02/01/2018

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Physiopathologie de la Pré-Eclampsie

Séminaire DES- Rein et grossesse

Strasbourg Juin 2017

Fatouma Touré

Les chiffres

• 3 à 5% des Grossesses

• Conséquences :

– 15 % de mortalité maternelle

– Pour les nouveau-nés le pronostic est corrélé à l’âge gestationnel et au retard de croissance intra-utérin,

• S24 = avec 30 % de survie

• S 25 = 50%

• S 26 = 67 %

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Les FDR

� La nulliparité

�Âge (> 40 ou < 18 ans)

� Le changement de partenaire sexuel ou insuffisance d’exposition au sperme du partenaire (port prolongé du préservatif).

�ATCD personnel ou familial de PE

�HTA préexistante

�Pathologies rénales sous jacentes

� L’obésité (IMC > 30)

� Le diabète

�Maladie thrombogène acquise ou héréditaire (ac anti phospholipides, facteur V de Leiden)

Physiopathologie

Anomalies vascularisation placentaire �

ischémie placentaire

Facteur circulant �réponse systémique

+

PE

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Physiopathologie

PE

Anomalies vascularisation placentaire �

ischémie placentaire

la fécondation à lieu au niveau des trompes et le développement embryonnaire commence immédiatement

la nidation (implantation de l'embryon au niveau de la muqueuse utérine ) � J6

Cellules centrales = Le bouton

embryonnaire,Cellules périphériques = annexes

Le placenta est un organe mixte materno-fœtal= echanges materno fœtaux

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Interstitielle1er trimestre

Occlusion A. Spiralées

L’hypoxie stimule la prolifération des cellules cytotrophoblastiques

INVA

SIO

N T

RO

PH

OB

LAS

TIQ

UE

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Interstitielle1er trimestre

Occlusion A. Spiralées

L’hypoxie stimule la prolifération des cellules cytotrophoblastiques

Endovasculaire2ème trimestre

L’O 2 stimule la différenciation des cellules cytotrophoblastiques

INVA

SIO

N T

RO

PH

OB

LAS

TIQ

UE

Endovasculaire2ème trimestre

L’O 2 stimule la différenciation des cellules cytotrophoblastiques

α6β4α6β4α6β4α6β4Epithélial Cadhérine

ααααvβ3, α1β1β3, α1β1β3, α1β1β3, α1β1VE –Cadhérine

VCAM-1, PECAM-1

Moléculesd’adhérence

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Endovasculaire2ème trimestre

L’O 2 stimule la différenciation des cellules cytotrophoblastiques

α6β4α6β4α6β4α6β4Epithélial Cadhérine

ααααvβ3, α1β1β3, α1β1β3, α1β1β3, α1β1VE –Cadhérine

VCAM-1, PECAM-1

Moléculesd’adhérence

↑ ↑ ↑ ↑ VEGF-A, VEGFR1, PlGF

Facteursangiogéniques

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Invasioncytotrophoblastique

Infiltration de la paroi vasculairedes artères spiralées

Destruction du tissumusculo-élastique de la média

Dilatation des artères

Augmentation du débit sanguin Karumanchi, KI, 2005

Invasioncytotrophoblastique

Infiltration de la paroi vasculairedes artères spiralées

Destruction du tissumusculo-élastique de la média

Dilatation des artères

Ischémie placentaire

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Rôle du placenta

Constatations Histologiques

Modèles animaux

Identification des molécules

impliquées

19391970-1999

2000�

Physiopathologie

Lien entre ischémie placentaire et syndrome

systémique

Ischémie placentaire

Libération de substances toxiques

Altérations des fonctions endothéliales

Pre-Eclampsie

REINNéphropathie gravidique

(pré-éclampsie)

FOIEHELLP syndrome

CERVEAUeklampsis

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REINNéphropathie gravidique ou pré-éclampsie

HTA> 140 mm Hg ou > 90 mm Hg

Apparaît après 20 SADisparaît 6 s après accouchement

Protéinurie> 300 mg/l ou > 300 mg/j

Apparaît après 20 SADisparaît 6 s après accouchement

Définition

et

Clinique et Biologie

Œdème très souvent, prise de poidsAugmentation de l ’acide urique, augmentation modérée de la créatinine

