport NGAL/proteines chez les 13 enfants de l'étude entre T0 (1) et T4 (5)
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Un rapport NGAL/protéines supérieur à 2 a été considéré comme étant élévé. D’éventuels
facteurs favorisants de cette ascension du NGAL ont été recherchés chez ces enfants.
Le volume administré HEA n’a pas été retrouvé comme facteur favorisant une ascension du
NGAL.
L’hypotension artérielle, la durée d’anesthésie, la durée de chirurgie et le volume des produits
sanguins labiles ne ressortent pas comme des facteurs favorisants.
Tableau 11 : Test de Fisher : Rapport NGAL/protéines et facteurs favorisants.
NGAL/protéine <2 NGAL/protéine >2 n total OR IC à 95%
HEA < 17 ml/kg 5 3 8
HEA > 17 ml/kg 2 3 5
7 6 13 2,32 [0,15 ; 44,94]
Hypotension artérielle 2 1 3
Pas d'hypotension 5 5 10
7 6 13 2,77 [0,07 ; 141,07]
Durée anesthésie < 150 min 4 3 7
Durée anesthésie > 150 min 3 3 6
7 6 13 1,3 [0,09 ; 19,12]
Volume PSL < 24 ml/kg 4 3 7
Volume PSL > 24 ml/kg 3 3 6
7 6 13 1,3 [0,09 ; 19,12]
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IV – Discussion
Dans cette étude, nous avons observé une élévation significative du NGAL
plasmatique chez des enfants opérés de craniosténose et ayant reçu un remplissage
peropératoire par Voluven® entre T0 et T4.
Cependant, l’administration de Voluven® n’a pas eu de conséquence sur la fonction rénale
clinique des enfants : le délai de reprise de la diurèse n’était pas retardé, et aucun enfant n’a
nécessité de recours à l’épuration extrarénale. De plus, le score pRIFLE n’est pas augmenté
dans cette population, mais néanmoins difficilement interprétable du fait de l’absence de
surveillance du débit urinaire quantitatif et de l’hémodilution importante rendant les chiffres
de créatininémie à T4 inférieurs de ceux à T0.
L’analyse du rapport NGAL/protidémie ne montre pas d’ascension significative, ce qui est
difficilement interprétable mais semble en faveur d’une absence d’AKI post opératoire
lorsque la dilution est prise en compte.
Le bénéfice-risque de l’administration de Voluven®, aux vues de la littérature (24, 26)
et de cette étude, ne semble pas contre indiquer de son utilisation dans une situation aigue
hémorragique chez l’enfant.
En effet dans les études de Hanart (36) et Mulavisala (37), il n’est également pas retrouvé
d’altération de la fonction rénale biologique évaluée par la créatininémie dans le groupe HEA
versus Albumine. L’absence d’analyse de biomarqueurs comme le NGAL ne permet pas de
conclure quand à l’existence d’une agression rénale aigue sans insuffisance rénale.
Par ailleurs, dans l’étude de Akkucuk (38) l’analyse de la cystatine est réalisée et n’est pas
retrouvée comme significativement différente entre les deux groupes HEA et Albumine.
Ces données confirment l’idée qu’une utilisation adaptée du Voluven® semble légitime en per
opératoire de chirurgie sans conséquence délétère sur le rein.
En revanche, dans l’étude animale de Witt et al. (24), il est retrouvé une ascension
significative du NGAL plasmatique dans le groupe HEA et Gélatines par rapport à un
cristalloïde mais sans atteinte rénale clinique, histologique significatives. Dans notre étude
tous les patients ont reçu du Voluven® et l’ascension du NGAL est aussi retrouvée
significative ce qui peut amener à penser que l’HEA peut être le facteur favorisant cette
ascension.
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Les points forts de notre étude sont :
- L’intérêt thérapeutique : après une précipitation du retrait du Voluven® dans de nombreux
services, l’intérêt de son utilisation associé à ses risques nécessitent une évaluation
pédiatrique plus large.
