Physiopathologie des lithiases phosphocalciques

ARN 2009

ANOMALIES BIOLOGIQUES = RUPTURE D’EQUILIBRE

CALCULS

PROMOTEURS INHIBITEURS

NÉPHROCALCINOSE

CRISTALLURIE

SURSATURATION

+ -

CRISTALLURIE = RUPTURE D’EQUILIBRE

CALCIUM OXALATE PHOSPHATE ACIDE URIQUE SODIUM AMMONIUM CYSTINE DIHYDROXYADENINE XANTHINE

PROMOTEURS INHIBITEURS CITRATE, PYROPHOSPHATE MAGNESIUM, ZINC GLYCOPROTEINES (Néphrocalcine, bikunine,uropontine, lithostathine, Protéine de TAMM-HORSFALL, UPTF1, Alpha-1-microglobuline, GLYCOSAMINOGLYCANES (sulfates de chondroïtine, d’héparane, de dermatane et de kératane) FRAGMENTS D’ARN

FACTEURS FAVORISANT LA SURSATURATION URINAIRE

1. Oligurie : sursaturation globale en substances lithogènes

2. Hyperconcentration d’une ou plusieurs substances lithogènes par anomalie métabolique (excès de production ou d’excrétion) ou excès d’apport

3. pH pH acide =>sursaturation en acide urique

pH alcalin =>sursaturation en phosphates calciques et magnésiens

4. Germes uréasiques => pH , NH4+

=> sursaturation en phosphates calciques, PAM et urate d’ammonium

Facteurs de risques et Lithiases calciques

• Antécédents familiaux de lithiase calcique (= génétique) • Uropathie favorisant la stase des urines (Cacchi-Ricci, rein en fer à cheval,…) • Facteurs de risque métabolique - volume de diurèse faible (apports hydriques, pertes digestives, transpiration excessive) - hypercalciurie - hyperuricurie - hyperoxalurie - hypocitraturie

Homéostasie

calcique

grande inhomogénéité de répartition du Ca

99 % dans l’os, réparti en 2 compartiments

• Ca osseux échangeable : 4 g (100 mmoles)

• Ca du tissu osseux profond, non échangeable

1 % dans les liquides intracellulaires

• mitochondries réticulum endoplasmique 99 %

• cytosol 1 % (50 à 100 nmol/l)

1 p 1000 dans les liquides extracellulaires

plasma 100 mg/l (2.5 mmol/l) très bien régulé

Les mouvements du calcium dans l’organisme

Intestin

Os profond

Os échangeable

EQUILIBRE absorption nette

5 mmoles

absorption

sécrétion

accrétion résorption

3 organes

Rein

filtration

réabsorption élimination urinaire

5 mmoles

Situations particulières • La croissance (jusqu’à 20 ans)

entrées de Ca dans l’os 300 à 350 mg/jour

• La grossesse (= besoin de 25g de Ca)

20ème à 30ème semaine 120 mg/jour

au delà 30ème semaine 260 mg/jour

• La lactation

concentration en Ca du lait humain 300 mg/l

production quotidienne 800 ml

besoins 250 mg/jour

L’absorption intestinale du calcium

• absorption intestinale nette

= Ca ingéré - Ca excrété dans les fécès

• absorption fractionnelle 20 à 30% du Ca ingéré

intestin

calcium ingéré

calcium des fécès

absorption

sécrétion

Flux para-cellulaire passif

absorption et sécrétion tout le long de l’intestin grêle

dépendant de la concentration Ca dans intestin

Cellule intestinale

Sang

à faible concentration Ca

régulation par vitamine D

important dans le duodénum

Flux trans-cellulaire actif

3 étapes 1. Entrée bordure en

brosse

2. Calbindine

3. Ca-ATPase

Les facteurs de régulation de l’absorption intestinale du Ca

- Les apports alimentaires en Ca - La biodisponibilité luminale du Ca - Les hormones

d’après Nordin 1992

Variation de l’absorption du Ca en fonction des apports

absorption active

absorption passive

sécrétion passive

5 mmol 200 mg

intérêt d’augmenter les apports pour ↑ l’absorption

influence des composants des végétaux

sur l’absorbabilité du calcium

• phytates (son, céréales)

• oxalates (épinards, oseille, rhubarbe, noix)

• acides uroniques (fruits et légumes)

• tanins (thé)

influence des autres facteurs de l’alimentation

• les phosphates

influence pour des apports calciques très insuffisants

Absorption du Ca des phosphates calciques idem

au Ca des autres sels (Gueguen et Pointillard 1998)