Anatomie pathologie

Endothéliose glomérulaire

Endothéliose glomérulaire

Endothéliose glomérulaireGlomérule normal

Ballonnement des cellules endotheliales et obstruction des espaces capillaires

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Biopsie renale montrant des cellules endothéiales turgescentes (endotheiose) et de nombreux double-contour des parois avec espace clair. Zones de mesangiolyse. Trichrome

�de Masson 400 (photographie fournie par le Pr Dominique Nochy)- Halimi et al,

Néphrologie et therapeutique 2008

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CERVEAUeklampsis

Œdème cérébral

CéphaléeTroubles visuelsConvulsions (éclampsie)Confusion, Coma

Hémorragies et pétéchiescérébrales

Altérations des fonctions endothéliales et HTA

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Garcia-Reitboeck P, Al-Memar A. N Engl J Med 2013;369:e4.

Reversible Cerebral Vasoconstriction after Preeclampsia

FOIEHELLP syndrome

Altérations des fonctions endothéliales du système porte

Hémorragie et oedème périportale

Œdème et Hématome sous capsulaire

Douleur épigastriqueVomissements

Risque de rupture hépatique !!!

Augmentation des enzymes hépatiques

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H Haemolytic anemia

E Elevated

L Liver enzymes

L Low

P Platelet count

HELLP syndrome

= atteinte hépatique + microangiopathie thrombotique

Ischémie placentaire

Libération de substances toxiques

Altérations des fonctions endothéliales

Pre-Eclampsie

REINNéphropathie gravidique

(pré-éclampsie)

FOIEHELLP syndrome

CERVEAUeklampsis

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Ischémie placentaire

Facteurs anti-angiogéniques

Altérations des fonctions endothéliales

REINNéphropathie gravidique

(pré-éclampsie)

FOIEHELLP syndrome

CERVEAUeklampsis

Pre-Eclampsie

Molécules Impliquées dans l’effet

Systémique

• Forme circulante soluble du Récepteur de type 1 du VEGF

Sharon E. Maynard1,2, Jiang-Yong Min1,2, Jaime Merchan1,2, Kee-Hak Lim2,3, Jianyi Li2,4, Susanta Mondal1,2, Towia A. Libermann1,2, James P. Morgan1,2, Frank W. Sellke2,4, Isaac E. Stillman2,5, Franklin H. Epstein1,2, Vikas P. Sukhatme1,2 and S. Ananth Karumanchi1,2

J. Clin. Invest. 111:649-658 (2003).

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NormalPrééclampsie

Microarray

NormalPrééclampsie

sFlt1Soluble fms-like tyrosine kinase 1

VEGF-R1 soluble

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VEGF

VEGFR1Flt1

VEGFR2FlK1

VEGFR3

PlGF

VEGF

VEGFR1Flt1

VEGFR2FlK1

VEGFR3

PlGF

sFlt1

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Maynard et …Karumanchi, JCI, 2003

PE associé à une augmentation de sFLT1 et baisse VEGF et PlGF

Maynard et …Karumanchi, JCI, 2003

sFLT1 inhibe l’Angiogénèse in vitro

Angiogenese + Angiogenese + Angiogenese -

Angiogenese +Angiogenese +Angiogenese -

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sFLK1-fc inhibe VEGF mais pas PIGF

Maynard et …Karumanchi, JCI, 2003

sFLT1 induit des lésions endothéliales glomérulaires in vivo

Levine et …Karumanchi, NEJM 2004

L’augmentation sérique de sFLT1 précède l’épisode de PE

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Hertig et al, Clin Chem 2004

L’augmentation sérique de sFLT1 précède l’épisode de PE

Effet anti angiogenique de sFlit 1 semble être responsable de « l’atteinte systémique »

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• Confirmé par les constatations issues :

– Des Essais clinique avec anti VEGF : developpement HTA + protéinurie + lésions histologiques similaires à la PPE

– Des modèles animaux transgéniques

Kabbivinar et al, J clin oncol 2003

Halimi et al, Néphrologie et therapeutique 2008

WT Podocyte TG VEGF

Podocyte down regulation of

VEGF

Eremina et al, JCI, 2013

VEGF

HSF

Glomerular specific alteration of VEGF A expression...

