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Département BPA

Polycopié du cours de Physiopathologie

Réalisé par Dr. Bourouba Romyla

Destiné aux étudiants de 1èmeannée Master 1 physiologie cellulaire et

physiopathologie

Université Ferhat Abbas Sétif 1

Faculté des Sciences de la

Nature et de la Vie

1جامعة فرحات عباس، سطيف الطبيعة والحياة علوم كلية

الجمهورية الجزائرية الديمقراطية الشعبية

والبحث العلمي وزارة التعليم العالي

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Introduction générale a la physiopathologie

La physiopathologie est une science médicale dont le champ d'étude porte sur les

changements de l'anatomie, la physiologie, et des fonctions biochimiques, que

ces modifications soient causées par une maladie, ou qu'elles résultent d'un syndrome anormal.

Une autre définition est l'étude des manifestations biologiques et physiques des maladies quand

elles sont en corrélation avec les anomalies sous-jacentes et des troubles physiologiques.

L'étude de la pathologie et l'étude de la physiopathologie impliquent souvent un

chevauchement important dans les maladies et les processus, mais la pathologie met l'accent

sur des observations directes, tandis que la physiopathologie met l'accent sur des mesures

quantifiables.

Quelques définitions

La sémiologie : c’est l’étude des signes d’une maladie (symptômes). Les symptômes :

1- Symptômes cliniques

- généraux : fièvre, asthénie, amaigrissement => altération état général.

- fonctionnels : signes se rapportant à la fonction d’un organe ; ex : toux, tachycardie…

- physiques : signes découverts à l’examen du patient ; ex : contracture abdominale, bruits du

coeur…

2-Signes paracliniques

Ce sont ceux trouves lors des examens complémentaires.il peut s’agir donc :

1) de symptômes biologiques fournis par les analyses quantitatives et qualitatives des liquides

biologiques (ionogramme sanguin ou urinaire = dosage des électrolytes (na, k, ca…), bilan de

coagulation = étude de l’hémostase, dosage de substances organiques : glycémie, uricémie,

protéinurie…

Le syndrome : Ensemble de symptômes (ce n’est pas une maladie précise), qui me peut être

commun a plusieurs pathologies. Exp : L’asthme (difficulté à inspirer, toux, sifflement) peut

être dû à une allergie, ou à un médicament.

Le diagnostic : C’est la conclusion logique de l’ensemble de symptômes cliniques, biologiques,

radiologiques, graphiques, qui permet d’aboutir à la découverte/suspicion de la maladie.

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Le pronostic : Il s’agit de faire des prévisions sur l’évolution et l’aboutissement de la maladie

: guérison plus ou moins rapide, complications éventuelles, parfois décès (pronostic vital).

Les thérapeutiques : C’est l’ensemble des moyens utilisés pour soulager (traitement

symptomatique, traitement palliatif) ou guérir une maladie (traitement curatif).

Une maladie : se manifeste donc par un ensemble de symptômes ou de syndromes du fait d’une

ou de plusieurs étiologies par un mécanisme précis (pathogénie) et ayant des conséquences

physiopathologiques.

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Chapitre 1 : Physiopathologies du système nerveux

1. La maladie d’Alzheimer

Introduction

Une maladie neurodégénérative correspond à une pathologie progressive qui affecte le cerveau

ou plus globalement le système nerveux, entraînant la mort des cellules nerveuses. Les plus

célèbres et les plus fréquentes sont la maladie d'Alzheimer , la maladie de Parkinson, la sclérose

en plaque ;la maladie de Huntington .

Leur origine n'est pas toujours connue précisément. Si la génétique semble impliquée dans

certains cas, elles surviennent la majorité du temps de manière isolée. Des produits chimiques

(pesticides, métaux lourds) ont aussi été identifiés comme coupables chez certains patients.

Cependant, il existe d'autres causes au déclenchement de la maladie, mais celles-ci n'ont pas été

clairement établies.

La maladie d’Alzheimer (MA) est un trouble multifactoriel caractérisé par une perte des

événements récents, et qui conduit à la démence mentale ; il n’y a pas de marqueur biologique

et c’est une maladie constamment mortelle, d’une durée moyenne d’évolution de 8 ans. Elle a

pour symptômes : une réduction de la durée d’attention, une désorientation, et aux derniers

stades : elle provoque une incapacité à reconnaitre les personnes, une perte du langage, et

parfois des épisodes de violence et des hallucinations. Sa Prévalence (2005) : 60-64 ans : ˂1%,

et 85 ans : ˃33%, dans les pays industrialisés.

Le débat sur la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer a commencé en 1907, depuis sa

découverte par le neuro-pathologiste Dr Alois Alzheimer, qui a identifié des plaques amyloïdes

et une dégénérescence neuro-fibrillaire dans les cerveaux des personnes autopsiées atteintes de

la maladie, et qui a suggéré que ces atteintes pourraient causer cette pathologie. Selon la revue

scientifique The Lancet (2005), entre 2001 et 2040, le nombre de malades devrait augmenter

notamment dans les pays en développement. Aujourd’hui, ce sont ces pays qui supportent la

plus grosse charge de la maladie, avec 60 % des cas.

1. Définition

La maladie d’Alzheimer est une maladie neuro-dégénérative, qui représente plus de 80 % de

cas de démence dans le monde entier chez les personnes âgées. Elle se caractérise par une mort

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progressive des cellules nerveuses, et entraîne la perte progressive des capacités mentales,

comportementales et fonctionnelles.

2. Signes

La « maladie d’Alzheimer » n’est pas un trouble unique, homogène, c’est un état complexe

avec de très grandes différences entre les patients. Les Critères de démence sont :

Une altération de la mémoire : Amnésie.

Dans 75% des cas, le 1er indice : l’atteinte mnésique touche d’abord les faits récents. Erreurs de

chiffres, de noms propres, signalés par le patient ou l’entourage (La personne masque souvent

ses difficultés). Sur quelques mois ou années, ils s’aggravent, s’étendent aux 2 types de

mémoire : faits anciens et récents.la mémoire sémantique (connaissances générales du patient)

est préservée plus longtemps que la mémoire épisodique (sa propre histoire).

Au moins une des manifestations suivantes :

✓ 1. Aphasie (perte de la capacité de parler ou comprendre un message parlé ou

écrit).

✓ 2. Apraxie (une impossibilité de réaliser correctement des mouvements en

l'absence de déficit sensitif ou moteur ; l'atteinte responsable de ces symptômes

est toujours une lésion du cerveau, au niveau du lobe pariétal : comme le fait de

s’habiller, se brosser les dents, ……)

✓ 3. Agnosie (un trouble qui se traduit par un déficit de la reconnaissance. Une

personne atteinte ne reconnaît pas les objets ou bien son cerveau est incapable

de les nommer. Elle peut être visuelle, auditive, ou tactile).

✓ 4. Altération des fonctions exécutives (projets, organisation, pensée abstraite)

Psycho-comportementaux (Désintérêt, Irritabilité, Anxiété, Isolement, ….).

3. Diagnostic

• Seuls 50 % des malades sont diagnostiqués

• Au stade précoce, 1/3 seulement

• En France, il s'écoule environ 2 ans entre les premiers signes et le diagnostic…

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Souvent, le diagnostic de la maladie d'Alzheimer ne peut être posé que tardivement, chez un

patient dément, c'est à dire quand il a perdu son autonomie. Or cette maladie s'installe

progressivement et insidieusement pendant des années avant l'apparition de la démence.

Pendant cette période, le cerveau est capable de compenser partiellement les lésions qui se

créent. C'est lorsque les capacités de compensation sont dépassées que la maladie devient

évidente.

Aujourd'hui, il est déjà possible d'identifier la maladie bien avant l'installation de la démence

en croisant plusieurs critères :

- La neuropsychologie : Des tests de mémoire spécifiques permettent de contrôler que

l'information a bien été enregistrée et de mettre en évidence un trouble spécifiquement

lié à une altération des circuits de la mémoire.

- La neuro-imagerie : Permet d'identifier à un stade précoce l'atteinte des structures

temporales internes caractéristiques de la maladie d'Alzheimer.

- Des marqueurs biologiques : La combinaison de marqueurs biologiques spécifiques

(concentration de peptide amyloïde et de protéine tau dans le liquide céphalorachidien),

même s'ils ne sont pas fiables à 100 %, facilitent l'identification de la maladie, même au

stade pré-démentiel.

4. Physiopathologie

La MA est caractérisée par une atrophie cérébrale (surtout temporo-pariétale), à cause de :

• Plaques séniles (PS) constituées principalement par : protéine ß-amyloïde sous

forme fibrillaire.

• Dégénérescences neurofibrillaires (DNF) causées principalement par : la

protéine tau hyper-phosphorylée

Plusieurs hypothèses ont été avancées sur la base de facteurs étiologiques divers afin

d’expliquer cette pathologie : l’Hypothèse cholinergique, hypothèse de tau et l’hypothèse de

l’inflammation.

✓ La physiopathologie proposée pour la MA est le déficit en acétylcholine, et un

changement de la structure de l’encéphale surtout dans les régions qui régissent la cognition et

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la mémoire. On observe une diminution de 90 % de la choline acétyltransférase, l'enzyme

nécessaire à la biosynthèse de l'acétylcholine. Mais la concentration d'autres neurotransmetteurs

va également diminuer comme celle de la noradrénaline, de la sérotonine, de la somatotropine,

du neuropeptide Y, de la substance P et de la corticolibérine.

Les neurones cholinergiques de l’hippocampe et du cortex entorhinal sont particulièrement

touchés par la mort neuronale, Mais des neurones d'autres aires cérébrales, comme les lobes

frontaux, les lobes temporaux antérieurs, les lobes pariétaux, le lobe olfactif, l'hypothalamus.

et le noyau du raphé vont également disparaître.

✓ Dépôt anormal d’un peptide : beta amyloïde qui encombre l’encéphale (partie du

système nerveux contenue dans la boîte crânienne, et comprenant le cerveau, le cervelet et le

tronc cérébral : segment supérieur de la moelle épinière). C’est une neurotoxine qui augmente

la concentration de calcium dans certains neurones, donc provoque une libération de radicaux

libres (qui sont une menace pour les cellules).

Certaines mutations du gène du précurseur p amyloïde favorisent la formation des plaques

séniles. Les dépôts amyloïdes peuvent de plus survenir sous l'influence d'autres facteurs,

génétiques ou externes. On présume par exemple que des toxines peuvent pénétrer via le nerf

olfactif et déclencher la maladie. Des dépôts amyloïdes seront également observés chez des

patients présentant une trisomie 21 (syndrome de Down), qui est en même temps associée à une

démence.

Certains cas familiaux de la MA sont dû à une mutation du gène préséniline 1 (PS1) au niveau

du chromosome 14. La protéine PS1 mutée favorise la formation de la forme longue de beta

amyloïde (catabolisme de l’Apo - lipoprotéine APP).

Une mutation du gène Apo E produit la protéine Apo E4 dont l’effet néfaste est de diminuer

l’élimination de la beta amyloïde. L’Apo E participe aussi à la formation des plaques, c’est un

cofacteur de l’amyloidogenese. La beta amyloïde bloque aussi le récepteur de choline et inhibe

l’enzyme de transformation de choline en acétyle choline. La beta amyloïde diminue la

connexion entre les neurones.

Les fibrilles beta-amyloïdes vont réagir à la surface cellulaire avec des récepteurs RAGE

(receptor for advanced glycation products) et scavenger receptor (RA), ce qui entraîne la

formation de dérivés réactifs de l'oxygène, qui vont vraisemblablement augmenter la

concentration intra-neuronale en Ca+2 via une dépolarisation de la membrane cellulaire. Les

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dérivés réactifs de l'oxygène et l'augmentation du calcium intracellulaire vont provoquer la mort

neuronale. L'activation des récepteurs RAGE et RA sur les cellules de la microglie stimule la

formation ou la libération de N0, de prostaglandines, d'excitotoxines, de cytokines, du TNF P

(tumor necrosis factor), du TGF-p, (transforming growth factor) et du bFGF (basic fibroblast

growth factor) et conduit à une réaction inflammatoire, qui va en même temps favoriser la mort

des neurones. L'augmentation de la concentration de l'inositol, un osmolyte, va de plus

contribuer à une altération de la régulation du volume cellulaire. La perte des neurones sera

accélérée par une carence en NGF (nerve growth factor) ou en récepteurs du NGF, et peut être

ralentie par le NGF.

✓ Enchevêtrement neuro-fibrillaires (fibres entortillées dans le corps cellulaire des

neurones), il y a un dépôt anormal de protéines et de neurofibres dégénérées autour du noyau

de la beta amyloïde.

✓ Enchevêtrement neuro-fibrillaire des molécules Tau (qui relient normalement les

microtubules en s’attachant avec d’autres Tau) au niveau de l’encéphale. Donc une

dégénérescence s’installe au cours de quelques années. (Les microtubules rompent, donc se

produit un amas de protéines Tau et les neurones meurent, on pense que les radicaux libres dus

à la présence de la beta amyloïde sont la source du défaut membranaire du neurone et de

l’autophosphorylation Tau, car cette protéine contient plusieurs sites de phosphorylations).

5. Traitement

Les traitements actuels et/ou seulement approuvés par l’Administration Américaine de

l’alimentation et du médicament (FDA : food and drug Administration), comprend 5

médicaments qui servent à traiter les manifestations cognitives de la maladie d’Alzheimer, et

chaque médicament agit différemment pour retarder la dégradation de l’acétylcholine :

a. Rivastigmine (Exelon),

b. Galantamine (Razadyne, Reminyl),

c. Tacrine (Cognex)

d. Donépézil (Aricept)

Il existe une piste pour le traitement de la MA que plusieurs chercheurs en cours d’investigation,

qui est l’injection de microglies qui proviennent des cellules souches de la moelle osseuse de

l’individu modifiées génétiquement pour la destruction des plaques de peptides beta amyloïdes.