• le lactose

Effet bénéfique chez le rat

absorption intestinale et anti-résorption osseuse

Chez l’homme, effet très modeste

effets des hormones

calcitriol

oestradiol

prolactine

glucocorticoïdes

H. thyroïdiennes

effets de la vitamine D

sur le transport intestinal du calcium

• stimulation de l’entrée à travers la bordure en brosse

• augmentation de la diffusion intracellulaire

↑ synthèse de la CaBP

• stimulation de l’activité de la Ca-ATPase

oestrogènes et absorption intestinale du Ca

• effets directs indépendants du calcitriol via les récepteurs des oestrogènes

Ten Bolscher et coll. J. Bone Miner. 1999

• effets indirects par régulation positive de l’expression

et de l’activité des VDR

Liel et coll. Endocrinology 1999 Schwartz et coll. Mol. Cell. Biochem. 2000

Le rein et l’homéostasie calcique

Le contrôle de l’élimination urinaire du calcium régulation immédiate

Ca filtré 250 mmol/24h ou 10 g/j

calcium éliminé dans les urines (2%)

5 mmol/j ou 200 mg/j

Réabsorption tubulaire à 98%

réabsorption proximale

paracellulaire liée à

Na et H2O

réabsorption anse de Henlé

contrôlée par des

récepteurs au Ca

réabsorption proximale

paracellulaire liée à

Na et H2O réabsorption anse de Henlé

contrôlée par des

récepteurs au Ca

réabsorption distale

transcellulaire contrôlée par PTH et 1.25

Facteurs de régulation de la calciurie

diminution de la calciurie

1. ↓ calcémie = ↓ charge filtrée

2. ↑ réabsorption

PTH, calcitriol

alcalose métabolique et hypovolémie

diurétiques TZD

augmentation de la calciurie

1. ↑ calcémie = ↑ charge filtrée

2. ↓ réabsorption

Calcitonine

acidoses et hypervolémie

GH, excès T4

Facteurs alimentaires

modulant l’excrétion rénale du calcium

• rôle des sulfates

• rôle du sodium

• rôle des protéines

perfusion

de

sulfate de Na sulfate de K

ou tris-sulfate

Walser 1961

clairance du Ca en fonction de l’excrétion des sulfates

Clairance du Ca en fonction de la clairance du Na

perfusion diurèse saline ou

mannitol

Walser 1961

oral Na load in 11 normal subjects

Low Na 10 mmol/day

High Na 250 mmol/day

Urinary Na (mmol/day) 7 + 2 226 + 8

Urinary Ca (mmol/day) 110 + 14 167 + 16 Corrected serum Ca (mg/l) 99 + 1 98 + 1

Serum PTH (mEq/ml) 20 + 1 22 + 1 Serum calcitriol (pg/ml) 38 + 4 51 + 7 Fractional intestinal Ca

absorption 0.39 + 0.03 0.49 + 0.03

adapted from Breslau et al. JCEM 1982

Les apports protéiques

Plus les apports protéiques sont élevés,

plus la calciurie augmente

Un apport protidique réduit permet

de diminuer le débit urinaire de la calciurie

↓ urée urinaire de 50 mmol/j = ↓ calciurie de # 1,8 mmol/j (Rotily et coll, KI, 2000)

Les lithiasiques sont plus sensibles que les témoins

à l’effet hypercalciuriant des protéines

MÉCANISMES DE L’EFFET HYPERCALCIURIANT DES PROTÉINES

1. une augmentation de la charge acide → diminution de la réabsorption tubulaire du calcium → libération des tampons osseux et du calcium de l’os

2. une augmentation de la synthèse endogène de sulfate à partir de la méthionine

→ excrétion accrue de sulfate non ré-absorbable qui complexe le calcium urinaire et augmente la calciurie

3. une augmentation de la filtration glomérulaire → augmentation de la charge filtrée du calcium → augmentation de la synthèse rénale de calcitriol

LE TISSU OSSEUX

Un tissu conjonctif spécialisé pour

assurer la rigidité du squelette

rôle de soutien et de protection

participer au maintien de l’homéostasie minérale

réservoir de Ca (99 % du Ca total)

réservoir de P (85 % du P total)

TISSU VIVANT

Le fonctionnement des unités de remodelage

cellules bordantes

Phase quiescente activation

Précurseurs mononucléés des

ostéoclastes

ostéoclastes Résorption

inversion

précurseurs ostéoblastiques

ostéoblastes

Ostéoformation

Le fonctionnement des unités de remodelage

durée d’un cycle : 3 mois

Fonctionnement décalé dans le temps et contrôlé par différentes hormones aux 2 moments clés