- La population étudiée : elle concerne exclusivement des enfants de 0 à 3 ans, ASA 1 ou 2,
c’est à dire une population pédiatrique homogène subissant une chirurgie hémorragique.
- La méthodologie : notre étude a été réalisée de manière prospective, avec des biomarqueurs
de l’agression rénale validés chez l’enfant.
- Le choix du critère de jugement principal:
Le choix du NGAL plasmatique semble, d’après les données de la littérature, être
justifié (28, 30). Le délai de 24h choisi pour détecter une agression rénale est cohérent avec
les données publiées (27, 29). En effet, dans ces études, il est décrit une ascension du NGAL
détectable dès 2h post opératoire de chirurgie cardiaque. De plus, il est montré une excellente
corrélation entre ascension de ce biomarqueur et l’agression rénale aigue.
Quelques auteurs commencent à s’intéresser au dosage plasmatique de NGAL. Ainsi, Mishra
J. et al (27) montrait que pour des valeurs de NGAL plasmatique supérieures à 50 ng/ml on
obtenait une sensibilité de 99 % et spécificité de 100 % pour prédire une agression rénale
aigue.
Dans notre étude, 9 enfants sur 13 avaient dès T0 (avant toute intervention) des
valeurs de NGAL plasmatique supérieures à 50 ng/ml. Son interprétation seule nous a paru
insuffisante devant les valeurs bien supérieures à la littérature de nos patients avant toute
chirurgie hémorragique. L’interprétation du taux de NGAL doit être faite en terme de
mouvement du biomarqueur plutôt qu’en terme de valeur absolue chez ses patients.
L’analyse d’un rapport NGAL/ protidémie permettait de s’affranchir de l’effet d’hémodilution
secondaire au remplissage et à la transfusion sanguine et à la valeur chiffrée de base du
NGAL à T0. En effet, dans l’étude de 2015 de Allison E. et al (39) il est retrouvé une baisse
moyenne de 17g/dl d’albuminémie entre les bilans pré et post opératoires chez les 114 enfants
opérés de corrections de craniosténoses.
Aucune donnée scientifique ne justifie l’utilisation de ce rapport actuellement, mais son usage
nous a cependant semblé intéressant. Le choix d’une valeur de ce rapport supérieure à 2,
comme valeur seuil, a été retenu du fait d’une pertinence biologique. En effet une élévation de
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deux fois sa valeur, déjà élevée pour la plupart des enfants en pré opératoire, semblait
pertinente.
Les points faibles et limites de notre étude sont :
- Les données manquantes, car 3 patients n’ont pas eu l’ensemble des prélèvements, ce qui
peut constituer un biais. L’amélioration de l’acheminement et de la conservation des
prélèvements auraient pu permettre de corriger ce problème.
- Le petit nombre de sujets inclus, qui est dû à une exclusion des patients au taux de NGAL
pré opératoire (T0) très supérieur aux données de la littérature pour suspicion d’insuffisance
rénale préopératoire ; et à des raisons budgétaires. L’inclusion d’un plus grand nombre de
patients auraient probablement pu permettre de limiter l’impact de ces valeurs extrêmes tout
en augmentant la puissance de l’étude.
En effet, l’étude a dû être arrêtée en mai 2014 pour des raisons budgétaires. Le kit de dosage
qui permettait en théorie de réaliser 200 dosages de NGAL n’a permis d’en réaliser que 80
pour des raisons techniques et d’optimisation de prise d’essai. Les kits de dosages de NGAL
supplémentaires, aux coûts élévés, n’ont pas pu être financés pour réaliser la suite de l’étude
et permettre l’inclusion initiale désirée d’une quarantaine de patients. Les patients inclus au
mois de Juin 2014 n’ont pu être analysés faute de possibilités de dosage du NGAL
plasmatique aux différents temps.
