Physiopathologie de laPhysiopathologie de laPhysiopathologie de la Physiopathologie de la Maladie dMaladie d ’Alzheimer’Alzheimer

Dr JDr J--P DAVIDP DAVIDService de gérontologie clinique Hôpital E Roux 94456 LIMEIL BREVANNESService de gérontologie clinique Hôpital E Roux 94456 LIMEIL BREVANNESService de gérontologie clinique, Hôpital E. Roux, 94456 LIMEIL BREVANNESService de gérontologie clinique, Hôpital E. Roux, 94456 LIMEIL BREVANNES

Hypothèses Hypothèses ypypphysiopathologiquesphysiopathologiques

2 SOURCES D2 SOURCES D ’INFORMATION:’INFORMATION:

LL ’analyse spatio’analyse spatio temporelle des lésionstemporelle des lésionsLL analyse spatioanalyse spatio--temporelle des lésionstemporelle des lésions

La découverte des mutations génétiques La découverte des mutations génétiques responsables des formes familialesresponsables des formes familialesresponsables des formes familiales responsables des formes familiales autosomiques dominantesautosomiques dominantes

DEMENCE HISTORIQUEDEMENCE HISTORIQUEDEMENCE: HISTORIQUEDEMENCE: HISTORIQUE

Pinel 1800, EsquirolPinel 1800, Esquirol( déviation morbide/abolition )( déviation morbide/abolition )

Bayle 1822 Bayle 1822 ( démence: maladie du cerveau )( démence: maladie du cerveau )

Binswanger 1894Binswanger 1894 (l(l é h l thié h l thiBinswanger 1894 Binswanger 1894 (leuco(leuco--encéphalopathie encéphalopathie artérioscléreuse )artérioscléreuse )

Kli l Lh i 1905Kli l Lh i 1905Klippel et Lhermitte 1905 Klippel et Lhermitte 1905 ( démence ( démence artérioscléreuse/ démence sénile pure )artérioscléreuse/ démence sénile pure )

Alzheimer 1907, Fischer 1907Alzheimer 1907, Fischer 1907T li Bl d R th 1970T li Bl d R th 1970Tomlinson, Blessed, Roth 1970Tomlinson, Blessed, Roth 1970

Causes de démenceCauses de démence

Causes physiques Causes morales

Désordres menstruels 15 Amour contrarié 5Temps critiques 35 Frayeurs 7Suite de couches 8 Secousses politiques 8Su te de couc es 8 Secousses po t ques 8Chutes sur la tête 3 Ambition trompée 3Progrès de l ’âge 49 Misère 5Fièvre ataxique 3 Chagrins domestiques12S i d hé ïd 2Suppression des hémorroïdes 2Manie 18 Causes inconnues 14Monomanie 15Paralysie 5yApoplexie 2Syphilis, abus de mercure 3Écarts de régime 6Ab d i 6Abus du vin 6Masturbation 11 Total 235

Causes de démenceCauses de démenceselon Esquirol (1838)selon Esquirol (1838)

Causes physiques Causes morales

Désordres menstruels 15 Amour contrarié 5Temps critiques 35 Frayeurs 7Suite de couches 8 Secousses politiques 8Su te de couc es 8 Secousses po t ques 8Chutes sur la tête 3 Ambition trompée 3Progrès de l ’âge 49 Misère 5Fièvre ataxique 3 Chagrins domestiques12S i d hé ïd 2Suppression des hémorroïdes 2Manie 18 Causes inconnues 14Monomanie 15Paralysie 5yApoplexie 2Syphilis, abus de mercure 3Écarts de régime 6Ab d i 6Abus du vin 6Masturbation 11 Total 235

HISTORIQUEHISTORIQUE

Munich (1907)Munich (1907) Prague (1907)Prague (1907)KraepelinKraepelinAlzheimerAlzheimer

PickPickFischerFischer

Femme de 51 ansFemme de 51 ans Sujets âgés démentsSujets âgés déments

Maladie dMaladie d ’Alzheimer ’Alzheimer (1910)(1910)(1910)(1910)Démence Type Démence Type Alzheimer (1970)Alzheimer (1970)