La localisation des unités de remodelage

• L’os cortical ou os compact (canaux de Havers) 3-4% diaphyse des os longs

• L’os spongieux (unités trabéculaires) 25% corps des vertèbres, intérieur des os plats, épiphyse des os longs

Taux de renouvellement moyen annuel 18 %

La régulation de l’homéostasie osseuse

1. La PTH (hormone parathyroïdienne) augmentation de l’ostéolyse cellule cible : ostéoblaste 2. Le calcitriol augmentation de l’ostéoformation cellule cible : ostéoblaste 3. La calcitonine : diminution ostéolyse cible : ostéoclaste 4. Les autres hormones Oestrogènes, H. thyroïdiennes Glucocorticoïdes et GH

apports nutritionnels recommandés en calcium

situations physiologiques mg de Ca/jour enfants de 4 à 9 ans 800 adolescents 1200 adultes 900 femmes > 55 ans 1200 hommes > 65 ans 1200 grossesse 1000 allaitement 1000

Portions d’aliments ou de boissons

fournissant 300 mg de calcium

- aliments hors produits laitiers

• Légumes verts (chou, brocoli, poireau) 500 g

• Légumes secs (haricots), fruits secs 200 g

• Pain blanc, fruits frais 2000 g

• Viande 3000 g

- boissons : eaux minérales

plates (sulfatées) ou gazeuses (bicarbonates)

teneur en Ca des eaux de boisson

eaux plates

Hépar 555 403 1479

Talians 596 290 1530

eaux pétillantes

Arvie 170 2195 31

Quézac 241 1762 158

Salvétat 253 820 25

calcium bicarbonate sulfate

CONCLUSIONS

importance majeure d’avoir des apports calciques suffisants et appropriés aux différentes situations physiologiques pour éviter tout bilan négatif

absence de différence importante entre les produits laitiers, principale source de Ca dans notre alimentation et le carbonate de Ca, principale forme de supplémentation calcique en terme de biodisponibilité calcique, et donc d’effet sur la minéralisation osseuse

des supplémentations calciques d’aliments bien choisis pourraient être utiles pour augmenter les apports calciques chez les sujets à haut risque d’ostéoporose

METABOLISME DU CITRATE

& HYPOCITRATURIE

Le citrate Acide citrique = acide tricarboxylique

PM = 192 Daltons HOOC-CH2-COH-CH2-COOH

COOH • 1 mmol=3 mEq => 60 mEq = 20 mmol = 3,84 grammes d’ac.citrique Inhibiteur le plus étudié depuis 10 ans : - dosage simple - possibilité d’action sur son élimination urinaire

Métabolisme du citrate

URINES EXCRETION : 10-30%

Alimentation 4 g

Sang : 45 -130 µmol/l

Citrate endogène (métabolisme Glucose)

Equilibre acide-base ↓ pH

UF : 90%

Citrate

REABSORPTION : 70-90%

Na+

CO2+ H20

+

Réabsorption tubulaire

Pôle apical

Citrate CO2

Cellules à bordure en brosse du TCP Lumière

↓ pH +

NaDC1 3 Na+

Cit 2-

Pole basolatéral

3 Na+

Cit 3- NaDC1

Régulation de l’excrétion du citrate

• Hypokaliémie (origine rénale, digestive, induite par les thiazides) – augmentation de la sécrétion des H+ – augmentation de la Vmax avec cotransporteur

• IEC (inhibiteurs enzyme de conversion) • Régimes hyperprotidiques • Le jeûne • Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique - Acétazolamide

Toute situation d ’acidose aiguë ou chronique ⇒ stimulation de la réabsorption

- augmente l’expression membranaire du NaDC-1 - augmente le métabolisme mitochondrial

Diminution de la réabsorption – L’alcalose

• modifie le transport du Ci2- au profit du Ci3-

• inhibe la consommation de citrate par le cycle de Krebs

– L’hypercalciurie et l’hypermagnésurie • formation de complexes dans les urines ⇒ ↓ réabsorption

– Toxiques ou métabolites : inhibiteurs compétitifs • Vanadium

• Lithium

• Succinate, Malate, Fumarate

• Calcitonine, Vitamine D

Rôle du citrate

Rôle central dans le Cycle de Krebs = Cycle de l’acide citrique • voie commune finale de l’oxydation des molécules

énergétiques • dans les mitochondries • ne fonctionne qu’en aérobie

Pouvoir inhibiteur et rôle dans la lithiase

Action sur les 3 étapes de la cristallisation – complexation du calcium

augmentation sursaturation CaOx et Phosphates de calcium – adsorption à la surface des cristaux

baisse de taille, modification de forme

Activité maximale à pH 6 - 7 : dissociation max.