Ce faible effectif n’a pas permis de montrer de résultats significatifs concernant les facteurs
favorisants une potentielle agression rénale postopératoire. Il faudrait poursuivre cette étude
avec un plus grand effectif afin d’avoir une puissance suffisante pour mettre en avant de
potentiels facteurs favorisants.
- Le caractère ouvert de l’étude peut modifier légèrement la prise en charge vis a vis des HEA
selon le médecin anesthésiste-réanimateur en charge de l’enfant inclus, sachant cependant
qu’un protocole commun était utilisé par tous.
- Le caractère monocentrique
- La chirurgie hémorragique qui peut amener à un biais de confusion car un saignement brutal
et important, même s’il est rapidement conpensé peut avoir des conséquences sur la perfusion
rénale et donc être la cause de l’augmentation de NGAL par lui-même.
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- La durée de suivi des patients : l’arrêt des dosages à 24h a montré une tendance à
l’ascension du biomarqueur NGAL, mais aucune donnée ultérieure pour vérifier sa
normalisation ou son ascension secondairement synonyme d’une atteinte rénale fixée ou non.
En cas de reprise de l’étude, il faudrait certainement ajouter un dernier dosage à distance (à 3
mois) de l’intervention. Cependant ce dernier dosage ne fait pas partie de la prise en charge
habituelle et protocolisée des chirurgies de craniosténoses à l’hôpital Necker Enfants malades
et n’a donc pas été réalisé dans notre étude observationnelle.
- Par ailleurs, notre étude consistait à analyser l’effet du Voluven® sur la fonction rénale mais
notre protocole ne comportait pas de groupe controle. En effet, cette étude observationnelle ne
devait pas modifier les protocoles de remplissage vasculaire utilisés en chirurgie
hémorragique pédiatrique et ne permettait donc pas de réaliser une intervention avec un
groupe contrôle (cristalloide ou gélatine) comparé au groupe Voluven®.
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V- Conclusion
Notre étude ne montre aucune perturbation de la fonction rénale clinique en post
opératoire d’une chirurgie hémorragique nécessitant l’utilisation de Voluven®.
Malgré une ascension significative du biomarqueur NGAL plasmatique, nous ne
retrouvons pas de conséquences cliniques à 24h post opératoire dans notre population
pédiatrique.
La controverse autour du Voluven® doit-elle faire retirer totalement ce produit par
mesure de précaution ? Avec les données de notre étude et de la littérature, son utilisation est
adaptée en chirurgie pédiatrique hémorragique à condition de respecter les posologies
maximales.
Il est essentiel de suivre les recommandations de l’EMA pour l’utilisation du Voluven® en
sachant que ces recommandations sont fondées sur des études adultes et extrapolées pour la
pédiatrie, et ne concluent pas aux situations hémorragiques.
L’utilisation de Voluven® en situation hémorragique aigue semble justifié comme
traitement efficace de l’hypovolémie aigue, sans preuve définitive d’un effet délétère pour le
rein.