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Figure1 : schéma de confusion puis démence d’un malade d’Alzheimer

Figure 2 : Régions cérébrales affectées par les lésions :

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Figure 3 : Les lésions de la maladie d’Alzheimer

Les dégénérescences neurofibrillaires se caractérisent par des « cordelettes » de protéines tau à

l’intérieur des neurones, et les plaques séniles par des dépôts d’amyloïdes-β qui apparaissent sous la

forme de « pastilles » situées entre les cellules.

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2. Anomalies de fermeture du tube neural

Introduction

Les malformations congénitales constituent dans plusieurs pays la première cause de mortalité

infantile dès la première année de naissance. Elles forment un groupe de pathologies important

en santé publique à cause de leur poids médical, sanitaire et socioéconomique.

Les malformations cardiaques sont la forme la plus fréquente des malformations congénitales

à travers le monde, suivies par les anomalies du tube neural (ATN), avec une incidence de 1-

10 par 1000 naissances.

Le risque accru d’avoir un enfant porteur d’une ATN dépend du taux de ces anomalies dans la

population, ainsi les couples qui ont déjà eu un enfant atteint d’une ATN courent un risque de

l’ordre de 2 à 5% d’avoir un autre enfant atteint.

L’étiologie des ATN reste un mystère, et des recherches avancées sont toujours menées pour

essayer d’établir la cause et les moyens de prévention de ces anomalies.

Malgré que la supplémentation maternelle en acide folique puisse réduire le taux d'occurrence

des ATN dans certaines populations, après plus de deux décennies de recherches, le(s)

mécanisme(s) par lesquels l'acide folique pourrait intervenir pour éviter les ATN n’est pas

complètement élucidé.

1. Définition

Les ATN sont un groupe complexe de malformations embryologiques du système nerveux

central résultant d’un défaut de fusion des plis du tube nerveux en formation, ou d’une

réouverture du tube neural. Elles peuvent causer une perte fœtale ou un mort-né, et des

handicaps considérables chez les enfants affectés qui souffriront à l’avenir de plusieurs

invalidités

2. Types d’ATN

Les ATN peuvent être classées en 3 types (figure 1) : l’encéphalocèle, l’anencéphalie et le spina

bifida qui inclut le méningocèle, le myéloméningocèle et le lipoméningocèle, quant aux autres

ATN moins fréquentes sont : l’acrânie, et le faciocraniorachischisis.

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A. Spina bifida : Un groupe de conditions congénitales dont chacune d’elles possède sa

propre origine à différents points dans le développement de la moelle épinière. Il peut

être soit ouvert (Aperta) ou fermé (Occulta), correspondant à un défaut de fermeture du

tube neural sur plusieurs étages vertébraux, le plus souvent sur la partie lombo-sacrée

de l’embryon.

B. Anencéphalie : C’est la forme grave des ATN qui correspond à la non fermeture du

tube neural au pôle céphalique, et se caractérise par une absence partielle ou totale de la

voute crânienne et de l’hémisphère cérébrale.

C. Encephalocèle : C’est une anomalie dans laquelle le cerveau et les méninges font hernie

à travers une malformation dans la calotte crânienne, et le plus souvent dans la région

occipitale.

Figure 1 : Types d’ATN

3. Etiologie des ATN

L'étiologie des ATN est multifactorielle impliquant aussi bien des carences

nutritionnelles, une prédisposition génétique et des facteurs environnementaux, en plus de

certains éléments traces et des vitamines qui pourraient partiellement expliquer ces anomalies.

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A. Facteurs génétiques

Certains facteurs de risque génétiques ont permis de les impliqués dans la formation d’une

ATN, surtout pour certains groupes ethniques ou raciaux est plus élevé que pour d’autres.

L’activité anormale des gènes qui affectent l'équilibre des activités biologiques comprenant les

enzymes du cycle métabolique de l’homocystéine, le recyclage des folates, la synthèse des

purines et pyrimidines, …… peut conduire à une défaillance de la fermeture du tube neural

entraînant ainsi une ATN.

La MTHFR est une enzyme clé dans le métabolisme de l’homocystéine dépendant des folates,

qui catalyse la réduction du 5, 10–méthylène tétrahydrofolate en un donneur du méthyle le 5-

méthyle-tétrahydrofolate, un Co-substrat pour la méthylation de l’Hcy en méthionine.

Figure 2 : Répercussions métaboliques de l’activité de la MTHFR

**Gène de la Méthylène Tétrahydrofolate Réductase (MTHFR)

La mutation commune C677T du gène de la MTHFR, qui résulte en la réduction et non la

suppression de l’activité enzymatique, fut le premier facteur de risque génétique identifié des

ATN.

La déficience de l’enzyme MTHFR est une maladie autosomale récessive caractérisée par des

taux élevés d’homocystéine qui peuvent excéder 100 µmol/L et des taux anormaux ou bas de

la méthionine, qui peut être la cause de plusieurs pathologies telle la thrombose veineuse et

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l’infertilité masculine chez les adultes ; en plus de l’augmentation du risque d’ostéoporose chez

les personnes âgées ; et peut même être la cause d’un avortement durant la grossesse. Chez les

enfants, ce polymorphisme a été associé à un retard du développement intra-utérin, aux

maladies congénitales cardiaques, aux ATN.

B. Facteurs nutritionnels

Les facteurs nutritionnels semblent aussi être importants dans l'étiologie des

ATN. En revanche, le rôle exact de la vitamine B12 et les éléments traces comme le cuivre (Cu)

et le zinc (Zn) est encore incertain.

Carence en folates : Du fait du rôle des folates dans la synthèse de l’ADN et de l’ARN,

l’hypothèse de la carence en acide à un moment critique du développement du SNC, est observé

au moment de la division rapide des cellules où la disponibilité du tissu nerveux pourrait être

limité et pourrait conduire à un défaut de fusion des feuillets nerveux, produisant ainsi l’ATN.

Carences de B12 : Les troubles maternels entraînant une carence en vitamine B12, y compris

l’anémie pernicieuse, les troubles de l’absorption comme la maladie cœliaque et les

entéropathies inflammatoires, peuvent entraîner un risque accru d’ATN.

Carences en zinc : Le zinc est un nutriment essentiel pour la croissance cellulaire normale et

pour la différenciation chez toutes les espèces. Il est particulièrement nécessaire pour la

fermeture du tube neural humain. L’insuffisance de zinc peut entraîner une malabsorption du

folate alimentaire.

C. Facteurs environnementaux associés aux ATN

La pauvreté, la famine, les guerres, les variations saisonnières et les préférences

alimentaires ont contribué à montrer qu’une alimentation de mauvaise qualité est un facteur

environnemental important de ces anomalies.

Les antiépileptiques : La plupart, sinon tous les antiépileptiques sont connus pour avoir des

effets tératogènes. L’administration de médicaments antiépileptiques aux femmes enceintes

induit des malformations congénitales avec une incidence s’élevant de 3% à 9% après

l’administration. Ces chiffres peuvent augmenter jusqu’à 28% quand trois ou plus

d’antiépileptiques sont administrés aux mères malades. Exemple : le valproate génère de

composés réactifs de l'oxygène et des changements dans l'expression des gènes induits.

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Autres

✓ Augmentation du risque d’ATN en relation avec le statut socioéconomique de femmes

au foyer, à leur éducation et à leur revenu. Ceci peut être expliqué par l’utilisation de

l’acide folique en période pré-conceptionnelle par les femmes ayant un niveau éducatif

et social élevé.

✓ La consommation du tabac, la prise de médicaments anticonvulsivants, et d’alcool en

plus de l’état de santé général de la mère ont une influence sur le développement d’une

anomalie du tube neural

4. Prévention

Les bénéfices de l’acide folique sur la prévention des ATN sont connus depuis plusieurs années,

et ont conduit de nombreuses organisations de santé à recommander une alimentation saine

associée à une supplémentation en acide folique lors de la période périconceptionnelle, qui ne

peut être efficace que si elle est débutée au cours des 4 semaines précédant la conception et

poursuivie jusqu’à 12 semaines de gestation.

L’acide folique (vitamine B9) joue un rôle fondamental dans le métabolisme cérébral et

nerveux, dans la synthèse des neuromédiateurs en particulier. La voie métabolique des folates

contribue à tellement de processus physiologiques, allant de la biosynthèse des nucléotides,

nécessaires à la prolifération cellulaire, réactions biochimiques, participe à la méthylation des

histones de l’ADN, à la modulation de l'expression des gènes ainsi qu’à la méthylation des

protéines et des lipides.

Tableau 1: Supplémentation folique

● Dosage de 0,4 mg/j en l’absence d’antécédent.

● Dosage de 5 mg/j pour les femmes à risque élevé :

– antécédent de défaut de fermeture du tube neural,

– femmes épileptiques traitées,

– femmes enceintes fumeuses et/ou alcooliques et/ou ayant des carences alimentaires,

- Grossesse multiples

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Une supplémentation associant l’acide folique et la vitamine B6 pourrait s’avérer bénéfique.

Tout d’abord, parce qu’une insuffisance en folates est à l’origine d’un taux d’homocystéine

excessif, lui-même à l’origine d’effets tératogènes. Or la vitamine B6 intervient dans la

transformation de l’homocystéine en cystathionine, et réduit ainsi le risque d’accumulation

d’homocystéine. De plus, l’assimilation correcte de la vitamine B9 nécessite l’apport d’autres

vitamines du groupe B, dont les vitamines B6 et B12 en particulier.

Remarque : Il est important que les femmes traitées par les antiépileptiques reçoivent une

supplementation de 200µg/jour de sélénium, car l'acide valproïque et peut-être d'autres

thérapies d’antiépileptiques appauvrissent le sélénium total du corps, qui est un élément

essentiel pour la synthèse des séléno-protéine (le glutathion peroxydase).

**Sources alimentaires de la vitamine B9

Très sensible à l’oxydation, l’acide folique l’est également à la chaleur. La plus grande partie

des folates alimentaires est apportée par

✓ Les légumes verts (salades, épinards, petits pois, endives, haricots, choux,

avocat …) et les fruits (orange, fruits rouges, melon, banane …),

✓ Tous les fromages (surtout affinés, de type bleu ou camembert)

✓ Œufs, le foie et le pâté de foie, et les graines en général (maïs, châtaigne, pois

chiche, noix, amandes …), ou leurs dérivés (farines, semoules, pâtes, pains et

riz complets).

Des aliments peu riches en folates, mais consommés régulièrement (tels que pain,

pommes de terre, laitages frais ou pommes) .

5. Complications des ATN

Les ATN sont responsables le plus souvent de séquelles psychomotrices et sphinctériennes

importantes, nécessitant une prise en charge multidisciplinaire, les personnes atteintes de spina

bifida ne survivent pas assez longtemps et seulement 46% survivent jusqu'à l’âge de 35 ans.

Plus de 90 % des personnes atteintes d’ATN présentent en plus un syndrome d’Arnold Chiari

et une hydrocéphalie nécessitant une dérivation qui doit fréquemment être révisée. Les

incapacités secondaires dans la population adulte sont notamment l’insuffisance rénale, la perte

de mobilité, l’ostéoporose, l’isolement social et la dépression

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6. Traitement

L’objectif du traitement des ATN est la fermeture du défaut de la dure-mère, et la reconstruction

de la déformation osseuse externe.

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Chapitre 2. Physiopathologies de l’appareil digestif

L’ulcère gastrique

1. Rappel

La sécrétion d'acide gastrique se déroule en quatre étapes. Les trois premières phases sont les

phases encéphalique, gastrique et intestinale, elles sont stimulées par la nourriture par

l'intermédiaire de la gastrine. La sécrétion est persistante pendant ces phases, et le pH gastrique

diminue progressivement alors que les nutriments traversent le tractus gastro-intestinal.

La sécrétion de gastrine est ralentie lorsque le pH gastrique diminue à 3,5 et est complètement

inhibée au pH de 1,5, elle reprend ensuite à un pH d'environ 3,0 à 3,5. La quatrième phase de

la sécrétion d'acide gastrique est la phase basale. Au niveau des cellules, la sécrétion d'acide

gastrique implique la production et la sécrétion d'ions hydrogènes par les cellules pariétales de

la muqueuse gastrique. La pompe à hydrogène est localisée dans la membrane apicale, associée

à un réticulum endoplasmique lisse, il s'agit d'une pompe H+/K+ ATPase dépendante.

Trois voies sont possibles pour stimuler la sécrétion d'acide gastrique. Chacune fait intervenir

des médiateurs chimiques qui interagissent avec des récepteurs situés sur la membrane des

cellules pariétales :

➢ La voie neurocrine libère des neurotransmetteurs tels que l'acétylcholine qui se

fixe sur les récepteurs muscariniques de la cellule pariétale.

➢ La voie endocrine libère des hormones comme la gastrine à laquelle correspond

également des récepteurs sur la cellule pariétale.

➢ La voie paracrine fait intervenir des facteurs tissulaires tels que l'histamine, qui

interagit avec les récepteurs H2 de la cellule pariétale. L'histamine est considérée

comme le plus puissant des 3 stimulants de la sécrétion gastrique.

Les messagers intracellulaires entraînant la sécrétion d'acide gastrique varient en fonction du

récepteur stimulé. L'histamine augmente la production d'AMPc qui, elle-même, active les

protéines kinases AMPc dépendantes, celles-ci activent la pompe H+/K+-ATPase dépendante,

entraînant la sécrétion d'acide dans la lumière stomacale.

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La gastrine et la stimulation muscarinique par des molécules cholinergiques entraînent une

augmentation du calcium cytosolique, probablement par une activation des canaux à calcium

de la membrane cellulaire. Ce calcium cytosolique est un autre activateur de la pompe H+/K+-

ATPase dépendante.