DEFINITIONDEFINITIONDEFINITIONDEFINITION

Maladie neurodégénérativeMaladie neurodégénérativeProgressive, irréversibleProgressive, irréversiblePerte de la mémoirePerte de la mémoirePerte de la mémoirePerte de la mémoirePerte des fonctions cognitives (aphasie, Perte des fonctions cognitives (aphasie, apraxie, agnosie)apraxie, agnosie)

DEFINITION (suite)DEFINITION (suite)

Atrophie cérébraleAtrophie cérébraleDégénérescence neuroDégénérescence neuro--fibrillairefibrillairePl é ilPl é ilPlaques sénilesPlaques séniles

Les lésions cérébrales de la Les lésions cérébrales de la Maladie dMaladie d ’Alzheimer’Alzheimer

Les plaques sénilesLes plaques séniles

La dégénérescence neurofibrillaire (DNF)La dégénérescence neurofibrillaire (DNF)

Plaque SénilePlaque Sénile

= plaque neuritique= plaque neuritiquep q qp q q= plaque amyloïde entourée d= plaque amyloïde entourée d ’une couronne ’une couronne

d it dé é éd it dé é éde neurites en dégénérescencede neurites en dégénérescencePrincipal constituant: le peptide AßPrincipal constituant: le peptide Aßp p pp p p

Domaine extra cellulaireDomaine extra cellulaire

Substance Amyloïde de laSubstance Amyloïde de laSubstance Amyloïde de la Substance Amyloïde de la MAMAMAMA

= polypeptide de 39 à 43 Acides Aminés= polypeptide de 39 à 43 Acides Aminéspeptide am loïde ß (A ß)peptide am loïde ß (A ß)= peptide amyloïde ß (A ß)= peptide amyloïde ß (A ß)

= produit catabolique de l= produit catabolique de l ’APP’APP= dépots diffus (dépots pré= dépots diffus (dépots pré--amyloïdes)amyloïdes)

d l l ïdd l l ïd= cœur des plaques amyloïdes= cœur des plaques amyloïdes

Maturation protéolytiqueMaturation protéolytiquep y qp y qde la molécule dde la molécule d ’APP’APP

membraneAPP 770 extracellulaire intracellulaireAPP 770 extracellulaire intracellulaire

1 770H2N

COOHCOOH

ß α γSecrétases

ß α γ

ß-secrétase α-secrétase

γ-secrétase ßA4-CTγ-secrétase P3-CT

APPs -ß ßA4 CT

Voie ß-secrétase Voie α-secrétaseAPPs -α P3 CT

DégénérescenceDégénérescenceDégénérescence Dégénérescence neurofibrillaire (DNF)neurofibrillaire (DNF)neurofibrillaire (DNF)neurofibrillaire (DNF)

= accumulation intraneuronale de fibrilles= accumulation intraneuronale de fibrilles= paires hélicoïdales de filaments (PHF)= paires hélicoïdales de filaments (PHF) paires hélicoïdales de filaments (PHF) paires hélicoïdales de filaments (PHF)

composée de protéines Tau anormales ne composée de protéines Tau anormales ne pouvant plus assurer leur rôle physiologique pouvant plus assurer leur rôle physiologique p p p y g qp p p y g qde stabilisation des microtubulesde stabilisation des microtubules

DNFDNF

= processus dégénératif= processus dégénératif= installation progressive dans les aires = installation progressive dans les aires

cérébralescérébralescérébralescérébrales= installation séquentielle et hiérarchisée= installation séquentielle et hiérarchisée

Atrophie HIP

DNFDNF

= processus lié à l= processus lié à l ’âge’âgepp gg= processus lié à la région hippocampique= processus lié à la région hippocampique= processus non spécifique= processus non spécifique

DNF et CliniqueDNF et Clinique

Phase clinique de démence = atteinte des aires Phase clinique de démence = atteinte des aires associatives polymodalesassociatives polymodales

Phase «Phase « prépré--cliniqueclinique »: le concept de Mild »: le concept de Mild i i i i d li i i i d lCognitive Impairment = atteinte de la Cognitive Impairment = atteinte de la

région hippocampique?M.A. débutante?région hippocampique?M.A. débutante?