Pr Gilles ORLIAGUET
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VII-‐ Annexes
Annexe 1
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Annexe 2
LETTRE D’INFORMATION AUX PARENTS
« Evaluation de la néphrotoxicité potentielle des solutés de remplissage vasculaire par dosage du Ngal »
Madame, Monsieur, Le service d’anesthésie réanimation pédiatrique qui prend en charge votre enfant participe à un protocole de recherche intitulé « Evaluation de la néphrotoxicité potentielle des solutés de remplissage vasculaire par dosage du Ngal ». Nous vous proposons que votre enfant participe à cette étude. Voici une feuille d’information destinée à vous expliquer par écrit le but du projet NGAL dans lequel nous proposons à votre enfant de participer. Pourquoi cette étude Votre enfant va être opéré d’une craniosténose ou d’une scoliose. Ces interventions pratiquées quotidiennement par nos équipes de chirurgiens et d’anesthésistes sont des interventions longues (plusieurs heures), pendant lesquelles votre enfant ne pourra subvenir à ses besoins en liquides. Il existe également des pertes sanguines qui seront compensées quand cela devient nécessaire. La compensation des besoins liquidiens et des pertes sanguines existe depuis que ce type de chirurgie existe, en revanche le choix du soluté utilisé demeure controversé. A Necker nous utilisons un soluté appelé « colloïde » (car il contient de grosses molécules) depuis des années et nous voudrions confirmer par cette étude qu’il n’est pas délétère pour les reins de nos patients. Pour nous en assurer, nous allons ajouter aux prélèvements sanguins habituels de votre enfant des dosages spécifiques avant et après l’intervention. Ces dosages ont pour objectif d’évaluer précisément la fonction rénale de votre enfant. Ils devraient nous permettent de confirmer que le soluté, qui leur est administré pendant l’intervention, n’altère pas la fonction rénale de votre enfant. En résumé il s’agit d’apporter grâce à des prélèvements sanguins la preuve que les colloïdes que nous utilisons quotidiennement depuis plusieurs années à Necker sont bénéfiques pour nos petits patients. Les patients concernés L’étude portera sur 20 patients, 10 opérés de scoliose et 10 opérés de craniosténoses à l’hôpital Necker Enfants Malades. Les enfants seront recrutés lors de la consultation d’anesthésie et vous aurez jusqu'à la consultation pré-anesthésique (la veille de l’opération) pour prendre votre décision. Si vous décidez de ne pas donner suite à cette étude, la prise en charge de votre enfant ne sera en rien modifiée. Déroulement Afin d’évaluer la fonction rénale de votre enfant, 4 prélèvements sanguins et urinaires seront réalisés. Il s’agit de prélèvements habituellement réalisés avant et après l’intervention. La prise en charge est en tout point identique à celle qui est proposée en l’absence d’étude. En effet, les médicaments utilisés sont les mêmes, les prélèvements biologiques sont réalisés aux mêmes moments et en même quantité. La seule différence concerne le laboratoire qui analysera plus de données dans les échantillons qu’il reçoit. Pour conclure Vous êtes en droit de refuser l’étude immédiatement mais aussi à tout moment de son déroulement. Vous pouvez également changer d’avis à tout moment.
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Faire participer votre enfant à cette étude nous permettrait d’apporter des réponses aux questions posées par la communauté médicale et donc d’améliorer encore la prise en charge et la qualité des soins apportés à votre enfant et aux autres petits patients à venir. Bref vous participerez ainsi aux progrès de la médecine d’aujourd’hui. La participation de votre enfant n'engendrera pour vous aucun frais supplémentaire. Cette recherche a reçu l’avis favorable du Comité de Protection des Personnes Ile-de-France le 18/02/2013 en application des dispositions de l’article L. 1121-1 du code de la santé publique. Dans le cadre de cette recherche, les données qui concernent votre enfant seront analysées de manière anonyme. Elles seront identifiées par un numéro de code et/ou par ses initiales. Les données médicales vous concernant seront transmises au gestionnaire de la recherche ou aux personnes ou sociétés agissant pour son compte, en France. Conformément aux dispositions de la loi relative à l’informatique, aux fichiers et aux libertés du 6 janvier 1978, vous disposez d’un droit d’accès aux renseignements transmis concernant votre enfant, un droit de rectification et un droit d’opposition à la transmission des données couvertes par le secret professionnel susceptibles d’être utilisées dans le cadre de cette recherche et d’être traitées. Ces droits peuvent s’exercer en contactant le coordonnateur de l’étude à l’adresse suivante :
Pr Gilles ORLIAGUET Service d’Anesthésie Réanimation Hôpital Necker-Enfants Malades 149, rue de Sèvres 75743 PARIS 01 44 49 44 58