Inhibe la nucléation hétérogène de l’acide urique

Principal anion organique de l ’urine

Hypocitraturie

Rapportée chez 19 à 63% des patients

Facteurs diminuant l’excrétion urinaire du citrate

• Acidose tubulaire distale • Origine intestinale : iléopathie sévère ou résection iléale étendue, diarrhées

chroniques • Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique : acétazolamide • Régimes hyperprotidiques • Déplétions potassiques :origine rénale, digestive, induite par les thiazides • Apports élevés en sel ⇒ acidose métabolique par expansion volémique • Maladie de Cacchi et Ricci

Toute situation d’acidose stimulation réabsorption tubulaire

Thérapeutique

Objectifs:

normaliser la citraturie

réduire la sursaturation oxalocalcique

augmenter le pH urinaire la capacité complexante du citrate sursaturation de l’acide urique

=> Diminue les lithiases calciques, uriques et les lithiases résiduelles après lithotritie

Thérapeutique

Les moyens:

– Diététiques:

Réduction des apports de protéines (=> réduit la charge acide alimentaire)

Augmentation des apports de fruits et légumes (=> augmente la charge alcaline et l’apport de citrate, et contribue à élever le pH urinaire)

Teneur en citrate des aliments les plus riches (mg/100g)

Jus de tomate 400 Kiwis 1000 Oranges (fraîche et jus) 1000 Airelles rouges 1100 Pamplemousse (frais et jus) 1300 Pêches sèches 1450 Framboises 1720 Groseilles rouges 1780 Abricots secs 2240 Cassis 2400 Fruits de la passion 3250 Citrons (acide citrique) 4700

Thérapeutique – Supplémentation en alcalins:

- bicarbonate de Na ou de K

– Supplémentation en citrate:

=> sous différentes formes galéniques:

- sel de K

- sel de Na

- sels mixtes: K-Mg

Le citrate est un composant essentiel du métabolisme énergétique de la cellule, un marqueur des troubles de l’équilibre acido-basique et un facteur essentiel de l’équilibre urinaire (complexant du calcium, inhibiteur de cristallisation) La normalisation de la citraturie semble donc justifiée, mais les études manquent encore pour démontrer l’efficacité de cette normalisation sur la prévention au long cours du risque de récidive lithiasique

CONCLUSION

Oxalate

• Ac Oxalique : COOH-COOH (MM = 90 daltons)

• Forte affinité pour Ca2+ • Oxalate de Calcium : Faible solubilité (< 7 mg/l)

C-C O

OH

O

OH

Métabolisme • Apports exogènes (100 mg - 1 gramme)

• Rhubarbe • Oseille • Chocolat • Thé • Baies rouges

Rarement responsable d‘une hyperoxalurie permanente (sf Inde, asie)

Très insoluble : diminue la biodisponibilité • Calcium, Mg

Augmente la biodisponibilité • Autres acides faibles (Ac biliaires, Ac gras)

Absorption Intestinale • Absorption Intestinale

• 2 à 5% absorbé • Entérocytes (echanges anioniques)

• Augmentation de l’absorption Chez les hyper calciuriques

• Hyperoxalurie si restriction forte en calcium (<400 mg/j)

• Absorption augmentée après les repas – Absorption jéjunale

Métabolisme • Facteurs favorisants l’absorption (Tous les sujets)

• Régime pauvre en calcium • Régime riche en acide faible • Grêle court : Ac Biliaires + Ac Gras libres---->

Colon Dissocie Oxalate - Cation => Augmente biodisponibilité de l’oxalate => Augmente absorption colique

Biosynthèse • Représente 90% de l’oxalate éliminé

A- (50%)

B- (40%)

Sérine

Glycine

Ac Ascorbique

Glycolate

Glyoxylate

Oxalate

æOHßCétoadipate

D-glycerate Deshydrogenase

Glycolate Oxydase

Glyoxylate Reductase

Carboligase Mg-Vit B1

AGTransferase Vit B6

Glycine Oxydase

2 Oxo Glutarate Oxydase

Variation du métabolisme • Charge en glucose

• Sujet normal : pas d’effet • Sujet Lithiasique : augmentation de l’oxalurie

• Apports protidiques

• Riche en protides : augmentation de l’oxalurie et la calciurie

• Pauvre en protides : diminution de l’oxalurie et la calciurie

• Apports caloriques (supplémenté en calcium) • Sujet normal : pas d’effet • Sujet Lithiasique : augmentation de l’oxalurie