Modèle anatomoModèle anatomo--cliniqueclinique

Bonne corrélation DNFBonne corrélation DNF--cliniquecliniquepas de corrélation plaque sénilepas de corrélation plaque sénile--cliniqueclinique

Perte neuronalePerte neuronale

Difficile à quantifierDifficile à quantifiernotion remise en causenotion remise en causenn ’explique pas le syndrome démentiel’explique pas le syndrome démentielnn explique pas le syndrome démentielexplique pas le syndrome démentielperte synaptique et arborisation dendritiqueperte synaptique et arborisation dendritique

Systèmes neurotransmetteursSystèmes neurotransmetteursSystèmes neurotransmetteurs Systèmes neurotransmetteurs 1111

Système cholinergique:Système cholinergique:-- précocement atteintprécocement atteint

baisse de la choline acétyl transférasebaisse de la choline acétyl transférase-- baisse de la choline acétyl transférasebaisse de la choline acétyl transférase-- acetyl choline estérase, enzyme de acetyl choline estérase, enzyme de

dégradation de ldégradation de l ’acétyl choline dans la ’acétyl choline dans la fente synaptique est en relation avec lfente synaptique est en relation avec l ’APP’APPfente synaptique est en relation avec lfente synaptique est en relation avec l APPAPP

Systèmes neurotransmetteursSystèmes neurotransmetteursSystèmes neurotransmetteurs Systèmes neurotransmetteurs 2222

SomatostatineSomatostatineDopamineDopamineDopamineDopamineNoradrénalineNoradrénalineSérotonineSérotonine

Données génétiquesDonnées génétiques

Dysfonctionnement des protéines: Amyloïd Dysfonctionnement des protéines: Amyloïd Protein Precursor (APP), Préséniline 1 Protein Precursor (APP), Préséniline 1 (PS1), Préséniline 2 (PS2)(PS1), Préséniline 2 (PS2)( ), ( )( ), ( )

f f ili l if f ili l iLes formes familiales autosomiques Les formes familiales autosomiques dominantes sont liées à des mutations sur dominantes sont liées à des mutations sur les gènes codant pour ces protéinesles gènes codant pour ces protéines

Conséquences des mutationsConséquences des mutations

A t ti d l d ti d tidA t ti d l d ti d tidAugmentation de la production du peptide Augmentation de la production du peptide AßAß

L M l di d’ l h iLa Maladie d’AlzheimerDégénérescenceDépôts DégénérescenceNeurofibrillaire

Dépôtsamyloïdes

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Pathologie TauPathologie APP

?

“Amyloid cascade hypothesis”Amyloid cascade hypothesis

Pathologie APP APP, PS1,PS2m t ti n(0.3 %)

Pathologie APP mutations

Aβ-42Dépôtsl ïd Oligomersamyloïdes

Pathologie Tau

b l nc

Démence

balancekinases/phosphatases

N t i ité DémenceNeurotoxicité

La théorie amyloïdeLa théorie amyloïde

Principal composant des plaques sénilesPrincipal composant des plaques sénilesNe roto iq e:Ne roto iq e:Neurotoxique:Neurotoxique:--direct: lésion de la membrane cellulairedirect: lésion de la membrane cellulaire--indirect: augmentation des radicaux libresindirect: augmentation des radicaux libres

Hypothèse étioHypothèse étio--pathogéniquepathogénique

DNF et mort neuronale secondaire à la DNF et mort neuronale secondaire à la toxicité du peptide Aßtoxicité du peptide Aßtoxicité du peptide des plaques sénilestoxicité du peptide des plaques sénilestoxicité du peptide des plaques séniles toxicité du peptide des plaques séniles remise en cause:remise en cause:

ß i ll l i l d d iß i ll l i l d d i-- Aß intra cellulaire lors de sa production?Aß intra cellulaire lors de sa production?-- forme fibrillaire extra cellulaire nonforme fibrillaire extra cellulaire nonforme fibrillaire extra cellulaire non forme fibrillaire extra cellulaire non agrégée?agrégée?

