PLAN

A- AINS et COXIBs

B- ANTI-TNF BIOLOGIQUES

C- COMPARAISON AVEC LES GC

L. Moachon16 mars 07laurence.moachon@univ-paris5.fr

EFFETS INDESIRABLES DES AINS

• Tube digestif• Système réno-cardio-vasculaire• Coagulation • Unité mère-enfant• Défenses contre les processus infectieux • Autres

- asthme et autres réactions allergiques communes aux AINS

- toxicité propre à certains AINS

• Mécanisme général- inhibition des cyclooxygénases:

irréversible pour l’AASréversible pour les autres AINS

- suppression de la synthèse des prostaglandines et Thromboxane A2

* vasodilatatrices : PGE2, thromboxane A2 * cytoprotectrices: PGE2, PGI2

* Thromboxane A2 Prostacycline (PGI2)

Plaquettes Endothélium Agrégant plaquettaire Anti-agrégant

Particularités au niveau digestif

- ACTIONS LOCALE ET SYSTEMIQUE

* toxicité directe des AINS pour les muqueuses

* dim du débit sanguin muqueux par dim des PG VD,

* suppression de l’effet cytoprotecteur propre des PG,

* rupture de la barrière et rétrodiffusion des ions H+,

réaction inflammatoire locale

Particularités au niveau digestif (suite)

- Inhibition, par les AINS, du rétrocontrôle négatif de la PGE2 sur la production de TNFParadoxe d’une action pro-inflammatoire des AINS via l’augmentation (possible) du TNF

- Tox digestive haute: acidité gastrique, à jeun

- Tox digestive basse (sauf AAS ?): postprandial, inflammation préexistante

Particularités au niveau rénovasculaire

• INSUFFISANCE RENALE FONCTIONNELEdue à une augmentation de la vasoconstriction :

dimin du débit de Fg

Sujets à risque : âgés ou ayant une atteinte rénale sous-jacente

cf Suppression des PG (dont PGE2) protectrices, vasodilatatrices

jusqu’à 30% des patients, ayant une atteinte rénale préexistante

Particularités au niveau rénovasculaire (suite)

• RETENTION HYDROSODEE

jusqu’à 25 % des patients; habituellement transitoire.

PA augmentée et diminution des effets des antiHTA, (bêtabloquants et IEC); prise de poids; œdème; IC congestive.

• HYPERKALIEMIE

• NEPHROPATHIE INTERSTITIELLE

EFFETS INDESIRABLES SUR LE FOETUS

• COXs impliquées dans le développement fœtal, dans l’organogénèse rénale, et dans le maintien du canal artériel ouvert pendant la vie fœtale

• Risque d’oligamnios, de fermeture partielle ou complète du CA, et de mort in utero avec les inhibiteurs de COXs

• CI absolue des AINS, sélectifs ou non, les 4 derniers mois de la grossesse, soit à partir du début du 6ème mois.même pour une administration ponctuelle

Développement des inhibiteurs sélectifs de la COX2

ACIDE ARACHIDONIQUE

PROSTANOIDES

AINS classiques

COX1

Enzyme constitutiveEstomac, plaquettes,rein

PHYSIOLOGIEProtection muqueuse digestive,Fonctions rénales,

COXIBs

COX2

Enzyme inductible par cytokines inflammatoires,endotoxine, mitogènes

PHYSIOPATHOLOGIERéaction inflammatoireProcessus carcinologique

Intérêts potentiels des COXIBS ?

Premiers COXIBS développés

DCI Spécialité Date AMM

Indication Posologie Particularité

Mesure

prise

ROFECOXIB VIOXX

(MSD)

1999 Symptômes de l’arthrose

12,5 à

25 mg/j

PO

Retrait du marché en sept 2004

CELECOXIB CELEBREX

(Pfizer)

2000 Symptômes de l’arthrose

et de la PR

200 à 400 mg/j

PO

Sulfamide

Autres COXIBS ayant obtenu une AMM

DCI Spécialité Date AMM

Indication Posologie

Particularité

Mesure

prise

PARECOXIB DYNASTAT

(Pfizer)

2002 TT court

Douleurs post-opératoires

20 à 80 mg/j

IV, IM

Sulfamide Précurseur

du valde

En attente

VALDECOXIB

BEXTRA

(Pfizer)

2003 TT douleurs post-opératoires

20 à 40 mg/j

PO

Sulfamide Avril 2005

Suspendu

USA,Europ

ETORICOXIB 2001

(UK)

Arthrose, PR, crise goutte

LUMIRA-COXIB

2003

(UK)

Arthrose, douleurs aiguës

(dentaire, postchir,dysM)

