Les nouveaux

anti-staphylococciques

Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale

INSERM U 835Hôpital Pontchaillou, CHU Rennes

IFR 140 : Agents Pathogènes et Maladies Infectieuses

COL.BVH 18/6/10

Déclaration de conflits d’intérêts

Invitations congrès internationaux

ISCVID 2009 (Naples) = MSD

ICAAC 2009 (San Francisco) = Janssen-Cilag

CROI 2010 (San Francisco) = Abbott

ICAAC 2010 (Boston) = Pfizer

COL.BVH 18/6/10

Au menu

Généralités

Nouvelles molécules

Ce qu’on sait en 2010

Perspectives

Choix des molécules

Seulement anti-SARM

AMM récentes (2000-2006) Quinupristine/dalfopristine, linézolide, daptomycine, tigécycline

Celles qui ont été évaluées par l’EMEA Télavancine, dalbavancine, oritavancine, ceftobiprole

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Généralités - paradoxes

Déséquilibre anti-Gram+ >> anti-Gram-

inadapté à la ‘dynamique’ des R en France

expliqué par

Force d’attraction USA (investissement)

Temps de latence R&D

Inadéquation études phase III/AMM vs attentes

les ‘chouchous’ = peau et tissus mous / abdomen

pour lesquelles on ne demande rien !

Communication riche, mais débridée

Attrait pour les nouveautés (humain, et productif)

Conflits d’intérêt (experts ’homme-sandwich’)

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Quinupristine/dalfopristine (Synercid®)

Streptogramine A + B

AMM 2000

Peau et tissus mous

Pneumopathies

Infections ERV

Seulement bactériostatique sur S. aureus érythro-R

Données microbiologiques études cliniques ‘en accord’

Tolérance multi-problématique

Voie centrale seulement

Myalgies/arthralgies sévères (jusqu’à 50%)

Interactions médicamenteuses (cyt. P450)

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Linézolide (Zyvoxid®)

Oxazolidinone – fixation ribosome

Inhibe la synthèse protéique

Activité anti-toxine

Bactériostatique

AMM 2001

Infections compliquées peau et tissus mous

Pneumopathies nosocomiales et communautaires

Etudes cliniques solides

Double aveugle, pneumopathies à SARM sous ventilation

Avantage survie vs vanco 1 g X 2/j (80% vs 63%, P=0,03)

Tolérance bonne si durée < 14 j

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Linézolide (Zyvoxid®)

Efficacité dans les bactériémies ?

Une étude prématurément stoppée (excès mortalité, 2007)

Médiocre dans les modèles d’endocardite (lapin)

Toxicité

Cytopénies (20-30% transfusion si > 28 j)

Syndrome sérotoninergique (3 décès – surtout si IRS)

Acidose lactique / neuropathies

Coût = 62 euros le comprimé

Non comparé à vancomycine ‘optimisée’

Cf. recommandations PAVM ATS/IDSA 2005

Objectif résiduelles vancomycine > 15 mg/L

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Réanimation, Madrid, Avril-Juin 2008

12 patients (6 pneumopathies ventilées, 3 bactériémies)

CMI50 = 32 mg/L; 6 décès

Epidémie ‘de plasmide’

Gène cfr (méthylase ribosomale)

1 clone prédominant, mais 3 autres retrouvés

Disparition après baisse consommation linézolide

202 DDJ en avril, 25 DDJ en juin 2008

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Daptomycine (Cubicin®)

Lipopeptide Fixation sur la membrane bactérienne

Activité calcium-dépendante

Inhibe la synthèse protéique – peu de lyse

Bactéricidie rapide, effet post-antibiotique (6 h)

Développement retardé (1980 => 2006) Index thérapeutique étroit (sélection R vs rhabdomyolyse)

Résolu par modalités administration (1/j)

AMM 2006 – Coût 125 euros/j Bactériémies à S. aureus +/- endocardite droite

Infections compliquées peau et tissus mous

Etude clinique ‘pivot’ courageuse Premier essai randomisé avec EI depuis > 20 ans

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245 patients, étude randomisée ouverte, critères ‘sévères’

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Courageux, mais : Critères non-infériorité ‘limites’ (marge acceptée –20%)

Bras comparateur sub-optimal (+ gentamicine x 3/j)

Endocardites cœur gauche sous-représentées (9/bras)

Emergence résistance daptomycine (6 mg/kg/j) 19 échecs microbiologiques (15,8% vs 9,6% comparateur)

5/45 SARM avec CMI dapto 0,25-0,5 => CMI 2-4 mg/L

FDR = foyer infectieux non drainé – KTc maintenu

Rhabdomyolyse 3% (4 mg/kg/j), 7% (6 mg/kg/j) – réversible

CPK hebdomadaire – stopper les statines

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Etude 917 souches cliniques US

Résistance croisée vanco-dapto

Epaississement paroi ?