Par ailleurs, les prostaglandines de la série E interviennent également en modulant ces effets :

elles inhibent la sécrétion gastrique en bloquant la production d'AMPc.

Un estomac normal a la possibilité de résister aux effets nocifs de l'acide chlorhydrique, de la

pepsine et des matières abrasives intra-luminales grâce à différents mécanismes regroupés sous

le nom de « barrière de la muqueuse gastrique » :

• Le mucus gastrique qui couvre la surface de l'estomac est un gel visqueux constitué de

glycoprotéines (5%) et d'eau (95%). Il adhère à la surface de la muqueuse et la protège

des abrasions mécaniques. Ce mucus fournit également une couche continue qui

maintien le bicarbonate à la surface. Cette couche agit comme un séparateur entre la

lumière stomacale (avec un pH inférieur à 2,5) et l'épithélium de la muqueuse (pH quasi

neutre).

• La production de bicarbonate dans la lumière gastrique neutralise l'acide chlorhydrique

intra-luminal.

• Une barrière épithéliale gastrique composée de phospholipides actifs, de jonctions

serrées, et de membranes cellulaires comprenant des lipoprotéines empêchent, par des

interactions électriques, le retour de l'ion hydrogène vers la muqueuse.

• La microcirculation sanguine de la muqueuse permet une rapide évacuation des ions

hydrogènes qui ont pu pénétrer la barrière gastrique. Ce flux sanguin apporte par

ailleurs le bicarbonate, les nutriments et l'oxygène nécessaires aux cellules de la

muqueuse.

• La réplication rapide des cellules épithéliales est un autre moyen de défense de la

muqueuse.

• La production locale d'agents cytoprotecteurs tel que les prostaglandines de la série E

est un important moyen de défense car elles augmentent la production de bicarbonates

et de mucus, et accélèrent le flux sanguin et l'épithélialisation.

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2. Définition de l’ulcère gastrique

Un ulcère est l’ensemble des pertes de substance gastrique ou duodénale, d’aspect, de forme,

de taille souvent bien différent. C’est une discontinuité de la muqueuse gastrique ou intestinale.

On parle d'érosion lorsque seule la muqueuse est atteinte, et d'ulcère si la lésion 'étend jusqu'à

la musculeuse ou au-delà. Le diagnostic se fait essentiellement par endoscopie ou biopsie, la

radiographie avec contraste ne révélant que les stades les plus sévères d'ulcères. Des ulcères

peuvent apparaître dans différentes zones du tractus gastro-intestinal, mais on les retrouve le

plus souvent au niveau de l'estomac

La maladie ulcéreuse gastrique est caractérisée par une plaie profonde de la paroi, atteignant

la musculeuse, sans tendance spontanée à la cicatrisation.

3. Symptômes

✓ Douleurs épigastriques à type de brûlures rythmées par les repas et ressenties dans un

Délai de 30 minutes à 3 heures après le repas.

✓ Des recrudescences (aggravations, accroissements) nocturnes calmées par l’ingestion

immédiate d’aliments ou de l’absorption d’antiacides

✓ Les vomissements survenant après chaque repas (30 min à 3H après).

✓ Habituellement, pas d’atteinte de l’état général.

4. Etiologie

Les causes de l’ulcère gastro-intestinal (tableau 1) peuvent être classées en :

✓ Causes médicamenteuses (ex : AINS)

✓ Causes liées à l’infection à la bactérie Helicobacter pylori

✓ Causes non liés à H. pylori, non médicamenteux : Affectent des sujets atteints de

pathologies cardiovasculaires, rénales, hépatiques ou pancréatiques, liés à une

altération des mécanismes de défense de la muqueuse gastroduodénale, ou chez

des malades ayant une ou plusieurs défaillances viscérales comme la maladie de

Crohn .

✓ Syndrome de Zollinger-Ellison : Exceptionnel, lié à une hypersécrétion d’acide

induite par une sécrétion tumorale de gastrine (gastrinome).

22

✓ Autres facteurs : Tabagisme, Terrain génétique, Le stress.

Remarque : La déxaméthasone est une hormone glucocorticoïde de synthèse. Elle a un

effet anti-inflammatoire et immunosuppresseur (sa puissance est environ 40 fois celle

du cortisol). La septicémie, est une infection généralisée de l'organisme d'origine bactérienne.

Elle se manifeste par des décharges répétées de germes pathogènes dans le sang à partir d'un

foyer infectieux. Elle peut mener dans les cas les plus graves à un choc septique.

Tableau 1 : Causes d’ulcérations/érosions gastroduodénales

Médicaments maladies métaboliques

Anti-inflammatoires non stéroïdiens Insuffisance hépatique

Déxaméthasone Insuffisance rénale

Stress Pancréatite aigue

Hypovolémie Reflux biliaire dans l’estomac

Choc, traumatisme, septicémie Rétention gastrique chronique

Maladie neurologique Coagulation intra-vasculaire

Maladies infiltratives Infections

Tumeurs digestives Parasitaires

Maladie inflammatoire de l’intestin Bactériennes

Virales

5. Physiopathologie

L’ulcère gastroduodénal résulte d’un déséquilibre entre l’agression acide et les mécanismes de

défense (barrière muqueuse) en un point précis de la muqueuse. Cette barrière a une composante

pré-épithéliale (mucus, sécrétion de bicarbonates et phospholipides), épithéliale (cellules de

surface) et sous- épithéliale (flux sanguin muqueux).

23

De multiples facteurs endogènes et exogènes modulent l’équilibre agression/défense. Les

ulcères gastriques sont liés à une altération des mécanismes de défense (par les anti-

inflammatoires non stéroïdiens : AINS, et la bactérie Helicobacter pylori)

1. Ulcère lié à l’infection à Helicobacter pylori

C’est un bacille gram négatif qui résiste à l’acidité gastrique grâce à son activité uréasique

(Transforme l'urée en ammoniac et en CO2) et qui colonise la surface de la muqueuse gastrique,

principalement antrale.

L’infection à H. pylori est contractée le plus souvent dans l’enfance par voie oro-orale ou féco-

orale. Elle affecte la majorité des individus dans les pays en voie de développement ; elle a une

incidence qui a régulièrement diminué dans les pays développés (amélioration des conditions

d’hygiène), et se traduit par une gastrite aiguë évoluant vers la chronicité dans la majorité des

cas.

La gastrite liée à H. pylori peut se compliquer d’un ulcère gastrique ou d’un ulcère duodénal.

Les autres complications plus rares sont l’adénocarcinome gastrique et le lymphome.

Parmi les facteurs bactériens, les plus importants de H.p sont l'adhérence, les

lipopolysaccharides, la production d'ammoniac et l'activité enzymatique de la bactérie, ainsi

que les facteurs de virulence. Les facteurs indirects impliquent une réponse immunitaire de

l'hôte à l'infection, locale et systémique, humorale et cellulaire. Les facteurs bactériens ainsi

que les médiateurs de l'inflammation peuvent contribuer à l'action délétère de l'infection sur la

muqueuse gastrique et conduire à l'altération de la fonction de barrière gastrique.

Il est possible que l'adhérence des bactéries aux cellules épithéliales permette la production

d'uréase au voisinage de la cellule et que sa libération en grande quantité dans les compartiments

intracellulaires soit suffisante pour alcaliniser les lysosomes et rendre leurs protéases acides

inactives. Un autre mécanisme pourrait impliquer la cytotoxine VacA capable d'augmenter le

passage des macromolécules intactes (EGF) à travers une couche épithéliale in vitro.

L'inhibition de la dégradation lysosomale de la protéine suite à une neutralisation des lysosomes

par VacA en serait la cause.

En effet, H. pylori est une bactérie non-invasive, de localisation extracellulaire et capable

d'induire une importante réponse inflammatoire locale et systémique. Deux mécanismes

peuvent jouer un rôle :

24

D’une part, le passage de différents antigènes bactériens à travers l'épithélium avec comme

conséquence une stimulation directe du système immunitaire muqueux,

Et d'autre part, la stimulation des cellules épithéliales par les bactéries conduisant à la

production de différentes molécules pro-inflammatoires par ces cellules.

En effet, les protéines bactériennes de surface comme l'uréase, capables d'exercer un effet

chémotactique vis à vis des leucocytes mononucléaires et polynucléaires humains, peuvent être

retrouvées au niveau du chorion de la muqueuse gastrique chez les sujets H. pylori-positifs. La

migration des polynucléaires à travers l'épithélium in vitro induit une augmentation de la

perméabilité para-cellulaire et à son tour peut accroître le passage de différents facteurs

bactériens, dans le chorion, y compris les facteurs chémotactiques, créant ainsi un cercle

vicieux.

Un autre mécanisme responsable de l'induction de l'inflammation par H. pylori impliquerait la

stimulation d'un récepteur membranaire à la flagelline TLR5 (Toll-like Receptor 5) , impliqués

dans la voie de signalisation du NF-κB et la production de différentes chémokines comme l'IL-

8.

L'augmentation de la perméabilité paracellulaire associée à l'infection par H. pylori pourrait

faciliter la pénétration de l'acide et de la pepsine dans la muqueuse gastrique et favoriser

l'ulcérogenèse gastrique.

2. Ulcère lié aux AINS

Ces médicaments causent des ulcères majoritairement par l'inhibition de la synthèse des

prostaglandines. Les divers AINS ont différentes possibilités pour inhiber la cycloxygènase

(COX 1 et 2, enzymes qui transforment l’acide arachidonique en prostaglandines) et la 5-

lipoxygènase (source des leukotriènes), ce qui pourrait expliquer leurs différents potentiels

d'ulcération.

Suite à l'administration d'AINS, les neutrophiles seraient attirés dans les capillaires de la

muqueuse gastrique où ils formeraient des trombi et obstrueraient la circulation. Les

prostaglandines semblent empêcher ce phénomène en inhibant le fonctionnement des

neutrophiles. L'inhibition de la peroxydase gastrique (cycloxygènase), entraînant une

accumulation de métabolites oxygénés toxiques dans la muqueuse, la modification du transport

25

des ions et l'altération du potentiel de membrane au sein de la muqueuse seraient d'autres

modalités d'action des AINS dans la formation des ulcères.

Les facteurs de risque d'apparition d'ulcères sous traitement à base d'AINS sont les suivants :

- doses d'AINS élevées

- temps d'administration allongé

- augmentation de l'acidité gastrique

- co-administration d'autres AINS ou corticoïdes

3. Le stress

C'est-à-dire " la réponse non spécifique de l'organisme à toute agression extérieure", est associée

à des ulcères chez les animaux comme chez l'homme. Dans ce cas, on s'intéresse

essentiellement au choc hypovolémique et/ou septique, ou à une maladie neurologique sévère

La motricité gastrique, l'hyperactivité vagale ayant l'acétylcholine pour médiateur, la

diminution des prostaglandines du sérum et de la muqueuse, ou l'augmentation de la

perméabilité vasculaire semblent être impliqués dans le développement des ulcères.

Récemment une attention particulière a été apportée aux "reactive oxygen species" (ROS)

libérés par les leucocytes lors de stress, ces ROS joueraient un rôle dans les ulcères gastriques

expérimentalement induits par l'immobilisation, le choc hémorragique, la reperfusion et les

AINS. Les ROS induisent une peroxydation lipidique qui augmente la fluidité, la perméabilité

et la perte d'intégrité de la muqueuse, et pourraient ainsi être impliqués lors des lésions

gastriques induites par le stress.

6. Évolution et complications

La maladie ulcéreuse gastroduodénale évolue par succession de poussées et rémissions.

1) Évolution non compliquée

• Évolution de la poussée douloureuse : En cas d’ulcère gastrique, le contrôle

endoscopique est indispensable pour refaire des biopsies (prélèvement d’une toute petite

partie d'un organe ou d'un tissu afin d'effectuer des examens médicaux. La biopsie peut

être effectuée au moyen d'une aiguille, par frottis ou par endoscopie sur tout type de tissu

humain) car la cicatrice peut être le siège d’une transformation maligne. 3 cas peuvent se

présenter :

26

• L’ulcère est cicatrisé et les biopsies sont négatives. Le traitement peut être arrêté.

• L’ulcère persiste. Il faut poursuivre le traitement et faire un nouveau contrôle endoscopique 4

semaines plus tard.

• Les biopsies sont positives, et une intervention doit être envisagée.

• Phase de rémission : La poussée est suivie d’une période de rémission qui peut être

définitive et marquer la guérison.

• Récidive : Elle est devenue rare depuis que la cause infectieuse de la maladie est connue

car l’éradication de l’infection par le traitement antibiotique réduit de façon très

importante le risque de récidive.

2) Évolution compliquée

L’évolution peut se compliquer de plusieurs accidents.

✓ Hémorragie digestive : Elle s’extériorise par une hématémèse (des vomissements de

sang dus à une lésion haute, il provient de ces organes lésés est dégluti, puis réapparaît

sous forme d'une hémorragie accompagnant le vomissement) ou un méléna (désigne

l'évacuation par l'anus de sang noir, mélangé ou pas aux selles). Elle nécessite une

réanimation immédiate, une prise en charge du malade en soins intensifs. La gravité de

l’hémorragie est appréciée par : • Des signes cliniques : la pâleur, les signes de choc,

chute tensionnelle, pouls filant et rapide. • Des signes biologiques : numération

globulaire, quantité d’hémoglobine et taux d’hématocrite.

✓ Perforation : Elle est liée au franchissement de toute l’épaisseur de la paroi par le cratère

ulcéreux, mettant en communication la cavité digestive avec la cavité péritonéale.

✓ Sténose : C’est le rétrécissement du canal pyloro-bulbaire provoquant une gêne à

l’évacuation de l’estomac, responsable d’une stase intra -gastrique (Ralentissement ou

arrêt de la circulation d'un liquide dans l'organisme). Elle est dominée par des

vomissements alimentaires postprandiaux et de plus en plus abondants.