• OBJECTIF : si le célécoxib est associé à moins d’EI• PATIENTS: arthrose ou PR; AAS à faible dose autorisée• TRAITEMENT: ibuprofène 800 mg x 3/ j n = 1985

diclofénac 75 mg x 2 / j n = 1996célécoxib 400 mg x 2 / j n = 3987

• RESULTATS- à 6 mois, 1,5 à 2 fois moins d’ulcères et complications avec célécoxib, incidence de 2% célécoxib versus 3,5 % AINS

bénéfice annulé chez les patients prenant de l’AAS (publié dans JAMA)- à 1 an (site FDA) pas de différence effets GI avec le diclofénac. Autant d’arrêt pour effets rénaux // tendance à plus d’effets

cardiaques avec le célécoxib mais non significatif. Pas d’excès de mortalité - Foie et diclofénac rappel

C ELECOXIB Silverstein et al

L ONG-TERM JAMA 2000A RTHRITISS AFETYS TUDY

• OBJECTIFS : efficacité et tolérance du célécoxib dans la prévention des adénomes colorectaux

• PATIENTS : ayant eu une polypectomie Suivi 2,8 à 3,1 ans• TRAITEMENT : randomisé, double aveugle

célécoxib 200 x 2/j n = 685célécoxib 400 x 2/j n = 671

placebo n = 679

• RESULTATSincidence DC cause CV, IM, AVC, décompensation cardiaque3,4 / 1000 patients année placebo (total décès n = 6)7,8 / 1000 célécoxib 2 x 200 (total décès n =611,4 / 1000 célécoxib 2 x 400 (total décès n = 9

A denoma Solomon et al

P revention NEJM 17 mars 2005

With C elecoxib

• OBJECTIF: moindre fréquence des complications digestives hautes avec rofe

• PATIENTS: PR sans ATCD cardiaque récent – sans TT par AAS• TRAITEMENT naproxen 500 mg x 2 / j n = 4029

rofécoxib 50 mg x 1 / j n = 4047• RESULTATS

- efficacité similaire

- incidence d’ulcères GD et leurs complications 2,1 / 100 patients année rofécoxib 4,5 / 100 naproxen

- incidence des infarctus du myocarde 0,4 / 100 rofécoxib 0,1 / 100 naproxen

- incidence des effets rénaux 1,2 rofécoxib versus 0,9 naproxen (NS)

VI OXXG ASTROINTESTINAL Bombardier et al

O UTCOMES NEJM 2000R ESEARCH

• OBJECTIF: prévention, à 3 ans, de la récidive d’adénome colorectal

• PATIENTS: ATCD d’adénome colorectal – AAS autorisé

• TRAITEMENT rofécoxib 25 mg x 1 /j n = 1287 (3059 pa)placebo n = 1299 (3327 pa)

• RESULTATSaugmentation risque thrombo-embolique x 1,92 (46/3059 versus 26/3327)apparent à partir de 18 mois de TT

risque x 9,6 si ATCD CV lié à athérosclérose versus 1,6 sans ATCD

augmentation du risque d’insuff cardiaque, d’œdème pulmonaire, x 4,6 apparent à partir de 5 mois de TT

augm PA systolique de 3,4 +/- 0,4 mm Hg rofécoxib versus 0,5 +/- 0,3 placebo

A DENOMATOUSP OLYP Bresalier et al

PR EVENTION NEJM 17 mars 05

O NV IOXX TRIAL

• OBJECTIF : évaluer les EI du valdécoxib et son bioprécurseur, à visée antalgique, après pontage coronaire

• PATIENTS : opiacé autorisé – tous AAS 75 à 325 mg/j après le pontage - moyenne d’âge 62 ans

• TRAITEMENTparécoxib IV pdt 3 j puis valdécoxib PO pendant 7 j n = 555

placebo puis valdécoxib n = 556

placebo puis placebo n = 560

• RESULTATS

Evénements CV risque x 3,7 parécoxib + valdécoxib versus placebo

Autres événements (reins, gastroduodénal, cicatrice) augmentation non statistiquement significative.

cf remise en question de ces COXIBs dans cette indication, au moins chez les patients ayant des anomalies CV liées à l’athérosclérose.

PARECOXIB - VALDECOXIB Nussmeier et al

APRES CHIRURGIE CARDIAQUE NEJM 17 mars 2005

Raisons de l’augmentation possible des complications cardiovasculaires des COXIBs

• INHIBITION DE LA SYNTHESE DE LA PGI2 endothélialeanti-agrégantevasodilatatriceinhibitrice de la prolifération des cellules m. lisses

balance déplacée vers le TXA2, pro-agrégant plaq.

• AUGMENTATION DE LA PAeffets rénaux : rétention hydrosodéevasoconstriction

• Inhibition de l’angiogénèse

• Déstabilisation de la plaque athéromateuse

ROFECOXIB vs CELECOXIB vs AINS

• BILAN DES DONNEES SUR EI des deux COXIBsCelecoxib: bénéfice digestif non établi

risque cardiovasculaire et rénal + / -Interprétation: profil plus proche des AINS classiques ?