Hypothèse étioHypothèse étio pathogéniquepathogéniqueHypothèse étioHypothèse étio--pathogénique pathogénique 2222

DNF secondaire à une altération des DNF secondaire à une altération des fonctions physiologique de lfonctions physiologique de l ’APP’APPp y g qp y g qla production dla production d ’Aß ne serait que la ’Aß ne serait que la conséquence de ce dysfonctionnement sansconséquence de ce dysfonctionnement sansconséquence de ce dysfonctionnement sans conséquence de ce dysfonctionnement sans rôle causalerôle causale

Stades infracliniques de la MAPHF-τ: Ent+Hippocampus Temporal ctx Cing. Par. Frontal ctx Occ. ctx Aβ 42 (μg/g) Aβ 40 (μg/g) Braak Stg

S,cases A35 Ent CA1Amg NbM A38 A20 A21 A22 A23 A39 A10 A44 A4 A18 A17 Tp Fr Pa Oc Tp Fr Pa Oc NFT

S0, 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 02 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Stages

S0 Pathologie tau

Stades infracliniques de la MA

3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 04 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 05 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

S1, 1 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 15 12 33 0 0 0 3 I2 0.3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 I3 0.3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 II

S2, 1 0.1 trace 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 35 37 40 23 0 0 0 0 III2 0.6 0.3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 III3 2.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 II

S3 1 trace trace trace 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 13 16 0 0 I

S0

S1S2

Pathologie tausansPathologie APPS3, 1 trace trace trace 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 13 16 0 0 I

2 0.1 0.75 0.25 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 7 10 5 0 0 0 0 I3 0,5 0,1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 1 26 0 0 0 0 04 0,5 0,1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 05 0.2 0.8 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 53 145 0 0 I6 0.3 0.5 0.1 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 I7 trace 0.4 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 . 6 0 I8 1 0.1 0 0 0 0 0 0 4 I9 1.5 0.3 0.2 0 0 0 0 0 0 0 II

10 0.5 0.8 0 0 0 0 0 0 0 0 II11 1 2 1 2 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 27 0 IIIS2

Pathologie APP

11 1.2 1.2 1.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 27 0 III12 1.25 2.25 2 1.25 0 0 0 0 0 0 II13 2 0.5 0 0 0 0 0 0 0 III14 4,8 1,85 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 II15 1.4 1.9 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 48 II16 1.25 2.5 0 0 0 0 0 0 40 III17 1.4 2.7 1.6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 2 0 0 III18 3.5 3 0 0 0 0 0 0 96 III19 5.3 2.1 3 0.7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 III20 7.5 6 0 0 0 0 0 0 0 III

S2

La pathologie APPn’est pas un S4, 1 0.5 0.3 0.25 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 3 23 7 0 0 0 0 III

2 0,2 0,2 0,1 0,05 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 0 0 0 0 0 0 0 III3 1.1 0.1 0.6 0,1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 190 0 III4 0.25 1 0.9 0.25 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 III5 1.4 0.3 0.6 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 III6 0.3 1.25 0.8 0.4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 III7 0.4 0.3 0.4 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 III8 1.6 0.7 0.6 0.2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 III9 1.8 1 0.6 0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 28 III

10 3.7 1.8 0.1 0,01 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 53 24 145 0 0 0 III

S4

n est pas un prérequis

à l’extension11 4 3.7 1 0.9 2.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 III

S5, 1 0.2 3 1 0.1 trace 0 0 0 0 0 0 0 0 20 0 0 0 0 0 III2 1.5 0.5 0.8 0.2 0 0 0 92 0 III3 0,2 0,5 0,1 trace 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 04 2 1 0,2 0,1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 450 420 ## 470 0 0 0 0 I3 0.1 0.5 0.5 0.5 0.75 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 III4 1 1.5 1.25 0.1 0,2 0 0 0 0 0 0 0 0 155 2 III5 3.3 1.5 0.4 0.25 0,6 0 0 0 0 0 0 0 13 78 0 0 III6 1.5 1.75 1.75 1.5 1.25 0 0 0 0 0 0 0 0 III7 2 1.5 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 IIIS5

à l extensionde la pathologie

tau 7 2 1.5 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 III8 0.5 3.5 1 1.5 1.75 0 0 0 0 0 0 0 0 0 36 31 0 III9 0.5 5 2.75 0.25 0.25 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 IV

10 5 9 2.5 0 0 0 0 0 51 20 0 16 0 0 III11 10 10 2.5 0.5 0.75 0 0 0 0 0 0 0 0 0 92 III12 7.5 11 4 3 0 0 0 0 0 104 III

S5

“La pathologie APP alimente l’ t i ti l d l th l i t ”l’extension corticale de la pathologie tau ”

Pathologie APP APP metabolismPathologie APP

N-truncatedAβ-42Oligomers

Dé t

metabolismdysfunction(γ-secretase?)

fDépots

? ?