✓ Cancérisation : C’est un risque spécifique de l’ulcère gastrique. Le diagnostic repose

sur l’examen histologique des biopsies multiples et répétées.

27

7. Traitement

Les principes thérapeutiques utilisés dans le traitement des ulcères seront donc ceux capables

d'inhiber la sécrétion d'acide gastrique et/ou des cytoprotecteurs et seront donc choisis selon

l'étiologie de l'ulcère.

L’éradication de l’H. pylori chez tous les ulcéreux après confirmation du statut Hp est

indispensable pour :

La cicatrisation rapide de l’ulcère avec raccourcissement de la durée de la

période douloureuse

La prévention de la récidive et des complications des UG

la dispense d’un traitement au long cours par les IPP

➢ Le traitement d’éradication de première ligne repose sur une trithérapie d’une semaine

associant :

Un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) matin et soir ; deux antibiotiques parmi les suivants

selon les contre-indications : amoxicilline (1 g × 2/j), clarithromycine (500 mg × 2/j),

métronidazole (500 mg× 2/j).

L’échec du traitement d’éradication de première ligne est estimé en France à 30 %, ce qui

justifie un contrôle systématique. Il est lié à la mauvaise observance du traitement ou à une

résistance bactérienne à la clarithromycine ou au métronidazole. le contrôle endoscopique est

impératif pour biopsier la zone cicatricielle en raison de la cicatrisation possible d’authentiques

cancers.

En cas d’échec d’éradication, un traitement de deuxième ligne est recommandé. Une nouvelle

trithérapie peut être proposée

➢ Traitement chirurgical

En l’absence de complications, l’indication de la chirurgie est devenue exceptionnelle ( en cas

d’absence de cicatrisation après 3 à 4 mois de traitement et l’existence de lésions de dysplasie

sévère),elle se discute en cas de rechutes fréquentes malgré le traitement anti-sécrétoire au long

cours ou du fait d’une mauvaise observance médicamenteuse.

28

Figure 1 : (A) et (B) Balance entre les facteurs protecteurs et agressifs.

Figure 2 : Muqueuse gastrique visible en microscopie électronique après ulcère

AINSAction locale

Facteurs de

protection

Couche de mucus

Couche de Bicarbonate

Prostaglandines

Cellules épitheliales

Irrigation sanguine

PepsineAcide

gastrique

Facteurs d’agression

Production de prostaglandines

Production de Bicarbonate

Production de Mucus

Environnement acide

Neutral environment

L’acidité gastrique joue un rôle central dans

l’occurrence des ulcères aux AINS

AINS

Action systémique

Figure 3 : mécanismes de l’induction de l’ulcère gastrique

29

Figure 4 : Rôle d’Helicobacter pylori dans la physiopathologie de l’ulcère gastrique

30

31

Chapitre 3. Physiopathologies uro-génitales

Cancer du sein

Rappel

Notre organisme possède un nombre de cellules finement régulé ce qui contribue à l’équilibre

des tissus. Les cellules normales ne prolifèrent que si des signaux extérieurs de prolifération le

permettent. Ces signaux proviennent de communications avec d’autres cellules ce qui permet

une entente entre les cellules et participe à l’équilibre des tissus.

Les cellules cancéreuses quant à elles se multiplient en permanence, leur prolifération est

incontrôlée : c’est une caractéristique universelle et majeure des cancers.

À cause des mutations, la cellule cancéreuse possède des capacités nouvelles : une forte

prolifération, une forte capacité de survie ou encore la capacité d’envahir les tissus voisins.

L’acquisition de ces capacités se fait par la sélection de plusieurs mutations ayant un intérêt

dans l’oncogenèse mais survenant de manière aléatoire.

1. Caractéristiques d’une cellule cancéreuse

1. Indépendante du signal de croissance d’autres cellules souvent, oncogènes. Ras ex.

2. Ignore le signal STOP et contrôle défectueux des dommages, donc les problèmes

d’ADN ne sont pas corrigés. Souvent, gènes suppresseurs de tumeur. ex. P53

3. Aucune apoptose

4. Aucune limite des divisions cellulaires

5. Angiogenèse - formation de vaisseaux sanguins

6. Métastase - capacité de se déplacer dans d’autres tissus, peut voyager dans le système

sanguin et lymphatique

2. Stratégies d’une cellule cancéreuse

Les cellules cancéreuses court-circuitent de nombreuses régulations de la prolifération

cellulaire, ce qui les amène à proliférer de manière incontrôlée. Ces cellules ont plusieurs

solutions pour éviter la sénescence (vieillissement) .

1. La dérégulation de la prolifération cellulaire

En situation saine, une cellule a besoin de facteurs de croissance pour proliférer.

32

Dans une situation cancéreuse, la cellule cancéreuse peut muter un oncogène pour qu’il

génère de façon permanente des signaux de prolifération, indépendamment de la présence de

facteurs de croissance.

Pour proliférer exagérément, les cellules cancéreuses suractivent les signaux de

prolifération cellulaire pour passer le point de restriction gardé par la protéine Rb le plus

rapidement possible.

Elles utilisent plusieurs stratégies pour sur-activer ces signaux. Les cellules cancéreuses

peuvent aussi surproduire elles-mêmes le facteur de croissance qui active son propre récepteur

à la surface des cellules cancéreuses : c’est une stimulation autocrine de la prolifération

cellulaire.

2. Eviter la sénescence

Dans les cellules normales, la sur-activation des signaux de prolifération active la

sénescence. La sénescence est un mécanisme naturel de défense contre les cellules qui

bénéficient d’une stimulation de la prolifération anormalement élevée. Pour verrouiller

définitivement le point de restriction donc la cellule sénescente ne peut définitivement

plus proliférer.

Les cellules cancéreuses peuvent avoir recours à plusieurs solutions : générer des

signaux de prolifération justement dosés pour inactiver le point de restriction mais ne

pas activer la sénescence, ou bénéficier de mutations inactivant les gènes de la

sénescence.

Les gènes suppresseurs de tumeurs p16 et p53 déclenchent la sénescence lorsque la

prolifération cellulaire est trop intense. Le gène p53 est inactivé dans la plupart des

cancers.

3. Déroulement d’un cancer

La plupart des cancers humains sont des étapes multiples :

A. L’initiation : une altération du génome d’une cellule normale. Il s’agit d’une première

information cancéreuse qui ne se traduit par aucune modification apparente de la cellule. C’est

un phénomène rapide et irréversible mais il ne suffit pas pour produire une cellule cancéreuse.

33

B. La promotion tumorale : est un processus prolongé nécessitant des expositions multiples

à d’autres agents cancérogènes dits promoteurs. Le noyau cellulaire commence à présenter des

anomalies.

C. La progression : induite par les divisions successives et au développement d’un clone de

cellules malignes.

4. Définition du cancer du sein

C’est une tumeur maligne qui touche la glande mammaire, c’est une pathologie caractérisée par

une prolifération cellulaire anormale au niveau du sein. Ces cellules dérivent toutes d'un même

clone, la cellule initiatrice du cancer qui a acquis des propriétés lui permettant de se diviser

indéfiniment et de se disséminer à distance.

5. Types du cancer du sein

Il existe deux types histologiques de tumeurs du sein : les tumeurs épithéliales, les plus

fréquentes, et les tumeurs non-épithéliales. Les cancers épithéliaux du sein sont classés en 2

catégories : les cancers in situ (15 à 20 % des cancers du sein), et les cancers infiltrants.

1. Le cancer in Situ

La prolifération épithéliale maligne se trouve dans la lumière du canal galactophorique, appelée

: carcinome intra-canalaire (85 % à 90 %) des carcinomes in situ ; ou se localise au niveau des

acini situés dans les lobules, et détermine le carcinome intra-lobulaire.

2. Le cancer infiltrant

C’est un cancer envahissant le tissu mammaire en franchissant la membrane basale. Il existe

plusieurs types histologiques :

a. Adénocarcinome canalaire infiltrant : C’est le type le plus fréquent (75 %). Ce

carcinome naîtrait à la jonction canal - lobule dans la glande mammaire. Il peut être

bilatéral.

b. Adénocarcinome lobulaire infiltrant : les cellules se disposant isolément ou en files

indiennes, avec un aspect en cible autour des canaux galactophoriques. Il se présente

souvent sous la forme d’une masse irrégulière, mal définie, de taille supérieure au

carcinome canalaire.

34

3. L’Adénocarcinome tubuleux : Il s’agit d’un carcinome très bien différencié. Plus de 90% de

la surface tumorale est composée de tubes avec une seule couche de cellules épithéliales, sans

cellules myoépithéliales autour.

4. Le Carcinome médullaire : La tumeur est limitée, le stroma est riche en lymphocytes ou «

lymphoïde », l’architecture est de type syncitial (> 75%), il n’existe pas de glandes ni de lésions

de carcinome in situ.

6. Facteurs de risque du cancer du sein

✓ Age

✓ Histoire familiale

✓ Radiothérapie

✓ Tabac

✓ Alcool

✓ Obésité

✓ Contraceptif oraux

✓ Hormones endogènes

✓ Hormones pharmaceutiques

✓ Médicaments de traitement de l'infertilité

7. Stades du cancer du sein

Le système de stadification (Tableau 01) le plus fréquemment employé pour le cancer

du sein est la classification TNM :- la taille de la tumeur (T),- l’envahissement

ganglionnaire (N),- la présence ou non de métastases (M) .

35

Tableau 01 : Stades de cancer du sein (Institut National de cancer, 2015)

8. Symptômes

o Une grosseur non douloureuse palpée au niveau du sein.

o Une anomalie du globe mammaire.

o Un mamelon retracé.

o Un écoulement mammaire teinté de sang.

o Une douleur localisée.

o Une peau du sein rouge.

o Un ganglion parfois palpés au niveau des aisselles.

o Une modification de la taille ou forme du sein.

o L’apparition des fossettes ou de plis dans la peau.

o Un mamelon inversé tourné vers l’intérieur.

9. Physiopathologie de cancer du sein

✓ Le cancer se produit généralement en raison d’une interaction entre des facteurs

environnementaux et génétiques. Les voies tyrosines kinases : voie PI3K/AKT et voie

RAS/MEK/ERK protègent les cellules normales du suicide cellulaire. Lorsque les gènes codant

ces voies protectrices sont mutés, les cellules deviennent incapables de se suicider lorsqu’elles

ne sont plus nécessaires ce qui mène au développement du cancer. Ces mutations ont été

prouvées expérimentalement lié à l’exposition des œstrogènes.

✓ Deux principales cibles moléculaires dans la pathogenèse du cancer du sein ont été

identifiés :

36

1. L’un est le récepteur d’oestrogène alpha (ERα), qui s’exprime dans environ 70 % des

cancers du sein invasif. Le recepteur ERα est un récepteur de l’estrogène et c’est facteur

d’une transcription qui, lorsqu’il est activé par l’hormone, active à son tour des voies de

croissance oncogènes dans les cellules cancéreuses du sein. L’expression du récepteur

de la progestérone étroitement apparentés (PR) est aussi un marqueur de la signalisation

du ERα. Les tumeurs avec expression d’un récepteur d’oestrogène (ER) ou (PR) au

moins 1 % des cellules tumorales sont classés en HR+ .

2. La deuxième principale cible moléculaire est facteur de croissance épidermique 2

(ERBB2, anciennement HER2 ou HER2/neu), une tyrosine kinase du récepteur

transmembranaire de la famille de récepteur de facteur de croissance épidermique qui

est amplifiée ou surexprimée dans environ 20 % des cancers du sein, et elle est associée

avec un mauvais pronostic en l’absence de la therapie systemique ; avec une

amplification ou une surexpression du gène ERBB2 et les tumeurs sont appelées dans

ce cas ERBB2+.Le Cancer du sein triple négatif, qui représente environ 15 % de toutes

les tumeurs du sein, se caractérise par l’absence d’expression des cibles moléculaires

ER, PR ou ERBB2. Mais sa physiopathologie exacte reste mal comprise (2019).

✓ La biosynthèse des œstrogènes après la ménopause est catalysée en grande partie dans

le tissu adipeux, par la conversion des androgènes surrénaliens en œstrogènes par l'aromatase.

Plusieurs modifications cellulaires et moléculaires du tissu adipeux obèse modifient la

biosynthèse et le métabolisme de l'œstrogène. L’activation de la voie Nuclear Factor-kappa B

(NF κB) conduit à une augmentation de l’expression de l’aromatase dans les adipocytes du sein

et donc l'augmentation de la synthèse des œstrogènes.

✓ Parmi les autres mécanismes bien étudiés qui pourraient être associés au développement

du cancer du sein, on peut citer les facteurs impliqués dans la résistance à l'insuline et le diabète,

conséquences de l'augmentation de l'adiposité. L'insuline favorise la prolifération cellulaire et

augmente l'absorption de substrats énergétiques pour la prolifération cellulaire. Par conséquent,

il est suggéré que les taux sériques élevés d'insuline qui apparaissent dans les cas de résistance

à l'insuline et de diabète de type 2 jouent un rôle dans le développement du cancer du sein.

10. Diagnostic

1. Auto-examen des seins

2. Examen clinique : le recueil minutieux des antécédents de la patiente, l’inspection

visuelle des seins, L’âge des premières règles, son état marital, le nombre d’enfants qu’elle a

eu, son âge à la première grossesse, ses antécédents relatifs à la lactation et à l’allaitement, son

37

âge à la ménopause, les antécédents familiaux de cancers du sein et de l’ovaire de ses parents

du premier degré (mère, sœurs, tantes et grand-mères), la prise ou non de contraceptifs oraux,

et si oui, sa durée, le suivi ou non d’un THS, d’un traitement contre l’infertilité ou contre le

tabagisme .