Rofécoxib : bénéfice digestif possiblerisques thromboemboliques +rétention hydrosodée et ses conséquences +

Interprétation : profil plus spécifiquement antiCOX2 ?Intérêt en cancérologie ?

Deux autres points

Risque thrombo-embolique avec les AINS classiques ?- diclofénac (Voltarène) - dérivés propioniques : naproxène, ibuprofène- autres AINS ???- acide acétylsalicylique

Réactions cutanées graves avec les coxibs- en particulier ceux ayant une structure sulfamidique, célécoxib, parécoxib, valdécoxib

Décisions prises par les autorités réglementaires, depuis le retrait du Vioxx ?

CYTOKINES

Inflammation Immunité

Croissance cellulaire

ANTICYTOKINES BIOLOGIQUES: antiTNF

• Infliximab (Rémicade): AC monoclonal, IgG1, chimère Homme-Souris, antiTNF

3 à 5 mg/kg/perf IV T1/2 d’élimination: 8 – 10 jours Indications: PR (+ méthotrexate), Crohn, SPA

• Adalimumab (Humira): AC monoclonal, IgG1, humanisé, antiTNF

40 mg SC T1/2 d’élimination: de l’ordre de 2 semaines Indication: PR modérée à sévère (+ méthotrexate) • Etanercept (Enbrel):

récepteur soluble p75 du TNF, qui fixe le TNF et le TNF 2 x 25 mg /sem SC T ½ d’élimination de l’ordre de 3 joursIndications: PR, arthrite juvénile, SPA, rhumatisme psoriasique

• Autres récepteurs solubles du TNF: lenercept, onercept, pegsunercept

proTNF actif, transmembranaire

TNF soluble, monomèreAprès clivage par l’enzyme TACE

TNF soluble, trimère

Trimère, fixé aux Rp55 et p75

Celluleproductrice

Cellule cibleDu TNF soluble

EFFETS INDESIRABLES DES ANTI-TNF

• Réactions lors de la perfusion / au site d’injection

• Effets liés à la nature chimère Homme-Souris

• Auto-immunité

facteur antinucléaires

AC antiDNA

lupus clinique

• Processus thrombo-emboliques, suspectés

thromboses veineuses, accidents ischémiques myocardiques

• Effets paradoxaux

insuffisance cardiaque

affections démyélinisantes, dont la SEP

psoriasis

uvéïte

vascularites

• Effets paradoxaux

• Diminution des défenses anti-infectieuses

• Diminution des défenses antitumorales ?

• Diminution du processus de cicatrisation ??

• Effets hématologiques

Augmentation du risque d’infections graves

• Bactéries gram +

sphère ORL, pneumopathies, arthrite septique, …

mais sous déclarées, car diagnostic et TT courants

• Bactéries intracellulairesM tuberculosis: 50% sont des formes extrapulmonaires ou disséminées; réactivation d’une infection latente

Et aussi: Listériose; Pneumocystose;

Salmonellose; Histoplasmose;

• Autres agents infectieux

candidose, infection à CMV, herpes

moins fréquentes que chez les patients infectés par le VIH ??

Différences entre infliximab et étanerceptd’après Dinarello CA, J Rheumatol, 2005

• Incidence des infections granulomateuses

I 239/100.000 E 74/100.000

• Incidence de réactivation de tuberculose dans les 90 premiers j de TT:

I 95/100.000 patients année E 11 / 100.000

• Suppresion du TNF, normalement bénéfique pour l’hôte

- bactéries non intracellulaires supprimées par les cellules phagocytaires, principalement le neutrophile

- germes intramacrophagiques : rôle de l’interféron et du NO, eux-mêmes inductibles par le TNF

Importance du TNF membranaire

• TNF membranaire= forme active, impliquée probablement dans la physiopathologie de la maladie de Crohn, et de la spondylarthrite ankylosante

• Infliximab fixé au TNF membranaire détruirait la cellule:- moins par lyse cellulaire médiée par le complément et/ou cytotoxicité AC dépendante- que par apoptose après activation de la caspase 3- conséquence: perte de Ly CD4+ et CD8+ exprimant TNF et IFN, pouvant expliquer les infections granulomateuses

• Etanercept n’induirait pas l’apoptose de lymphocytes T CD4+ , et de façon plus générale ne lyserait pas les cellules exprimant le TNF membranaire

Augmentation du risque carcinologique ?

• Lymphomes, hodgkiniens et non hodgkiniens

• Autres tumeurs hématopoïétiques

• Tumeurs solides ?