Loss ofAPP-CTFs ?

Démence? ? ?

Pathologie Tau

Dynamiccortical brain spreadingcortical brain spreading

Thé i i té é d lThé i i té é d lThéorie intégrée de la Théorie intégrée de la cascade pathologiquecascade pathologiquecascade pathologique cascade pathologique

conduisant à la Maladie conduisant à la Maladie dd ’Alzheimer’Alzheimer

Revue du rôle des différents Revue du rôle des différents f f d lf f d lfacteurs et cofacteurs de la facteurs et cofacteurs de la

Maladie dMaladie d ’Alzheimer’AlzheimerMaladie dMaladie d AlzheimerAlzheimer

Facteurs génétiquesFacteurs génétiques

Les formes familiales représentent 0,3% des Les formes familiales représentent 0,3% des cascasla neurola neuro--pathologie et la clinique de ces caspathologie et la clinique de ces casla neurola neuro pathologie et la clinique de ces cas pathologie et la clinique de ces cas est identique aux formes sporadiques.est identique aux formes sporadiques.

i h l i l di h l i l dLes mutations pathologiques: rôle des gènes Les mutations pathologiques: rôle des gènes APP, PS1, PS2APP, PS1, PS2

Facteurs de risquesFacteurs de risquesFacteurs de risques Facteurs de risques génétiquesgénétiquesgénétiquesgénétiques

LL ’apolipoprotéine E existe sous trois ’apolipoprotéine E existe sous trois isoformes produit génique des allèles ε2, ε3, isoformes produit génique des allèles ε2, ε3, ε4.ε4.LL ’allèle ε4 est rencontré plus fréquemment ’allèle ε4 est rencontré plus fréquemment chez les patients Alzheimerchez les patients Alzheimerchez les patients Alzheimerchez les patients Alzheimerfavorise lfavorise l ’agrégation et les dépôts ’agrégation et les dépôts d ’amyloïded ’amyloïde

Lésions amyloïdesLésions amyloïdes

dysfonctionnement de ldysfonctionnement de l ’APP (rôle ’APP (rôle trophique)trophique)neurotoxicité du peptide Aßneurotoxicité du peptide Aßneurotoxicité du peptide Aßneurotoxicité du peptide Aßaltération de la membrane cytoplasmique altération de la membrane cytoplasmique

l d i d di libl d i d di libgénérant la production de radicaux libresgénérant la production de radicaux librestoxicité du fragment C ter de ltoxicité du fragment C ter de l ’APP’APPtoxicité du fragment C ter de ltoxicité du fragment C ter de l APPAPP

Le «Le « fardeau amyloïdefardeau amyloïde » »

Localisation diffuse des plaques amyloïdes Localisation diffuse des plaques amyloïdes dans ldans l ’ensembles du cortex’ensembles du cortexla DNF affecte des régions cérébrales bienla DNF affecte des régions cérébrales bienla DNF affecte des régions cérébrales bien la DNF affecte des régions cérébrales bien précisesprécises

li l lli l l i ii i= réalité plus complexe qu= réalité plus complexe qu ’une neurotoxicité ’une neurotoxicité directe sur les neurones environnantsdirecte sur les neurones environnants

DégénérescenceDégénérescenceDégénérescence Dégénérescence neurofibrillaireneurofibrillaireneurofibrillaireneurofibrillaire

Non spécifique: autres pathologies, Non spécifique: autres pathologies, vieillissementvieillissementvieillissementvieillissementtoujours associée aux troubles cognitifs toujours associée aux troubles cognitifs quand elle atteint les aires associatives: quand elle atteint les aires associatives: phénomènes de compensation, effet de seuilphénomènes de compensation, effet de seuilp pp p

Cheminement de la DNFCheminement de la DNF

La DNF touche séquentiellement les La DNF touche séquentiellement les différentes régions du cerveau selon un différentes régions du cerveau selon un ordre précis, invariable, prédictible.ordre précis, invariable, prédictible.p , , pp , , p

id d lid d l h i d l l dih i d l l diQuid de l ‘Quid de l ‘ hétérogénéité de la Maladie hétérogénéité de la Maladie dd ’Alzheimer?’Alzheimer?