3. Mammographie et échographie

4. Componctions et biopsies

11. Traitement et Prévention

A. Traitement : décidé dans le cadre d’une concertation entre chirurgien, radiothérapeute et

oncologue médical, et adaptés à chaque patiente, en fonction notamment des paramètres de

l’âge de la patiente, taille et localisation de la tumeur, l’état inflammatoire ; La taille de la

tumeur, l’aspect et l’agressivité des cellules (appréciés par le grade), L’état des ganglions ;

Cinq types de traitements existent, seuls ou associés : chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie,

hormonothérapie (On parle de cancers hormono-sensibles ou hormono-dépendants, puisqu'il

s'agit, dans certains cas, d'une cible thérapeutique liée à l'expression des récepteurs hormonaux

sur la tumeur. Les principaux traitements comprennent les anti-estrogènes et les inhibiteurs de

l’aromatase) et traitements ciblés (le meilleur exemple est le Herceptin®. Il s’agit d’un

anticorps monoclonal murin humanisé dirigé contre le domaine extracellulaire de la protéine

HER2. La prescription de cette molécule aux patientes qui ont une tumeur métastatique sur-

exprimant la protéine HER2 et/ou avec amplification du gène correspondant, a transformé leur

pronostic de survie).

B. Prévention

✓ Exercice et régime

✓ Allaitement

✓ Autres : Certaines études épidémiologiques ont suggéré que des apports élevés en

isoflavones de soja sont associés à un risque de cancer du sein réduit. La vit D est

associée à une réduction du risque de cancer du sein. D’autres études ont indiqué un

effet protecteur des caroténoïdes qui agissent en tant qu'antioxydants et peuvent donc

également protéger l'ADN des dommages induits par les oxydants.

38

Figure 1 : cycle cellulaire

Durant la phase G1, les signaux de prolifération désactivent la protéine Rb ce qui permet de lever le

point de restriction du cycle cellulaire. La cellule entre en phase S où elle duplique son génome. Ensuite

elle entre en phase G2 où elle se prépare à se diviser, enfin elle termine son cycle cellulaire par la phase

M qui correspond à la division cellulaire

Figure 2 : Cancer du sein (types)

39

Figure 3 : cancer du sein et obésité

40

Chapitre 4. Physiopathologies du système respiratoire :

Asthme

Introduction

D ’après une enquête suédoise, 67 % des asthmatiques adultes allergiques ont également une

rhinite et 25 % des rhinites ont de l ’asthme. L ’analyse de cette étude révèle qu’une association

existe entre ces deux aspects pathologiques ; la notion d ’asthme familiale engendre un risque

de 2.2 pour le développement d ’une rhinite et une histoire familiale de rhinite engendre un

risque de 3.3 pour l ’apparition d ’un asthme.

La rhinite allergique : est l’ensemble des manifestations fonctionnelles nasales engendrées par

le développement d’une inflammation IgE-dépendante de la muqueuse nasale en réponse à

l’exposition à différents types d’allergènes.Les principaux symptômes cliniques sont la

rhinorrhée (écoulement nasal), l’obstruction nasale, les éternuements, le prurit nasal. Ils sont

souvent associés à des symptômes oculaires ou bronchiques.

La dyspnée est une difficulté respiratoire.

L'hypertonie se traduit par une contraction pathologique du muscle.

L'hypercapnie désigne la présence excessive de CO2 contenu dans le sang. Elle est due à

l'inhalation d'un air trop riche en dioxyde de carbone, ou plus fréquemment à une diminution

de la ventilation pulmonaire ce qui est le cas dans l'insuffisance respiratoire.

1. Définition de L’asthme

C’est une maladie très fréquente chez l’enfant, et débute 1 fois /2 avant l’âge de 5 ans. Il s’agit

d’une maladie invalidante. La morbidité est en augmentation régulière vue l’augmentation du

cout consacré à cette pathologie : 6 à 8 personnes /J meurent d’une crise d’asthme sévère soit

2000 à 5000 décès /an dont 1/3 adolescents.

L’asthme est une inflammation qui entraine des épisodes récidivants d’essoufflements,

d’oppression thoracique et de toux accompagnés le plus souvent de sifflement surtout à l’effort,

la nuit et /ou réveil. Cette pathologie chronique des bronches (80% des asthmes sont d’origines

allergiques) associant plusieurs processus :

41

✓ Une Hyperréactivité des bronches (réponse anormale des muscles bronchiques à des

stimulus physiologiques : froid, effort ;…..).

✓ Une inflammation locale et un épaississement des paroies bronchiques accompagnés

d’une formation du mucus.

✓ Une Broncho -constriction

Ces trois principaux acteurs de la maladie asthmatique entrainent une crise d’asthme par

obstacle à l’écoulement de l’air.

2. Facteurs de risque

• Histoire familiale : sensibilisation à des allergènes domestiques en particulier les

acariens, les animaux domestiques et la blatte,

• Facteurs adjuvants : tabagisme passif de la mère, pollution du domicile, pollution

atmosphérique, facteurs climatiques, style de vie.

3. Physiopathologie de l’asthme

• Allergie : premier contact (sensibilisation asymptomatique) ; Deuxième contact

(réaction clinique) ; soit réaction immédiate en qq minutes ou réaction retardée en 4 à

8h .

• Inflammation bronchique : Elle est constante même dans les formes légères et récentes.

✓ L’agresseur lors de son passage dans les voies aériennes (allergènes ;microorganismes

;toxiques ;irritants ) va être confronté aux cellules résidentes normales de l’appareil

respiratoire(cellules épithéliales ;macrophages ;mastocytes) et les cellules recrutées par

la circulation(polymuncleaires neutrophiles et eosinophiles , lymphocytes ;plaquettes).

✓ Les polynucléaires éosinophiles représente la clef de l’inflammation ; leurs présence

dans les voies aériennes est corrélé à la sévérité de l’asthme.

Elle est caractérisée par :

Infiltrats cellulaires liés à la desquamation des cellules épithéliales qui favorisent l’accès de

l’agresseur à la sous muqueuse, Un oedème de la muqueuse, et une Hypersécrétion dans la

lumière bronchique :mucus, médiateurs (histamine,leucotrénes …).

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• Obstruction bronchique :

L’inflammation bronchique entraine un épaississement de la muqueuse, Un remodelage

bronchique qui associe une hypertonie du muscle lisse bronchique. Un épaississement de la

membrane basale ; hyperplasie des cellules caliciformes et des celles à mucus. Bronchospasme

et une Hypersécrétion bronchique

• Hyper -réactivité bronchique :

Il s’agit d’une réaction bronchique exagérée lors de l’exposition a certain stimuli : Froid ; effort

; irritants ; infection entrainant contractilité exagérée du muscle lisse bronchique.

Explication

✓ Pour parvenir jusqu'aux alvéoles, l'air doit traverser les voies respiratoires qui opposent

une résistance au flux. Cette résistance est imposée par la lumière et en particulier celle des

bronches moyennes. Elle peut être rétrécie par du mucus et par la contraction des muscles

bronchiques.

✓ Comme les cils bronchiques ne peuvent pas battre dans un mucus visqueux, une solution

d'électrolytes est sécrétée en temps normal pour décoller le mucus des cils bronchiques. Le

mucus se déplace ensuite en direction de la bouche sur une mince couche liquide. L'activation

de la musculature bronchique peut rétrécir la lumière des bronches et augmenter la probabilité

que l'agent pathogène reste englué dans le mucus. La contrepartie est une augmentation de la

résistance. Dans ce cas, on parlera de maladies pulmonaires obstructives.

✓ Une augmentation intrathoracique de la résistance est le plus souvent reliée à un

rétrécissement ou une obstruction des bronches, que ce soit à la suite d'une compression

d'origine externe, d'une contraction des muscles bronchiques, d'un épaississement de la

muqueuse recouvrant les voies respiratoires ou d'une obstruction de la lumière par du mucus.

✓ Dans le cas d'un asthme, il existe une allergie contre un antigène inhalé (pollen,

poussières). Ces antigènes déclenchent une inflammation de la muqueuse bronchique, et la

libération d'histamine et de leucotriènes (encore appelés slow reacting substance of anaphylaxis

= SRS-A). Sous l'influence de ces médiateurs, les muscles bronchiques se contractent tandis

que la perméabilité vasculaire (œdème muqueux) et la sécrétion de mucus sont augmentées. À

côté des antigènes inhalés, des micro-organismes présents dans la muqueuse peuvent agir

comme antigène (asthme allergique infectieux).

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✓ La conséquence d'une maladie pulmonaire obstructive est une réduction de la

ventilation. Dans le cas d'obstacles extra-thoraciques, c'est essentiellement l'inspiration qui

est touchée (inspiration sifflante), car l'augmentation de la pression présténotique dans la

lumière des voies respiratoires lors de l'expiration élargit la zone resserrée.

✓ Les blocages intra-thoraciques affectent principalement l'expiration, car la baisse de

la pression intrathoracique lors de l'inspiration élargit les voies respiratoires. Le rapport des

durées respiratoires (durée d'expiration/durée d'inspiration) augmente. L'expiration plus

difficile gonfle de façon anormale les alvéoles. Cette augmentation de pression provoque une

compression des artérioles qui augmente encore la résistance des voies respiratoires.

✓ L'obstruction limite la ventilation variable des divers alvéoles et provoque des troubles

de répartition. L'hypoxie des alvéoles hypoventilés déclenche une vasoconstriction, une

augmentation des résistances dans la petite circulation, une hypertension pulmonaire et une

surcharge du cœur droit.

44

45

46

Chapitre 5. Physiopathologie Endocrinienne

Introduction

Le dérèglement hormonal survient lorsque l’une ou l’autre des hormones est produite

en trop grande ou en trop petite quantité par les glandes correspondantes.

Dans beaucoup de cas on ne trouve pas d’explication au dérèglement hormonal, on ne

peut que les constater et tâcher de les soigner. Il existe toutefois certaines périodes qui sont

propices aux dérèglements hormonaux (grossesse, ménopause, etc.) Dans certains cas, il est

également possible que le dérèglement hormonal ait une origine héréditaire ou qu’il soit

causé par une tumeur cancéreuse.

** Pas assez d’hormones :

Il existe plusieurs causes qui pourraient conduire au manque d’hormones, comme Les

causes primaires, qui sont dues à :

1. Une réaction inflammatoire souvent d’origine auto-immunes : une glande produit peu

d’H, parce qu’elle est le site d’une réaction inflammatoire, et de ce fait la glande ne peut

pas s’hyperplasier (développement d'une quantité de cellules constituantes d'un tissu ou

d'un organe trop important par rapport à la normale) pour compenser,

2. Des maladies génétiques (rares) peuvent entrainer une déficience en enzymes qui

synthétisent les H, a cause du feed back négatif la glande affectée est bombardée par les

hormones trophiques (X-RH), donc la glande s’hyperplasie pour remplir la commande

mais ne parvient pas à compenser.

3. Des tumeurs (exp : adénome hypophysaire) ; même bénignes peuvent détruire la glande.

Les causes secondaires : si une glande produit peu d’H, à cause de la destruction de la glande

qui la contrôle (exp : hypophyse détruite par une tumeur ou un abcès), donc la glande s’atrophie,

et on parle d’insuffisances secondaires.

** Trop d’hormones :

Une glande peut produire trop d’H, car elle est soit stimulée par des hormones trophiques

(cause secondaire), ou que les cellules de cette glande sont devenues autonomes (tumorales) :

c’est à dire qu’elle échappe à tout contrôle normal (cause primaire), donc la glande responsable

du contrôle cesse de secréter ses hormones à cause du rétrocontrôle Négatif.

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1. Les pathologies de la glande thyroïde

Rappel

La thyroïde est la glande la plus volumineuse des glandes endocrines, elle est située à la

face antérieure du cou, au-dessous des cartilages du larynx. Elle est formée de 2 lobes reliés par

un isthme, et pèse en moyenne 15-30 g. c’est une pompe d’iode piège à iode, elle fixe environ

100 micro/j.

L’organisation du parenchyme glandulaire est vésiculaire, formée par juxtaposition de

plusieurs vésicules thyroïdiennes, chaque vésicule est constituée de :

✓ Un centre occupé par une masse de substance gommeuse, jaunâtre dépourvue de

cellules : la substance colloïde.

✓ La substance colloïde est entourée d’une seule couche de cellules épithéliales qui

élaborent cette substance (Les cellules thyroïdiennes sont bipolaires et secrètent la

substance colloïde vers le centre, et les hormones thyroïdiennes vers le sang).

✓ Entre les vésicules, existe un très riche réseau capillaire

Remarque : l’aspect des cellules thyroïdiennes et la quantité de substance colloïde varient selon

l’état de la glande.

Il existe aussi au niveau de la glande thyroïde un petit nombre de cellules, les cellules

para-folliculaires ou cellules C, qui sont parfois enchâssées dans les follicules ou se trouvent

dans l’espace environnant. Elles produisent la calcitonine, une hormone qui participe à la

régulation de l’homéostasie du calcium. Elle exerce son action en inhibant l’activité des

ostéoclastes.

L’assemblage des H thyroïdienne de fait à l’extérieur des cellules de la thyroïde et c’est

une caractéristique unique de cette glande. Les cellules folliculaires captent l’ iode à partir du

sang à la membrane baso-latérale , le transporte rapidement contre un gradient de concentration

vers la lumière folliculaire , l’ iode est ensuite oxydée par la peroxydase (TPO) dans les

microvilli de la surface apicale en iode réactive I2 .Dans la lumière du follicule, l’ iode oxydée

se lie à la thyroglobuline , ultérieurement cette glycoprotéine est réabsorbée par le thyrocyte et

la T3 et T4 sont extraites de la thyroglobuline sous l’influence de la TSH . L’hypothalamus

produit la TRH, dont la libération dépend des concentrations sanguines de TSH, de T3 et de

glucose ainsi que de l’activité métabolique de l’organisme.

