Plan• A Cyto-architecture du neurone

– I. Introduction générale – II. Organites non spécifiques du neurone– III. Organites spécifiques des neurones– IV. Classification des neurones – V. Les cellules gliales

• B. Synapse Chimique• B. Synapse Chimique– I. Les différents types de synapses– II. Ultrastructure et fonctionnement d’une synapse chimique– III. Synapses cholinergiques– IV. Synapses glutamatergiques– V. Synapses Gabaergiques– VI. Neuropharmacologie

– Lien http://perso.univ-rennes1.fr/francois.tiaho

Dossier NER 2014

I. Introduction générale

• 1. Localisation, nombre et fonction des neurones

• 2. Configuration en réseau et plasticité synaptiquesynaptique

• 3. Pathologies neuro-dégénératives et accidents vasculaires cérébraux.

• 4. Les neurones sont des cibles de psychotropes

• http://perso.univ-rennes1.fr/francois.tiaho• Dossier: NER2014

1. Localisation, nombre et fonctions des neurones

• Système nerveux central et périphérique• 1012 neurones représentant 10% dans le

SNCSNC• Fonctions:

– Vie de relation (perception, Motricité)– Homéostasie du milieu intérieur– Cognition en générale (Langage, mémoire,

raisonnement etc.)

2. Configuration en réseau et plasticité synaptique

• Les neurones ne sont pas isolés. Ils forment des réseaux connectés par des synapses.synapses.

• Les connexions synaptiques (1000 par neurone) sont modifiées au cours des différents apprentissages

• Régénération très limitée en cas d’accident ou pathologie dégénérative.

3. Pathologies neuro-dégénératives et accidents vasculaires cérébraux.

• Les neurones ne se divisent pas.

• Cancer du cerveau implique: gliomes• Cancer du cerveau implique: gliomes

• Nécessité de comprendre les mécanismes de prolifération, migration, différenciation, guidage axonal pour pallier aux AVC et maladies neuro-dégénératives

4. Les neurones sont des cibles de psychotropes

• Médicaments : antidépresseurs, anxiolytiques, neuroleptiques, anesthésiques etc.

• Poisons : venins, toxines animales, végétales, microbiennes, etc.

• Stupéfiants : cocaïnes, héroïne, cannabis etc.

II. Organites non spécifiques du neurone

• La membrane cytoplasmique, le noyau, le réticulum endoplasmique rugueux et lisse, la mitochondrie, l’appareil de Golgi, le lysosome etc.lysosome etc.

Schéma d’un neurone type et de ses divers constituants

III. Organites spécifiques des neurones

• Le corps de Nissl• Le cytosquelette

– Les microtubules– Les neurofilaments– Les microfilaments– Les microfilaments

• Les prolongements dendritiques et axoniques– Les dendrites– Les épines dendritiques– L’axone– terminaison Axonique (bouton synaptique)– Organisation fonctionnelle générale

Les filaments du cytosquelette

Microtubules(25 nm)

Neurofilaments(10 nm)

Microfibrilles(5 nm)

Transport le long des microtubules

III. Organites spécifiques des neurones

• Le corps de Nissl• Le cytosquelette

– Les microtubules– Les neurofilaments– Les microfilaments– Les microfilaments

• Les prolongements dendritiques et axoniques– Les dendrites– Les épines dendritiques– L’axone– terminaison Axonique (bouton synaptique)– Organisation fonctionnelle générale

Organisation fonctionnelle d’un neurone

Réception

Intégration

Signal dépolarisant

Initiation du PA

Compartiments

Conduction

TransmissionExocytose

IV. Classification des neurones

• 1. Morphologie générale des neurones

• 2. Phénotype neurochimique

Morphologie générale des neurones

• Charles Sherrington• Edgar Adrian• Edgar Adrian

-Prix Nobel de médecine et physiologie en 1932

-Mécanismes nerveux de la motricité.

Différents types de neurones

Sir Henry Hallett Dale

Otto Loewi-Prix Nobel de médecine et physiologie en 1936

Prix Nobel

Phénotype neurochimique

Sir Bernard KatzUlf Von EulerJulius Axelrod

-Prix Nobel de médecine et physiologie en 1970 -Mécanismes de stockage, libération et inactivation des neuromédiateurs.

-Prix Nobel de médecine et physiologie en 1936

-Mécanismes de la transmission synaptique chimique.