Echec en ‘sauvetage’ vanco

CMI daptomycine à mesurer

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Pneumopathie SARM J28 daptomycine 10 mg/kg/j

(bactériémie VRE)

CMI dapto SARM = 0,5 mg/L

Preuve que le dapto est inactive

dans le parenchyme pulmonaire

Activité semble conservée

dans emboles septiques

pulmonaires (0 surfactant)

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Daptomycine – Perspectives (1)

Posologies plus élevées (8, voire 10 mg/kg/j) Tolérance OK

61 patients, moyenne 8 mg/kg/j [7-11], médiane 25 j

3 rhabdomyolyses sévères (symptomatique, CPK > 1000 UI/L, arrêt)

Réversible sans séquelles (100%) - FDR obésité morbide (2/3) ?

1ère intention pour EI ? Pas efficace en sauvetage

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Daptomycine – Perspectives (2)

Multiples études cliniques en cours http://www.clinicaltrials.gov

Essais randomisés

Infections ostéo-articulaires (y compris prothèse)

Populations compliquées (immunodéprimés)

PHRC national (IP, B. Fantin) Comparer la vitesse de stérilisation des hémocultures dans les

bactériémies nosocomiales à SARM

Daptomycine 6 mg/kg/j versus vancomycine +/- gentamicine

Début 2011 ?

Registres Cubicin Outcomes Registry and Experience (CORE)

Endocardites : AEPEI, ICE

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Tigécycline (Tigacyl®)

Glycylcycline – dérivé minocycline

Echappe aux mécanismes de résistance

Efflux : tet(A), tet(K)

Protection ribosomale tet(M)

AMM 2006

Infections compliquées peau et tissus mous

Infections intra-abdominales compliquées

Spectre très large

SARM, ERV, PSDP, anaérobies, intra-cellulaires

Entérobactéries (BLSE), Acinetobacter, Stenotrophomonas

Faiblesses = Proteus, Pseudomonas, Bacteroides

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Tigécycline (Tigacyl®)

Bactériostatique

Etudes cliniques ‘prudentes’

Peau et tissus mous, appendicites ‘compliquées’

Pneumopathies communautaires non sévères

Pas de signe de gravité / Adjuvant à la chirurgie

Taux sériques < 1 mg/L

Biodisponibilité nulle (seulement IV)

Tolérance : 20-30% vomissements…

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Anti-SARM en vue ?

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Télavancine (Vibativ®)

Lipoglycopeptide

Dérivé de la vancomycine

Double mode d’action

‘Super-vancomycine’ ?

Bactéricidie rapide

Actif in vitro sur hVISA,

VISA, VRSA,

SARM dapto-R, linézolide-R

Intra-cellulaires, stationnaires

10 mg/kg/j IV (1/j)

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COL.BVH 18/6/10

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Commercialisation US = 11/9/09 (infections compliquées peau/tissus mous)

Avenir i) résultats études PAVM/bactériémie; ii) AMM Européenne mars 2011

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Dalbavancine (Exulett®)

Lipoglycopeptide

‘Super-teïcoplanine’ ?

Bactéricidie rapide

Actif sur tous les SARM, etc.

Mais demi-vie interminable (8,5 jours)

Avantage = administration 1 g J1, 500 mg J8

Concentrations tissulaires efficaces à J14

Inconvénient = quid si intolérance

Elimination dialyse continue - échange plasmatique

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Oritavancine (Ramvocid®)

Lipoglycopeptide, idem dalba- et téla-

‘Super-vancomycine’ ?

Bactéricidie rapide

Actif sur tous les SARM, etc.

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Ceftobiprole (Zevtera®)

Céphalosporine active sur les PLP2a

Et donc sur les SARM

Activité sur les Gram négatif idem céfépime

PK/PD ‘classiques’ des céphalosporines

Modèles animaux spectaculaires

AMM

Suisse, Canada 2008

Pas de soucis…

Très attendue aux US

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COL.BVH 18/6/10

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Conclusions sur les ‘nouveaux’ anti-SARM Pas de leader – aucun n’a détrôné la vancomycine

(50 ans, déjà !)

Des ‘préférences’ (sans preuves) Linézolide pour PAVM

Daptomycine pour bactériémies/endocardites

L’avenir Le dynamisme des essais ‘daptomycine’

Les lipoglycopeptides

Le retour en grâce du ceftobiprole

Deux outsiders Ceftaroline (petite sœur ceftobiprole)

Iclaprim (‘super-triméthoprime’)