Remarque : l’iode inhibe la thyroïde, principalement par la diminution de la réponse à la TSH.

La thyroïde secrète deux iodothyronines, T3 mais surtout la T4. Ces deux H sont

insolubles dans l’eau et requièrent des protéines de transport, vers les cellules cibles. La T3 se

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comporte comme les glucocorticoïdes, et se lie à des protéines du cytosol puis aux récepteurs

nucléaires (action lente et systémique), et se lie aussi à des récepteurs de la membrane interne

des mitochondries (activation rapide du métabolisme par phosphorylation oxydative).

Remarque : la T4 est peu ou pas active dans les tissus, mais exerce un rétrocontrôle négatif sur

l’hypothalamus, donc la forme active des H thyroïdiennes est la T3 qui provient de la

deiodination de la T4.

Les hormones thyroïdiennes régulent : 1) l’utilisation d’oxygène et l’activité du

métabolisme basal ,2) le métabolisme cellulaire, 3) la croissance et le développement.

1. Pathologies thyroïdiennes

La glande thyroïde est le plus grand organe endocrinien classique. L’état caractérisé par

un fonctionnement normal de la thyroïde s’appelle euthyroïdie.

Si le diabète sucré, figure régulièrement parmi les maladies métaboliques, les troubles

de la glande thyroïde font environ 4/5 du nombre de maladies endocriniennes. Les troubles de

la glande thyroïde sont beaucoup plus fréquents chez les femmes que chez les hommes (7 :1).

Au Canada, les troubles thyroïdiens sont fréquents et affectent environ 1 personne sur 20

(2007).

Elles peuvent être classées comme suit :

1. goitre Simple

2. l’hypothyroïdie.

3. Hyperthyroïdie

4. Inflammation de la glande thyroïde (thyroïdite)

5. Tumeurs de la thyroïde.

2. Les hypothyroïdies

I. Définition

Les hypothyroïdies sont des affections caractérisées par une diminution de l’activité

thyroïdienne (hormoneT3 et T4), avec un sexe ratio F/H = 10. Elles sont plus fréquentes dans

les zones de grande carence iodée et d’endémie goitreuse où elles constituent un véritable

problème de santé publique, entraînant notamment des dégâts irréversibles chez l’enfant.

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II. Classification

*** Selon le niveau de l’atteinte, on distingue 2 types :

1. Les hypothyroïdies dues à une anomalie du fonctionnement de la glande thyroïde :

insuffisance thyroïdienne.

2. Les hypothyroïdies dues à un défaut de stimulation de la glande thyroïde par

l’hypothalamus ou l’hypophyse : insuffisance thyréotrope.

*** Selon la classification étio-pathogénique, l’hypothyroïdie peut être classée en 2 types :

1. L’hypothyroïdisme Périphérique : (primaire)

La cause de l’hypofonctionnement de la glande thyroïde est dans son parenchyme. La

diminue des concentrations plasmatiques des hormones thyroïdiennes augmentent la production

de la TSH par un mécanisme de rétrocontrôle, suivie d’une augmentation de la concentration

plasmatique de celle-ci. Selon la taille de la glande thyroïde, deux types d’hypothyroïdies sont

connus :

a) Hypothyroïdisme périphérique sans goitre : Il est dû à une ablation chirurgicale

subtotale de la glande thyroïde (une grande partie de la thyroïde mais pas toute), ou en raison

de lésions du parenchyme, par exemple, un surdosage radiations thérapeutiques externes dose

excessive, iode radioactif ou agents antithyroïdiens (hypothyroïdie iatrogène : trouble associé à

un traitement ou à un médicament).

Certaines anomalies du développement de la glande thyroïde peuvent être

responsables de ce type d’hypothyroïdie. Ces défauts peuvent prendre la forme d’une

hypoplasie (croissance insuffisante) ou aplasie (un dysfonctionnement des cellules ou des tissus

qui aboutit à l'arrêt de leur développement) de la thyroïde. Ceci conduit à la synthèse

insuffisante souvent en hormones, malgré une stimulation maximale de la TSH.

b) Hypothyroïdisme périphérique avec goitre : Il peut se développer chez le patient

avec la thyroïdite de Hashimoto, ou avec une tumeur infiltrant massivement la glande thyroïde.

Ce type est toujours présent chez les patients présentant des défauts héréditaires

dans la biosynthèse des hormones thyroïdiennes (homozygotes). Enfin, dans les zones avec une

carence en iode, il peut se produire de façon endémique.

2. L’hypothyroïdisme central

Ce type de pathologie se caractérise par une stimulation insuffisante de la glande

thyroïde, résultant d’une maladie de l´hypothalamus ou de l’hypophyse. La production de TSH

et sa concentration plasmatique sont diminuées ce qui entraîne une atrophie de la glande

thyroïde.

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Il peut provenir soit d’un trouble primaire dans l’adénohypophyse (hypothyroïdie

adénome-hypophysaire centrale, secondaire), ou comme une suite à un trouble primaires

hypothalamique (hypothyroïdie hypothalamique centrale, tertiaire).

L’hypothyroïdie hypophysaire est rare. La cause du déficit en TSH peut être une tumeur

de l’hypophyse, ou une nécrose de l’adénohypophyse (plus souvent après l’accouchement).

L’hypothyroïdie hypothalamique est moins fréquente et résulte d’une sécrétion insuffisante de

TRH, qui est due à l’endommagement du tissu hypothalamique par le processus inflammatoire,

un traumatisme ou une tumeur.

Remarque : l’Hypothyroïdie périphérique représente environ 95 % de cas, et seulement 5 % ou

moins de cas d’hypothyroïdie sont d’origine centrale.

*** Selon l’âge de l’atteinte, on distingue :

✓ Une carence en hormone thyroïdienne peut apparaître déjà pendant la vie intra-utérine

et durant la période périnatale, ou au moins durant la première année de vie postnatale, c'est-à-

dire durant la période du développement plus intensif du CNS détermine le tableau clinique de

l’hypothyroïdie infantile. (Congénitale).

✓ L’origine de l’hypofonctionnement de la glande thyroïde après la première année de vie,

c'est-à-dire durant la période où le développement du squelette est intensif, résulte en

hypothyroïdisme juvénile.

✓ Le Syndrome clinique d’hypothyroïdie de l’adulte se développe si la carence en

hormones thyroïdiennes provient plus tard.

III. Facteurs de risque

Au Canada, environ 1% des adultes souffrent d’hypothyroïdie et 1 bébé sur 4000 à 5000 souffre

d’hypothyroïdie congénitale. Les facteurs de risques de cette pathologie peuvent être :

• Les femmes et les personnes âgées de plus de 50 ans sont les plus touchées.

• Les personnes qui ont des antécédents familiaux de la maladie de la thyroïde ou

de la maladie auto-immune.

• Les femmes qui ont enfanté au cours de l’année.

• Le tabagisme durant l’allaitement.

• La prise de certains médicaments

• Une consommation très abondante d’aliments goitrigènes (chou, le chou-fleur,)

peut provoquer un goitre en rendant l’iode inutilisable.

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IV. Symptômes et signes cliniques

Les symptômes sont liés au ralentissement du métabolisme. Ils dépendent de la gravité

de la déficience en hormones thyroïdiennes et apparaissent de manière progressive.

Chez l’adulte :

o Myxœdème : Visage arrondi, en pleine lune, avec paupières gonflées, lèvres

épaisses,

o Un manque d’énergie et de la fatigue

o Mains, pieds, doigts boudinés

o Crampes

o Une frilosité, perte de la sudation

o Un gain de poids

o Un rythme cardiaque ralenti

o Une irritabilité et parfois un état dépressif ; Une confusion, une difficulté à se

concentrer et des pertes de mémoire

o Constipation

o Ongles cassants

o Une peau pâle et sèche, des cheveux secs, perte de cheveux

o Des périodes menstruelles irrégulières et des menstruations plus abondantes

o Voix plus grave et plus enrouée

o Bradycardie, assourdissement des bruits du cœur

o Tendance à l’hypotension artérielle

o Hypoacousie,

o Apparition d’un goitre

Chez l’enfant :

• Un retard ou un arrêt de croissance

• Un sommeil inhabituel et pleurs enroués chez le nourrisson

• Constipation

V. Physiopathologie

1. Origine auto-immune

L’hypothyroïdie auto-immune est plus fréquente dans les pays occidentaux. Elle a un

caractère familial et s’associe souvent à d’autres maladies auto-immunes chez le patient ou

d’autres membres de la famille, dans le cadres des poly-endocrinopathies auto-immunes :

maladie de Biermer, vitiligo, diabète insulinodépendant, ménopause précoce …, L’association

à une insuffisance surrénale auto-immune constitue le syndrome de Schmidt.

Cette hypothyroïdie auto-immune est due à :

✓ Des anticorps anti- peroxydase (TPO)

**1. Thyroïdite de Hashimoto : accompagnée de goitre avec infiltration lymphe-

plasmocytaire de la glande. Elle touche surtout la femme d’âge moyen, s’accompagne de

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concentrations très élevés d’anticorps anti-TPO, plus accessoirement d’anticorps anti-

thyroglobuline.

**2. La thyroïdite atrophique (Myxœdème idiopathique) ; Elle s’accompagne d’une atrophie

de la glande thyroïde, touche surtout la femme âgée. Les anticorps anti-TPO sont présents

à un titre moins élevé que dans la thyroïdite de Hashimoto, mais il s’agit de deux affections

très voisines.

**3. Thyroïdite du post-partum : précédée ou non d’une phase transitoire d’hyperthyroïdie.

Elle est souvent peu symptomatique mais serait fréquente. Elle est généralement

spontanément régressive.

La grossesse peut causer une affection auto-immune transitoire de la thyroïde.

L’hypothyroïdie peut alors survenir dans l’année suivant l’accouchement, auquel cas elle

dure de 6 à 12 mois, en moyenne.

**4. Origine iatrogène : des cytokines (interféron α et γ) déclenchent parfois une réaction

auto-immune.

✓ Des anticorps bloquants le récepteur de la TSH

Certains des anticorps se fixant sur le récepteur de la TSH (TBII) peuvent le stimuler et

créer une maladie de Basedow, mais beaucoup plus rarement le bloquer et entraîner alors

une hypothyroïdie.

2. Carence iodée

C’est la cause la plus fréquente d’hypothyroïdie dans les zones de grande carence iodée

et d’endémie goitreuse (Afrique centrale, Népal). Elle est responsable d’insuffisance

thyroïdienne grave existant dès la vie intra -utérine quand la mère est également carencée.

3. Causes iatrogènes

a. Médicamenteuses

✓ L’apport massif d’iode peut bloquer l’organification de l’iode et entraîner une

hypothyroïdie. Ces hypothyroïdies induites par l’iode révèlent le plus souvent une

thyropathie auto-immune sous-jacente.

✓ Lithium (traitement des troubles psychiatriques) : Ce produit a une action

antithyroïdienne qui peut se manifester après des années de traitement. Il peut révéler

une thyropathie auto-immune.

b. Chirurgie : Thyroïdectomie totale pour cancer ; ou Thyroïdectomie subtotale pour

maladie de Basedow : l’insuffisance thyroïdienne peut survenir des années après la

chirurgie.

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c. Radiothérapie cervicale externe : L’hypothyroïdie est fréquente après irradiation pour

Maladie de Hodgkin, cancer ORL, due à une destruction de la glande.

d. Radiothérapie métabolique par 131I : C’est l’effet secondaire attendu d’une thérapie pour

maladie de Basedow.

4. Thyroïdite subaiguë de De Quervain : Après une phase transitoire d’hyperthyroïdie

par lyse cellulaire, la thyroïdite entraîne une hypothyroïdie souvent peu symptomatique

et également transitoire avant la restitution

5. Causes plus rares

** Maladies infiltratives de la thyroïde : Lymphomes, tuberculose……

** Troubles congénitaux :

** Mutation du récepteur de la TSH : Responsable de son blocage. Cette affection

génétique est exceptionnelle.

** Mutation du récepteur aux hormones thyroïdiennes : syndrome de résistance aux

hormones thyroïdiennes : Il peut être responsable d’une hypothyroïdie, mais est le plus

souvent asymptomatiques et découvertes lors d’une enquête familiale. Il s’agit d’une

affection rare transmise sur le mode autosomique récessif.

**Le tabagisme : provoquerait la diminution de la quantité d’iode passant dans le lait

maternel, ce qui pourrait affecter la fonction thyroïdienne du bébé.

6. Insuffisance thyréotrope

Elle s’intègre généralement dans le cadre d’une insuffisance hypophysaire globale. Les

signes d’hypothyroïdie sont le plus souvent discrets.

Explication :

✓ Le métabolisme de base peut chuter de moitié : Les patients ont facilement froid

(intolérance au froid).

✓ L'utilisation d'oxygène, la ventilation et l'érythropoïèse sont réduits. De plus, le

développement d'une anémie sera favorisé par une altération de l'absorption intestinale de

fer, d'acide folique et de vitamine B12.

✓ L'altération de la lipolyse favorise une prise de poids et une hyperlipidémie, la

diminution de la dégradation du cholestérol en acides biliaires entraîne une

hypercholestérolémie et favorise ainsi le développement d'une athérosclérose.

✓ L'inhibition de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse peut aboutir à une

hypoglycémie.

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✓ La diminution de la dégradation des mucopolysaccharides (mucine) conduit à la

formation de dépôts dans divers tissus et donne à la peau une consistance flasque, qui est à

l'origine du nom de la maladie (myxœdème).

✓ La peau est sèche en raison d'une diminution de la sécrétion des glandes sudoripares et

sébacées.