Neurotransmetteurs

Les neurotransmetteurs

Non peptidiques

Les neurotransmetteurs

peptidiques

Les neurotransmetteurs peptidiques (suite)

V Les cellules gliales

• Les cellules myélinisantes• Les cellules non myélinisantes• Rôle de la glie

– Rôle trophique– Conduction saltatoire de l’influx nerveux – Régulation de l’homéostasie du K+– Rôle dans la transmission synaptique

• Pathologie de la gaine de myéline• Implication dans l’ischémie cérébrale• Implication dans l’épilepsie

Les cellules gliales

Myélinisation par une cellule de schwann

D: Oligodendrocyte E: Microglie

La conduction saltatoire des PA

V Les cellules gliales

• Les cellules myélinisantes• Les cellules non myélinisantes• Rôle de la glie

– Rôle trophique– Conduction saltatoire de l’influx nerveux – Régulation de l’homéostasie du K+– Rôle dans la transmission synaptique

• Pathologie de la gaine de myéline• Implication dans l’ischémie cérébrale• Implication dans l’épilepsie

B. Synapse ChimiqueI. Les différents types de synapses

• 1. La synapse électrique

• 2. La neurotransmission paracrine

• 3. La synapse chimique• 3.1. Les relations du neurone avec les autres

types cellulaires• 3.2. Les différents types de contacts

synaptiques

Hormone Transmission synaptiqueDirecte

Transmission synaptiquediffuse

La neurotransmission paracrine

B. Synapse ChimiqueI. Les différents types de synapses

• 1. La synapse électrique

• 2. La neurotransmission paracrine

• 3. La synapse chimique• 3.1. Les relations du neurone avec les autres

types cellulaires• 3.2. Les différents types de contacts

synaptiques

II. Ultrastructure et fonctionnement d’une synapse chimique

1. Ultra-structure2. Comparaison hormone-neuromédiateur3. Propriétés des neurotransmetteurs4. Complexes SNARE et exocytose5. Neurotoxines à actions présynaptiques5. Neurotoxines à actions présynaptiques6. Nature chimique, biosynthèse et inactivation des

neuromédiateurs.7. Récepteur ionotropiques et métabotropiques8. Potentiels post-synaptiques9. Sommation spatiale et temporelle10.Co-localisation de neuromédiateurs

1. Ultra-structure et fonctionnement d’une synapse chimique

Hormone Transmission synaptiqueDirecte

Transmission synaptiquediffuse

2. Comparaison hormone -neuromédiateur

3. Propriétés des neuromédiateurs

4. Complexes SNARE et exocytose: 4.1. Acteurs moléculaires de la transmission synapt ique

NEM:N-EthylM aléïmide (n–éthylmaléimide, réactif utilisé pour la détecti on des groupes sulfhydryl des protéines)NSF: NEM-Sensitive F actor (F usion protein) = ATPaseSNAP: Soluble N SF Attachement P roteins = protéine adaptatrice de l’ATPaseSNARE: SNAP REceptor

4.2. Fonctionnement du complexe SNARE

5 Neurotoxines à activité pré -synaptique• Inhibition de l’exocytose– Toxines clostridiales : protéases• Toxine botulinique• Toxine tétanique– Toxines de cône: bloqueurs de canaux calciques• Conus geographus toxine• Conus magnus toxine– Toxines d’araignée : bloqueurs de canaux calciques• Agatoxine (Agelenopsis aperta)

• Inactivation de la neurotransmission– Toxine d’araignée: protéases dégradant un inhibiteu r de l’exocytose• αααα-latrotoxine– Toxines de serpents: bloqueurs de canaux potassique s• Dentrotoxine (mamba vert: Dendroaspis viridis ou james oni et mamba noir: Dendroaspis polylepis).– Insecticides: activateurs de canaux sodiques• Deltaméthrines : molécules synthétique de la famille des pyrétrénoïdes.• DDT (Dichlorodiphényltrichloroéthane).

6. Nature chimique, biosynthèse

et inactivation des neuromédiateurs

D’après: Neuroscience, 2nd edition. Purves, Augusti ne, Fitzpatrick, Katz, McNamara,Williams (eds). Sinauer Associates

II. Ultrastructure et fonctionnement d’une synapse chimique

1. Ultra-structure2. Comparaison hormone-neuromédiateur3. Propriétés des neurotransmetteurs4. Complexes SNARE et exocytose5. Neurotoxines à actions présynaptiques5. Neurotoxines à actions présynaptiques6. Nature chimique, biosynthèse et inactivation des

neuromédiateurs.7. Récepteur ionotropiques et métabotropiques8. Potentiels post-synaptiques9. Sommation spatiale et temporelle10.Co-localisation de neuromédiateurs

Neurotransmission cholinergique

1. Localisation des neurones cholinergiques• Jonction neuromusculaire• Neurones préganglionnaires du SNA• Neurones post-ganglionnaires du SN parasympathique• Noyaux septal et de Meynert

• 2. Biosynthèse, dégradation et recapture

• 3. Les récepteurs post-synaptiques• Récepteurs canaux ioniques• Récepteurs métabotropiques