• Acide Ascorbique • Chez certains lithiasiques • Augmente l’oxalurie sans anomalie de la voie

dicarboxylique

• Déficit en Co enzyme • Déficit en pyridoxine (sub normal)

– Concentration sub normale – Supplémentation en Vit B6 (300 mg/j) diminue oxalurie (30%)

Pas d’effet sur les intoxications ou absorptions accrues

Variation du métabolisme

Elimination • Feces (95% de l’ingestat) • Urinaire : Fe Oxalate > 1

• Filtration glomérulaire • Sécrétion tubulaire (variable : augmentée lors

hyperoxalémie) • Oxalurie 0,2 à 0, 45 mmol/j (18 à 40 mg/j) • Hyperoxalurie modérée 0,6 à 0,8 mmol/j

Causes d’Hyperoxalurie

• Excès d’apport 1. Anesthésie au Méthoxyflurane 2. Urologie (Irrigation au Glycocolle) 3. Ingestion accidentelle d’ac Oxalique 4. Aspergillose 5. Intoxication Acide Ascorbique 6. Intoxication Ethylène Glycol (CH2-OH-

CH2OH) 7. Piridoxilate (ac glyoxylique (Myocoril) + B6)

Sérine

Glycine

Ac Ascorbique

Glycolate

Glyoxylate

Oxalate

D-glycerate Deshydrogenase

Glycolate Oxydase

Glyoxylate Reductase AGTransferase

Vit B6 Glycine Oxydase Oxydase

6

1, 3, 4

7

5

8

• Carences 8. Carence Pyridoxine

Hyperabsorption Entérique • Historique

• Incidence élevée de lithiase oxalo-calcique : 5 à 10% – Entérite Inflammatoire, – résection iléale – Court circuit intestinaux – Pancréatite chronique – Pullulation bactérienne (anse borgne)

• Absence de lithiase lors des colectomies

• Oxalurie augmentée, Augmentation oxalate (C14) absorbé

• Hypothèses : • Complexes Ac gras et Ac biliares avec cations divalents => Ac Oxalique libre • Ac gras (TCL) et Ac biliaires augmentent absorption Ac

Oxalique

• Facteurs favorisants : • Diurèse faible (diarrhée) • Hypomagnésurie • Acidose métabolique ---> hypocitraturie

Hyperabsorption Entérique

Hyperoxaluries Primitives

Sérine

Glycine

Ac Ascorbique

Glycolate

Glyoxylate

Oxalate

æOHßCétoadipate

D-glycerate Deshydrogenase

Glycolate Oxydase

Glyoxylate Reductase

Carboligase Mg-Vit B1

AGTransferase Vit B6

Glycine Oxydase

2 Oxo Glutarate Oxydase

D- Glycérate L-Glycérate

Intestin

Type 2

Type 1

Type 3

Pyruvate

• Lithiases Urinaires récidivantes • Début précoce mais inconstant • Lithiases radio-opaques • Insuffisance rénale chronique “tubulo-interstitielle” Rein opaque

• Autres manifestations (Type 1) • Articulaires • Osseuses • Endocarde • Vasculaires • Nerveuses périfériques

Hyperoxalurie Primitive

• Maladie familiale autosomique récessive • Atteint USA, Europe et Afrique du Nord • Mutations ponctuelles de Alanine Glyoxylate

Transferase • Pro11 --> Leu • Gly170 --> Arg

• Localisation: • Hépatique • Subcellulaire

– Peroxysomes : homme, herbivores – Mitochondrie : carnivore

Hyperoxalurie Primitive

• Localisation: • Hépatique • Subcellulaire

– Peroxysomes : homme, herbivores – Mitochondrie : carnivore

• Incorporation Peroxysome • Domaine carboxyterminal : (PTS) Lys-Lys-

Leu • Dimérisation : domaine median : Gly 170

• Mutations

• Domaine amino terminal (MTS) 20% population

Hyperoxalurie Primitive

Diagnostic

• Lithiase Oxalo-calcique -----> IR • Dépots articulaire et osseux

• Biopsie Hépatique : dosage activité

AGT • Biologie Moléculaire (en

développement?)

Dépots Tissulaires Oxalate Calcium

Optique Polarisée Optique + Polarisée

Biopsie Oreille