✓ La diminution de la stimulation cardiaque par les hormones thyroïdiennes conduit à une

réduction de la force cardiaque et à une bradycardie, le volume d'éjection, le débit cardiaque

et avec eux la pression systolique sont abaissés. Ceci peut masquer une insuffisance

coronaire qui ne deviendra symptomatique que lors de la mise en route du traitement

substitutif. Dans le cas de carences sévères en hormones thyroïdiennes, il peut même se

développer une insuffisance cardiaque, ^l’accumulation de liquide dans la plèvre et le

péricarde est fréquente.

✓ La respiration est ralentie et les réactions ventilatoires sont inhibées.

✓ Dans les reins, les glomérules et les tubules sont réduits. Le taux de filtration

glomérulaire, le flux plasmatique rénal et la capacité de transport tubulaire sont diminués.

Une diminution de l'élimination rénale conduit à une rétention de NaCI et d’eau.

✓ L'accumulation de graisses, de glycosaminoglycanes, de NaCI et d'eau donne aux

patients un aspect bouffi.

✓ Dans le foie, la synthèse protéique est altérée et la dégradation des hormones stéroïdes

et des médicaments est ralentie.

✓ La diminution de la stimulation des muscles intestinaux conduit à une constipation. La

perturbation des fonctions des muscles de l'oesophage et des sphincters gastro-

œsophagiens peut provoquer des reflux et des œsophagites.

✓ L'activité et l'efficacité du système nerveux végétatif sont diminuées lors d'une

hypothyroïdie.

✓ De plus, l'excitabilité neuromusculaire est plus faible, et il peut se produire des troubles

de la sensibilité, une perte d'appétit, une fatigue, des troubles de la mémoire, des

dépressions et des pertes de connaissance pouvant aller jusqu'au coma. Ces accès sont

réversibles chez l'adulte.

✓ Au contraire, chez le fœtus et le nouveau-né, une carence en hormones thyroïdiennes

conduit à des lésions cérébrales irréversibles.

✓ Les hormones thyroïdiennes sont indispensables à la croissance des axones et des

dendrites, à la formation de synapses, à la myélinisation, des événements qui sont

irremplaçables pour le développement du cerveau durant la vie fœtale et jusqu'à 2 ans. En

55

cas de carence intra-utérine massive en H de la thyroïde, le développement du fœtus est

perturbé de façon importante. Si l'on néglige de réaliser dès la naissance une

complémentation hormonale, il va se produire des atteintes cérébrales qui ne pourront plus

être empêchées par une administration plus tardive d'hormone. Les enfants atteints sont

souvent sourds.

✓ Chez l'enfant, la croissance osseuse est de plus ralentie. Une petite taille et des capacités

intellectuelles réduites forment le tableau classique du crétinisme.

✓ La TRH stimule non seulement la formation de TSH mais aussi celle de prolactine, et

peut déclencher une hyperprolactinémiephy

VI. Confirmation du diagnostic

— Recherche d’anticorps anti TPO

— TSH augmentée : c’est le meilleur examen de dépistage

— T4 L diminuée de manière plus ou moins importante selon le degré de l’hypothyroïdie

— Le dosage de la T3L n’a pas d’intérêt, ni pour le diagnostic, ni pour la surveillance.

VII. Pronostic

Les conséquences de la déficience hormonale et les caractéristiques cliniques de

l’hypothyroïdie dépendent de l’âge à laquelle elle se produit. Elles dépendent aussi du degré et

la durée (diagnostic précoce) du déficit en hormones, aussi bien que de la rapidité

d’administration du traitement substitutif. Non traitée, l’hypothyroïdie peut avoir des

conséquences graves à long terme.

Chez l’adulte, un myxœdème (gonflement cutané engendré par une insuffisance des

sécrétions d'hormones thyroïdiennes) se développe alors les symptômes s’aggravent et

certaines conditions (une infection, le froid, un traumatisme, …) peuvent entraîner une perte de

conscience ou un coma.

Certaines études ont montré que les personnes souffrant d’hypothyroïdie depuis plusieurs

années sont plus à risque de maladies cardiovasculaires.

Chez l’enfant non traité, on observe des retards importants de croissance physique et de

développement intellectuel irréversibles, appelés crétinisme.

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VIII. Traitement

Un traitement adéquat entrepris rapidement permet généralement d’éviter les

complications et les séquelles. Dans les pays développés (comme le Canada) le premier plan

du traitement concerne l’élaboration de procédés permettant de dépister l’hypothyroïdie

congénitale.

L’hypothyroïdie est une maladie qui ne se guérit pas, mais elle se contrôle très bien par

la prise quotidienne de médicaments tels que la thyroxine (T4) de synthèse en comprimé

(Levothyroid ou Syntroid). La majorité des personnes devront toutefois en prendre toute leur

vie. Ce médicament corrige les symptômes chez les adultes en quelques semaines, mais pour

traiter les personnes âgées, il est préférable d’y aller progressivement pour ménager leur cœur.

Exceptionnellement, le médecin peut prescrire de la T3 pour un traitement temporaire.

La thyroxine permet aussi de traiter l’hypothyroïdie provoquée par une insuffisance

hypophysaire ou hypothalamique. Ces affections sont cependant très rares par rapport aux

déficiences de la glande thyroïde elle-même.

Un suivi médical, comprenant un test sanguin, a lieu généralement quelques mois après

le début du traitement, puis chaque année. Il permet de vérifier que la dose administrée convient

toujours aux besoins de l’organisme.

Remarque : Les besoins en hormones thyroïdiennes peuvent varier selon l’âge,

l’évolution de la maladie et d’autres facteurs, comme la grossesse et un stress important.

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2. L’hyperprolactinémie

Rappel

La prolactine (Prl) a été caractérisée en tant qu’hormone antéhypophysaire circulante en

1971 seulement, confondue auparavant avec l’hormone de croissance GH, et retrouvée dans

l’antéhypophyse humaine, Sécrétée par les cellules lactotropes .Il s’agit d’un polypeptide de

199 acides aminés avec 3 ponts disulfures formant des boucles, sécrété sous forme d’une pré-

prohormone. Le gène est situé sur le chromosome 6 et comprend 5 exons.

Il est important de savoir qu'il existe 3 formes circulantes de la prolactine : le monomère

de 23 kDa, forme principale, bioactive, qui doit représenter à l'état normal plus de 70 % de

l'ensemble des molécules; un homo-dimère de 50 kDa environ, appelé big-prolactine, moins de

20 % des molécules à l'état normal, et enfin un hétéro-dimère constitué d'une molécule de

prolactine associée à un IgG, nommé big-big ou macroprolactine de plus de 150 kDa et qui

doit représenter moins de 10% des molécules à l'état normal.

La Prl (contrairement aux autres hormones de l'antéhypophyse) est sous contrôle

inhibiteur prédominant par la dopamine et, plus accessoirement, le GABA. Le système porte

hypothalamo-hypophysaire transporte ces neuromédiateurs de l’hypothalamus vers

l’antéhypophyse. Il existe donc des récepteurs dopaminergiques D2 sur les cellules lactotropes,

de même que des récepteurs GABA. La fixation d’un agoniste dopaminergique sur le récepteur

inhibe la production d’AMPc. Comme la prolactine augmente le débit de dopamine dans

l'hypothalamus, elle inhibe par là même sa propre synthèse (rétrocontrôle court).

Des facteurs stimulants sont connus, parmi lesquels TRH, le VIP (vasoactive intestinal

peptide), la sérotonine et l’angiotensine II.

Le taux de Prl (N < 25 ng/ml) sécrétée de façon pulsatile varie en fonction du stress,

l’hypoglycémie, l’exercice physique et surtout du sommeil. De plus la prolactine s’élève au

cours du cycle, au moment du pic ovulatoire contemporain du pic de LH et de l’oestradiol E2

(une sécrétion synchrone de GnRH et de prolactine a été démontrée à mi-cycle). La réponse à

la TRH est plus forte en phase lutéale. Elle n'inhibe pas la sécrétion basale de gonadotrophines

mais bloque leur sécrétion pulsatile.

Le rôle physiologique de la Prl est de préparer la glande mammaire à la lactation avec

des taux qui s’élèvent en fin de grossesse dans le plasma car il existe une hyperplasie et une

hypertrophie des cellules lactotropes de l’antéhypophyse au cours de la grossesse. Après

l’accouchement, la chute des estrogènes et de la progestérone permet l’initiation de la lactation.

60

Toutefois, la prolactine se lie également à des récepteurs spécifiques dans les gonades,

les cellules lymphoïdes et le foie.

1. Définition de l’hyperprolactinémie

L’hyperprolactinémie est un problème de santé important en raison de son effet sur la

stérilité. C’est l’anomalie hormonale endocrinienne la plus fréquente dans l’atteinte de l’axe

hypothalamo-hypophysaire.

2. Causes

Il existe de nombreux stimulus qui peuvent entrainer une hyperprolactinémie. La plupart

sont le résultat d'une sécrétion non régulée (ex : les adénomes sécrétants) ou d'une insuffisance

de l'inhibition dopaminergique qui peut être la conséquence :

• d'un déficit dopaminergique hypothalamique (tumeur, inflammation, molécules qui en

diminuent les réserves comme la méthyldopa) ;

• d'un défaut de transport de la dopamine de l'hypothalamus vers l'hypophyse par lésion

de la tige pituitaire (tumeur, chirurgie)

✓ La cause la plus fréquente de l’hyperprolactinémie est un prolactinome, un

adénome hypophysaire qui sécrète la prolactine en excès. Un taux de prolactine supérieur à

200 ng/ml est le signe d’un adénome à prolactine. Il représente 70 % de tous les adénomes.

Leur pathogénie est incomplètement connue (2015), mais certains proto-oncogènes ont été mis

en cause, et certains facteurs de croissances et leur récepteurs.

Les prolactinomes sont généralement classés en microprolactinome (moins de 1 cm) ou

macroprolactinome (plus de 1 cm), qui peut être clos ou envahissantes. La fréquence des

prolactinomes varie avec l’âge et le sexe, et ils sont plus fréquemment observés chez les

femmes entre 20 et 50 ans. L’histoire naturelle des microadénomes a montré que seulement 5

à 10 % des microadénomes évoluaient vers un macroadénome.

Le macroadénome est plus fréquent chez l’homme que chez la femme. Ces

principaux risques sont surtout l’envahissement locorégional. Le principal risque en cas

d’extension en hauteur est la compression du chiasma optique.

Remarque : Dans le bilan des adénomes à prolactine, il est nécessaire d’évaluer le taux

d’hormone de croissance car les adénomes peuvent être mixtes (Prolactine-GH).

✓ Causes physiologiques comme la grossesse

✓ Troubles systémiques telles que l’hypothyroïdie primaire

61

✓ Insuffisance rénale : 60 à 70 % des patients porteurs d’une insuffisance rénale

chronique ont une hyperprolactinémie pouvant aller jusqu’à 150 ng/ml, par diminution de la

clairance de l’hormone.

✓ Maladies hépatiques : les taux de prolactine peuvent être 2 à 3 fois les taux d’un

sujet normal en cas de cirrhose,

✓ Le syndrome des ovaires polykystiques s’accompagne parfois d’une

hyperprolactinémie modérée.

✓ L’utilisation de médicaments avec des actions antagonistes à la dopamine (exp :

metochlopramide) ou neuroleptiques, les opioïdes, la cimétidine, les estroprogestatifs

représentent une cause classique d’hyperprolactinémie dite médicamenteuse.

✓ Certaines anomalies du système nerveux central sont susceptibles de diminuer

le contrôle négatif de la dopamine sur la sécrétion de prolactine et ainsi d’induire une

hyperprolactinémie « de déconnexion », ceci est du aux atteintes hypothalamiques ou

déconnection hypothalamo-hypophysaire relèvent essentiellement de processus tumoraux

volumineux, des traumatismes crâniens qui peuvent induire une section de tige pituitaire , des

maladies infiltratives (exp : hypophysite) ou d’atteintes hypothalamiques consécutives à une

radiothérapie. Le taux de prolactine est classiquement inférieur à 100 ng/ml.

Remarque : Il est donc impératif de réaliser une IRM hypothalamo-hypophysaire devant toute

Hyperprolactinémie, même modérée.

3. Symptômes

**Chez la femme avant la ménopause

✓ Une aménorrhée secondaire, souvent masquées par une contraception hormonale.

L'absence de réapparition des règles après l'arrêt de la pilule (l'hypothèse d'une grossesse

éliminée...) est une indication du dosage de la prolactine.

✓ Une galactorrhée isolée est rarement due à une hyperprolactinémie mais l'association

aménorrhée-galactorrhée est caractéristique.

✓ Des signes dus à la carence ostrogénique ne sont pas rares : baisse de la libido,

sécheresse vaginale, ostéoporose.

**Chez la femme après la ménopause : il existe peu de signes fonctionnels de

l'hyperprolactinémie du fait de l'hypo-oestrogénie. La galactorrhée est rare.

**Chez l'homme l'hyperprolactinémie

62

✓ Troubles sexuels (baisse de la libido).

✓ La gynécomastie est relativement fréquente alors que la galactorrhée reste rare (moins

de 5% des cas).

✓ L'exploration d'une infertilité (oligo-asthéno-tératospermie) peut aussi conduire à la

découverte d'une hyperprolactinémie.

**Chez l'enfant et l'adolescent

✓ Un retard pubertaire.

✓ Comme chez l'adulte l'apparition d'une gynécomastie chez un garçon doit faire doser la

prolactine.

✓ Chez la fille la galactorrhée

**Le Macroprolactinome peut également présenter des signes dépendant de la masse de forme

de la tumeur, tels que les maux de tête et des troubles du champ visuel (compression

chiasmatique, et au maximum cécité), hypertension intracrânienne.