Innervation cholinergique musculaire

Innervation cholinergique du cortex

Biosynthèse, dégradation et récapture

Pharmacologie des récepteurs cholinergiques

III. Neurotransmission glutamatergique • 1.Localisation des neurones glutamatergiques

• 2. Biosynthèse, dégradation et récapture

• 3. Les récepteurs post-synaptiques– 3.1.R. canaux ioniques– 3.1.R. canaux ioniques– 3.2.R. métabotropiques

• 4. Mémoire déclarative

• 5.Ischémie cérébrale

Cortex cérébral

Biosynthèse, dégradation et récapture

Récepteurs post-synaptiques du glutamate

Récepteurs ionotropiques Récepteurs métabotropiques

-Récepteur AMPA(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate)

-Récepteur kaïnate(neurotoxine)

-Récepteur NMDA(N-methyl-D-aspartate)

III. Neurotransmission glutamatergique • 1.Localisation des neurones glutamatergiques

• 2. Biosynthèse, dégradation et récapture

• 3. Les récepteurs post-synaptiques– 3.1.R. canaux ioniques– 3.1.R. canaux ioniques– 3.2.R. métabotropiques

• 4. Mémoire déclarative

• 5.Ischémie cérébrale

IV. Transmission GABAergique• 1. Localisation des neurones

GABAergiques

• 2. Biosynthèse, dégradation et récapture

• 3. Les récepteurs post-synaptiques

• 5. Pharmacologie des récepteurs GABA

Neurones GABAergiquedu cerveau

Biosynthèse, dégradation et récapture

Les récepteurs post-synaptiques du GABA

Canaux chlore GABA A ou CRécepteur GABA B

Cl-

Agoniste = baclofène

Pharmacologie des récepteurs canaux du GABA

Les R-GABA sont des cibles thérapeutiques :AnesthésiquesAnxyolitiquesAnticonvulsivant (antiépileptiques)

Agoniste muscimole produit par le champignon hallucinogène du genre Amanita muscaria

Récepteur GABA C = récepteur de faible affinité

VI Neuropharmacologie

• I. Neurotoxines à action présynaptique

• II. Neurotoxines à action post-synaptique• II. Neurotoxines à action post-synaptique

• III. ligands des canaux sodiques

I. Neurotoxines à action présynaptique

• Toxines clostridiales

• Toxines d’araignée • Toxines d’araignée

• Toxines de cônes

• Toxines de serpent

Toxines clostridiales

inhibition de l’exocytose

• Toxine botulinique est une protéase sécrétée par Clostridium botulinum responsable du par Clostridium botulinum responsable du botulisme (paralysie musculaire et arrêt respiratoire)

• Toxine tétanique est une protéase sécrétée par Clostridium tetani responsable du tétanos (paralysie musculaire avec convulsion épisodique = contracture musculaire).

Toxine d’araignée veuve noire

activation de l’exocytose

• L’ αααα-latrotoxine est une protéase • L’ αααα-latrotoxine est une protéase secrétée par l’araignée Latrodectus mactans . Elle provoque des troubles végétatifs (variation de la pression artérielle et hypersudation) et contracture abdominale très marquée.

Toxine d’araignée

bloqueurs spécifiques des canaux calciques, bloqueurs de la TS.

• agatoxine sécrétée par l’araignée Agelenopsis aperta

Toxines de cônes

bloqueurs spécifiques des canaux calciques voltage-dépendants, bloqueurs de la transmission synaptique (TS).

• Conus geographus toxine (analgésique potentiel)

• Conus magnus toxine

Toxines de serpent

bloqueurs de canaux potassiques et provoquent l’exocytose

• La Dentrotoxine est secrétée par les cobras d’Afrique appelés mambas

• Mamba noir: Dendroaspis polylepis• Mamba vert: Dendroaspis viridis ou jamesoni

II. Neurotoxines à action post-synaptique

• Toxine de serpent cobra d’asie, Bungarus multicintus :

• αααα-bungarotoxine : bloqueurs des récepteurs nicotiniques centraux.

• Toxine d’algue Kaïnate produite par l’algue rouge Digenea simplex.

• Bloqueurs de certains récepteurs ionotropiques du glutamate.

III ligands des canaux sodiques

• Bloqueurs: • saxitoxine (dinoflagellé Alexandrium spp,

Gymnodinium spp, Pyrodinium spp)• tétrodoxine (bactéries de souche Vibrio fischeri,

pseudomonas spp, vibrio altermonas, vibrio pseudomonas spp, vibrio altermonas, vibrio alginolyticus).

• - Activateurs: • brévétoxine (dinoflagellé, gymnodinium breve)• ciguatoxine (dinoflagellé, gambierdiscus spp)