TOUS TYPES DE CANCERSESSAIS CLINIQUES POUR LA PARTIE CONTROLEE

fda 15/04/ 03 ADALIMUMAB PLACEBONbre de patients PR 1380 690Nbre de cancers 19 2Incidence 24/1000 5,4/1000

Liang, fda, mars 03 INFLIXIMAB PLACEBONbre de patients PR 1298 430Nbre de cancers 15 1Fréquence 12/1000 [9-14] 2/1000 [1-3]

Liang, fda, mars 03 ETANERCEPT PLACEBONbre de patients 2502 921Nbre de cancers 12 5Fréquence 4,8/1000 5,4/1000

LYMPHOMES TOTAL ESSAIS CLINIQUES

ADALIMUMAB - tous patientsobservés = 10 (attendus 1,8)SIR = 5,4 [2,6-10]

INFLIXIMAB - tous patientsobservés = 6 (attendus 0,9)SIR = 6,4 [1,7-16,3]

ETANERCEPT - tous patientsobservés = 9 (attendus 2,6) SIR = 3,5 [1,6-6,6]

SIR: standardized incidence ratio Fleischmann, Expert Opinion 2004 ; fda 2003

COHORTE DE 18,572 PATIENTS PRWolfe et Michaud, Arthritis Rheum juin 2004

LYMPHOMES SIR INCIDENCEToutes les PR 1,9 0,99/1000

sans MTX ni antiTNF 1,0 0,56/1000

Tous antiTNF biol 2,9 1,4/1000

infliximab + etanercept 4,3 1,85/1000

MTX 1,7 (NS) 0,97/1000

Incidence lymphomes Population USA 0,18/1000en patients-année France 0,12/1000

Suède 0,15/1000

DONNEES DE LA LITTERATURE LYMPHOMES COMMENTAIRES

Formes particulièrement agressives, rapidement évolutivesex1: Adams 2004, évolution fulminante de 2 lymphomes T cutanés ex2: Ziakas, 2003: lymphome du manteau B, localisation moelle et tissus mous

Rechute de lymphome après la 1ère perfusion chez 2 patients en rémission d’un lymphome

Statut EBV rarement disponibles en cas de lymphomePositivation PCR EBV > 100 fois, chez 8/21 enfants recevant infliximab (sans lymphome)

Quelques cas de régression, au seul arrêt de l ’antiTNF

Délai de survenue peut être bref, dès deux semaines

FACTEURS POTENTIELLEMENT IMPLIQUES

• TNF = facteur de nécrose tumorale• Propriété antiangiogénique• Multiplication virale favorisée• Immunosurveillance altérée, via d’autres cytokines ?

• Rôle de l’inflammation chronique dans la survenue de lymphomes

• Rôle des médicaments associés, immunosuppresseurs – propriétés différentielles selon l’immunosuppresseur ?

• Masquage des signes d’appel cliniques / biologiques d’un processus carcinologique ?

EN PRATIQUE

-Surveillance clinique et biologique des patients traités ++ CRP en contradiction avec la symptomatologie inflammatoire chronique LDH // Radio de thorax: pas seulement pour la tuberculose. Organiser les modalités de surveillance en ville, pour Humira et Enbrel.

- Contre-indications à redéfinir ds le RCP ?En particulier antécédent de lymphome ou d’autres cancers ?

- Indications plus prudentes ?? médicaments anti-inflammatoires / immunosuppresseursrisques en association à d’autres immunosuppresseurs ?de toute façon, ne jamais banaliser ces TTs, et ne les utiliser que dans les affections graves ou particulièrement invalidantes.

HUMIRA adalimumab et REMICADE infliximab

Précautions d ’emploi 2005 « On ne sait pas si l ’exposition…accroît le risque d’apparition de T. malignes et de troubles lymphoprolifératifs »«  le risque ...de développer des T. malignes ou des troubles LP est

inconnu »2006 « un risque de développer des lymphomes ou d’autres tumeurs malignes…ne peut être écarté » et mention pour le psoriasis2007 Rémicade, tableau : LH, LNH ,lymphome hépatosplénique

Humira, tableau : papillome cutané

RCP - Mention du risque carcinologique

Effets indésirables 2005 « ….on ne sait pas si …. » et « …les taux et incidence ont été similaires à ceux attendus dans la population étudiée »2006 Enumération du nbre de lymphomes et autres tumeurs pour HumiraIdem pour Rémicade, mais en précisant le nombre observé (plus faible) dans le groupe placebo.

RCP - Mention du risque carcinologique Vidal 2006

ENBREL etanercept

Effets indésirables:« divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome ont été également rapportés après commercialisation »

Contre-indications des antiTNF : Aucune précisée à ce jour en relation avec les affections malignes

Similitudes et différences entre les effets indésirables des antiTNF et ceux des glucocorticoides

• Comparaison des mécanismes et niveaux d’action

• Intérêts des antiTNF

• EI communs cf propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives

• EI « spécifiques » aux antiTNF ?

• Avenir et avantages des antiTNF non biologiques ??