Phénomènes inflammatoiresPhénomènes inflammatoires

Présence de protéines du complément Présence de protéines du complément Augmentation de la COX 2Augmentation de la COX 2Prévention par les antiPrévention par les anti inflammatoiresinflammatoiresPrévention par les antiPrévention par les anti--inflammatoiresinflammatoires

Boucle autotoxiqueBoucle autotoxiqueCibl h l iCibl h l iCible pharmacologiqueCible pharmacologique

Autres cofacteursAutres cofacteurs

Stress oxydatifStress oxydatifNiveau dNiveau d ’éducation’éducation

variabilité de chaque facteur pour chaque variabilité de chaque facteur pour chaque individuindividuMicrohétérogénéité de la MAMicrohétérogénéité de la MAMicrohétérogénéité de la MAMicrohétérogénéité de la MA

Schéma généralSchéma général

La MA est une pathologie du carrefour La MA est une pathologie du carrefour métabolique APPmétabolique APPAccélère lAccélère l ’atteinte de la région’atteinte de la régionAccélère lAccélère l atteinte de la région atteinte de la région hippocampiquehippocampique

h dh d l i dl i dTouche dTouche d ’autres populations de neurones ’autres populations de neurones connectésconnectés

Plaidoyer pour la recherchePlaidoyer pour la recherche

Il reste beaucoup de chemin à parcourirIl reste beaucoup de chemin à parcourirLa ou les causes restent inconnuesLa ou les causes restent inconnuesLe développement dLe développement d ’un nouveau médicament’un nouveau médicamentLe développement dLe développement d un nouveau médicament un nouveau médicament dure 10 à 15 ans avant sa mise sur le marché.dure 10 à 15 ans avant sa mise sur le marché.Les principales connaissances sur la maladie Les principales connaissances sur la maladie proviennent de lproviennent de l ’étude du tissu cérébral humain’étude du tissu cérébral humainproviennent de lproviennent de l étude du tissu cérébral humainétude du tissu cérébral humainLes grandes études épidémiologiques, très Les grandes études épidémiologiques, très

ûtût ’ t l l ti’ t l l ticoûteuses, ncoûteuses, n ’apporterons pas la solution.’apporterons pas la solution.

L élè tLes prélèvements édimédico i tifiscientifiquesLes prélèvements Les prélèvements médicomédico-scientifiques-scientifiquessont nécessaires en pathologie cérébralesont nécessaires en pathologie cérébralep g

Diagnostic de certitude:Diagnostic de certitude:–– information de la familleinformation de la famille–– analyse des facteurs de risques et préventionanalyse des facteurs de risques et prévention

souci de transparence et de qualité des soinssouci de transparence et de qualité des soins–– souci de transparence et de qualité des soinssouci de transparence et de qualité des soins

Permettent de progresser dans la qualité duPermettent de progresser dans la qualité dudi i li i ll ddiagnostic clinique: actuellement 20% d ’erreursdiagnostic clinique: actuellement 20% d ’erreursPermettent de valider de nouveaux traitementsPermettent de valider de nouveaux traitementsPermettent de valider de nouveaux traitementsPermettent de valider de nouveaux traitements

La France est La France est aujourdaujourd ’hui ’hui exclueexclued tt h hd tt h hde cette recherchede cette recherche

-Loi du 20 Décembre 1988 modifiée dite-Loi du 20 Décembre 1988 modifiée dite« loi « loi HurietHuriet » »

-Disparition de l ’autopsie systématique-Disparition de l ’autopsie systématique-Disparition de l autopsie systématiqueDisparition de l autopsie systématique

LES RAISONSLES RAISONSLES RAISONS LES RAISONS DD ’ESPERER’ESPERERDD ESPERERESPERER

La perte neuronaleLa perte neuronaleLa perte synaptiqueLa perte synaptiqueLa prolifération neuronaleLa prolifération neuronaleLa prolifération neuronaleLa prolifération neuronale

Irréversible?Irréversible?

Rôle des présénilinesRôle des présénilines

γ secrétase ou activateurγ secrétase ou activateurγ secrétase ou activateurγ secrétase ou activateurapoptoseapoptose