4. Physiopathologie

• L’augmentation de la TRH stimule les cellules lactotropes. La clairance de la prolactine

peut aussi être diminuée chez les hypothyroïdiens. La réduction de la sensibilité de prolactine à

l´action inhibitrice de la dopamine en présence d’une hypothyroïdie a été suggérée.

• L’excès de prolactine entraîne un hypogonadisme hypogonadotrope, tant chez l’homme

que chez la femme. Cet effet s’exerce de façon prédominante au niveau hypothalamique par

diminution de la fréquence des pulses de GnRH par atteinte hypothalamique, avec anovulation

et dysovulation (une ovulation pouvant être présente mais de mauvaise qualité) entraînant une

hyposécrétion des stéroïdes.

Cet effet inhibiteur de la prolactine sur les neurones à GnRH n’était pas compris car ces

neurones dans leur grande majorité n’exprimaient pas le récepteur de la prolactine. L’équipe de

Jacques Young et de Nadine Binart a mis en évidence un effet indirect de la prolactine sur la

GnRH (2012), en utilisant un modèle de souris, qui inhibe la sécrétion des neurones situés

avant les neurones à GnRH et essentiels à leur fonctionnement. Ces neurones, sécrètent un

neuro-hormone appelée kisspeptine. Chez ces souris, l’hyperprolactinémie inhibe directement

la sécrétion de kisspeptine et par ce fait empêche la sécrétion de GnRH et la cyclicité ovarienne.

L’administration de kisspeptine permet quant à elle de rétablir la libération de GnRH et le

fonctionnement cyclique des ovaires et l’ovulation malgré l’hyperprolactinémie.

63

• L’hyperprolactinémie est rencontrée dans 17 à 30 % des aménorrhées secondaires.

L’insuffisance du corps jaune (dysovulations) avec ses troubles du cycle est expliquée dans 10

à 20% des cas. Toutes ces anomalies concourent à l’infertilité et aux avortements spontanés.

• Des études récentes ont démontré effet stimulant de l’hyperprolactinémie sur

l’immunité, augmentant ainsi la production des cytokines. L’hyperprolactinémie est par ailleurs

observée dans diverses maladies auto-immunes notamment dans le lupus, la sclérose en

plaques ….. Par conséquent, on peut supposer que l’hyperprolactinémie induite par le

prolactinome peut favoriser l’auto- immunité thyroïdienne, qui a entretenu en elle-même

l’hyperprolactinémie par un mécanisme physiopathologique différent.

• Les antipsychotiques constituent la classe pharmacologique la plus impliquée dans la

survenue des hyperprolactinémies, ils agissent par blocage des récepteurs D2 de la dopamine,

qui ne peut plus se fixer à ses récepteurs.

• L’hypo-œstrogène prolongée est une source reconnue de perte de la masse osseuse, qui

augmente le risque de fracture .Cette baisse des concentrations d’œstrogènes (induite par

l’hyperprolactinémie) est à l’origine d’une augmentation de l’activité ostéoclastique et d’une

inhibition de l’activité ostéoblastique. Il s’en suit une déminéralisation osseuse. l’ostéopénie est

réversible lorsque les concentrations de prolactine se normalisent.

5. Traitement

Le traitement primaire des prolactinomas est pharmacologique par les agonistes de la

dopamine comme la bromocriptine ou Parlodel. Le but du traitement est de rétablir l’ovulation,

de supprimer la galactorrhée et d’éviter les troubles dûs à un hypogonadisme prolongé, en

particulier l’ostéoporose.

Remarque : La bromocriptine est un agoniste dopaminergique utilisé en neurologie

dans la maladie de Parkinson.

La dose pour obtenir une normalisation de la prolactine varie le plus souvent entre 5 et

15 mg par jour en deux prises.

Remarque : Les principaux effets secondaires de la bromocriptine sont l’hypotension, les

nausées, les vomissements ou les céphalées. La bromocriptine n’est pas tératogène mais une

interruption du traitement est conseillée en cas de grossesse.

D’autres dopaminergiques sont utilisés (Lisuride, dopergine®, Norprolac®……….).

qui non seulement inhibent la sécrétion de prolactine mais ont aussi un effet antitumoral

significatif.

64

Le traitement chirurgical est réservé au rares cas de résistance ou d’intolérance au

traitement médical (5 % des patients). Il consiste en une adénomectomie .

Remarque : Dans certains cas, il peut exister une normalisation de l’hyperprolactinémie après

la grossesse par nécrose de l’adénome.

Si la tumeur augmente de taille lors de la grossesse, le traitement par Parlodel peut être

maintenu ou instauré.

65

Chapitre 6. Physiopathologies de la Reproduction

Le syndrome des ovaires polykystiques

Introduction

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est l'endocrinopathie la plus diagnostiquée

chez 7-10% des femmes en âge de procréer et la cause la plus commune des cas d’infertilité

féminine. C’est un syndrome qui se manifeste par des cycles menstruels irréguliers, une

hyperandrogénie, et un ovaire présentant plusieurs kystes.

Certaines études suggèrent que les influences génétiques expliquent plus de 70% de la

pathogenèse du SOPK (Cindy et al., 2017). D’autres données, vont dans le sens d’une altération

de la qualité ovocytaire puis de la qualité embryonnaire en cas du syndrome des ovaires

polykystiques du fait de modifications à la fois des facteurs extra-ovariens et intraovariens.

Le SOPK est souvent associé à des anomalies métaboliques multiples telles que la résistance à

l'insuline (RI), l’hyper-insulinémie, les dyslipidémies et l’obésité, ce qui augmente le risque du

diabète type 2 et des maladies cardiovasculaires.

1. Définition

Le SOPK décrit la première fois en 1935 par Stein et Leventhal est un trouble endocrinien

fréquent chez la femme en âge de procréer ; responsable de plus de 80% des causes

d’infécondité féminine d’origine endocrinienne.

Il est caractérisé par une hyperandrogénie et/ou des manifestations androgéniques combinées

avec des troubles du cycle menstruel et associées à des altérations typiques et des perturbations

métaboliques.

Sa détection se fait par échographie des ovaires polykystiques avec un nombre élevé de 10

follicules ou plus remplis de fluide, de 2 à 8 mm dans chaque ovaire contenant un ovule

immature et /ou une augmentation de la taille des ovaires.

66

2. Étiologie

A. Causes génétiques et ethniques :

Certaines études ont suggéré que le syndrome des ovaires polykystiques pourrait être

héréditaire, car 35% des mères et 40% des sœurs développent un SOPK. Dans des cas rares, la

mutation d’un gène unique a permis de produire le phénotype du syndrome mais l’ensemble

des donnés plaide plutôt pour un désordre multigénique complexe des gènes régulateurs de

l’axe hypothalamo-hypophysio-ovarien.

Deux loci des gènes ont été répliqués chez des femmes d'ascendance européenne ; l’examen de

ces variantes génétiques a fourni des preuves que les variations ethniques du SOPK sont

Fortement déterminées par le contexte génétique et particulièrement, le locus 19p13.2

B. Causes environnementales : Elles interviennent aussi dans l’évolution pathophysiologie

complexe de ce syndrome, tel que l’alimentation et l’exercice physique.

C. Causes centrales

1. Causes hypothalamique sans hyperprolactinémie

✓ Pathologies organiques (moins fréquentes, qui doivent être systématiquement éliminée)

✓ Pathologies Tumorales

✓ Pathologie traumatique (chirurgie).

✓ Causes fonctionnelles (plus fréquentes)

✓ Maladie chronique : insuffisance rénale, cardiopathie.

✓ Malnutrition : carence d’apport, anorexie mentale, niveau.

✓ Psychogènes : résultent le plus souvent d’un apport calorique insuffisant sportives de

haut.

2. Hyperprolactinémie

La fonction ovarienne est modulée par la prolactine. Différentes étiologies ont été proposées

pour expliquer l’augmentation de la prolactinémie au cours des SOPK et des hyperandrogénies

telles que l’influence des androgènes, l’interaction avec une résistance à l’insuline, l’influence

des xéno-estrogènes de l’environnement en plus d’une imprégnation tonique en estrogènes

indirectement associée à l’excès d’androgènes.

67

L'hyperprolactinémie est définie par une élévation de la concentration plasmatique de prolactine

au-delà de la limite supérieure des valeurs présentes dans la population normale (15 à 25 ng/ml),

avec une plus haute incidence a été mise en évidence chez les femmes de 25 à 34 ans .

L'hyperprolactinémie pathologique est en général associée à des troubles de l'ovulation et des

troubles du cycle, et représente environ 15 % des aménorrhées secondaires chez la jeune femme.

Observée principalement chez les femmes en âge de procréer, elle représente ainsi une cause

essentielle d'infertilité par anovulation, en deuxième position après le SOPK.

3.Cause hypophysaire

Syndrome de Sheehan : Il s’agit d’une nécrose hypophysaire partielle ou totale, survenant le

plus souvent au cours d’un accouchement compliqué, d’un choc hémorragique, le diagnostic

est évoqué devant l’absence de montée laiteuse. Dans sa forme totale, il est caractérisé par une

insuffisance hypophysaire globale.

• Hypophysite auto-immune ; elle survient également dans le post-partum.

• Autres endocrinopathies : hypercorticisme : maladie de Cushing et hypothyroïdie.

3. Symptômes

Les femmes développent généralement ce syndrome vers l’âge de vingt ans. Toutefois, il est

important de remarquer que les symptômes et les caractéristiques biochimiques du syndrome

varient fortement d’une femme à l’autre, tout comme la combinaison et la gravité de ces

caractéristiques. Par exemple, certaines femmes atteintes du SOPK n’ont pas de pilosité

excessive ou d’acné, d’autre ont ces symptômes mais n’ont pas des troubles de la menstruation.

✓ L’hyperandrogénie

✓ L’acné

✓ L’infertilité.

✓ Acanthosis nigricans .

✓ Trouble des règles.

4. Physiopathologie

Les théories physiopathologiques du SOPK ont impliqués des défauts de la fonction

hypothalamo-hypophysaire, de l’activité de la stéroïdogénèse ovarienne et de l’action

d’insuline. Ceci reflète les interactions entre les facteurs génétiques, métaboliques, foetaux et

68

environnementaux. Par ailleurs, le syndrome des ovaires polykystiques est caractérisé par une

physiopathologie complexe associant une hyperandrogénie d’origine surrénalienne, et des

désordres métaboliques graves spécialement l’insulino-résistance et le développement du

syndrome métabolique.

✓ L’insulino-résistance : L’insuline est capable d’exercer un effet sur l’ovaire et sur les

cellules de la thèque, soit via son propre récepteur soit accessoirement via le récepteur de

l’insuline-like growth factor-1(IGF 1). L’hyperinsulinisme contribue de manière directe et

indirecte à l’hyperandrogénie ; au niveau de la thèque, l’insuline potentialise la synthèse des

androgènes, ainsi les femmes porteuses du SOPK ont des taux bas de la protéine de transport

des hormones stéroïdes : SHBG. Cette baisse en rapport avec l’hyperinsulinisme contribue à

l’augmentation de la fraction libre de la testostérone donc le rapport (testostérone /SHBG) est

égal ou supérieur à 5.

Une résistance à l’action métabolique de l’insuline entraine habituellement une augmentation

compensatrice de la sécrétion d’insuline. L’hyperinsulinémie qui en résulte peut alors induire

des effets exacerbés sur les tissus dont la sensibilité à l’insuline demeure inchangée. Par ailleurs

en cas d’insulino-résistance (IR) il se produit une diminution de l’utilisation périphérique du

glucose, médiée par l’insuline dans le muscle, le tissu adipeux, et le foie.

✓ Anomalies des gonadotrophines : il semble que ce syndrome soit d’origine

primitivement ovarienne. Plusieurs étapes contribuent à ce qui semble être un cercle vicieux

.La principale anomalie est l’absence de sélection du follicule dominant et une anovulation ,

donc une accumulation des petits follicules, dont le liquide folliculaire est caractérisé par une

élévation des radicaux libres et une diminution de la capacité totale antioxydante .Ces anomalies

résultent d’une accélération de la folliculogénèse précoce , associée à des taux élevés de LH

et une absence d’élévation inter-cycles de la FSH ;et comme conséquence des taux nuls de

progestérone. Ainsi, cette hormone n’exerce pas son rétrocontrôle négatif sur l’horloge

hypothalamique et la sécrétion pulsatile de GnRH.

L’élévation de la LH va agir sur les cellules de la thèque et entrainer un excès de

synthèse des androgènes qui vont éventuellement être transformés en œstrogène

probablement par anomalie de l’enzyme P450C17, puisque la biosynthèse des androgènes

requiert le cytochrome P-450C17 ; enzyme aux activités 17hydroxylase et 17-20 lyase

nécessaire pour synthétiser l’androsténedione .

69

Les études in vivo comme in vitro suggèrent que la thèque des femmes atteintes de SOPK

convertirait plus facilement les précurseurs androgènes en testostérone que la thèque des

femmes normales. Il semble aussi que les femmes atteintes le SOPK aient une fréquence accrue

de libération de LH et donc de GnRH. Alors que le rôle de la FSH dans la genèse du syndrome

n’est pas certain, les taux sont les plus souvent normaux et la bio-activité est également normale.

5. Traitement

Traitement médicamenteux : Traitement anti-androgènes, Traitement par contraceptifs

oraux, Traitement en cas d’intolérance au glucose et de surpoids : Les traitements sensibilisants

à l’insuline ont une place dans l’arsenal thérapeutique du SOPK comme la metformine

(Glucophage).

Traitement chirurgical.

Figure 1. complications du SOPK .

FSH : hormone folliculo-stimulante, GnRH : hormone libérant les gonadotrophines, LH : hormone lutéinisante

70

Figure 2. Physiopathologie du SOPK