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Autre facteurs systémiques

• Endoglin

NormalPrééclampsie

Endoglin

Venkatesha et al. 2006 Nat Med

Endoglin

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TGF-ββββ1

TGF-ββββ1

EndoglinTGF-RIIAlk5

S-Eng

eNOS

Rein

Placenta

Foie

GR

Traitement de rat en gestation par sEng et/ou sFlt1

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Autre facteurs systémiques

• Endoglin

• Activation RAAS :

– Expression récepteur AT1 augmentée

– Ac activateur: Anti Ang I récepteurs,

• Ces anticorps stimuleraient les récepteurs AT1 et participeraient aux lésions vasculaires

• Production de ROS par les Cellules musculaires lisses des trophoblastes

PE: Comment faire le Diagnostic

• Anamnèse, recherche de FDR

• HDM: date de debut des signes

• Ex Clinique

• Biologique :

– Classique (urée, créat, enz hepatique NFS…)

– futur: interêt des avancés physiopathologiques

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PROGNOSIS

(Prediction of Short-Term Outcome in Pregnant Women with Suspected Preeclampsie Study)

Etude multicentrique prospective

chez des femmes entre 24 et 37

semaine de grossesse, avec

suspicion de PE

But : évaluer la pertinence du dosage du sFlt-1:PLGF pour la prédiction de la survenue ou non d’une pré éclampsie à court terme

PE: interet diagnostic du ratio sFlT1/ PlGF

– Critères primaires:

• premièrement, déterminer que le taux cutoff de sFlt-1:PLGF, prédit l’absence de pré éclampsie, d’éclampsie et de HELP syndrome dans la semaine suivant la première visite.

• Deuxièmement, déterminer que le taux cutoff de sFlt-1:PLGF prédit le diagnostic de pré éclampsie, éclampsie et HELP syndrome dans les 4 semaines après la visite 1.

PE: Comment faire le Diagnostic-sFLt-1/ PlGF

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PE: Comment faire le Diagnostic-sFLt-1/ PlGF

taux seuil optimal de 38 pour le ratio sFLt-1:PLGF,

permettant de déterminer les patientes sans risque

de PE, avec une valeur prédictive négative de 99,3%.

Prise en charge Thérapeutique

• Accouchement ou extraction fœtale +++ Mais problème du terme plus ou moins précoce�

• Equilibre tensionnel : Loxen, trandate, Aldomet

• Sulfate de magnesium

• Aphérèse? : R. Thadhani et al, JASN March 2016 vol.27 no 3 909-913

– n= 11 ,

– non contrôlée, semble prolonger le terme

• Etre certain du diagnostic +++ � diagnostics differentiels

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Diagnostic Différentiels

• Un samedi de Juin, alors que vous etes de garde vous êtes appelé par le service de gynecologie pour une Jeune femme de 18 ans enceinte au terme de à 33 SA qui vient d’être hospitalisée pour HTA. Elle est primipare. Son poids est de 94 kg pour 1m64 - La TA est à 160/90mmhg

Parmis les diagnostics suivants, lesquels peuvent être evoqué?

A. HTA Essentielle

B. HTA gravidique compliquant une MRC

C. PE

D. HTA secondaire

E. Aucune de ces propositions

Diagnostic Différentiels

• Un samedi de Juin, alors que vous etes de garde vous êtes appelé par le service de gynecologie pour une Jeune femme de 18 ans enceinte au terme de à 33 SA qui vient d’être hospitalisée pour HTA. Elle est primipare. Son poids est de 94 kg pour 1m64 - La TA est à 160/90mmhg

Parmis les diagnostics suivants, lesquels peuvent être evoqué?

A. HTA Essentielle

B. HTA gravidique compliquant une MRC

C. PE

D. HTA secondaire

E. Aucune de ces propositions

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Parmis les éléments suivants lesquels sont en faveur d’une HTA essentielle

A.HTA présente depuis le début de la grossesse

B.Uricémie 406 micromol/l

C.Protéinurie 3g/24h

D.Créatininémie à 90 micromol/l

E.Présence d’une hématurie microscopique

Parmis les éléments suivants lequel ou lesquels sont en faveur d’une HTA essentielle

A.HTA présente depuis le début de la grossesse

B.Uricémie 406 micromol/l

C.Protéinurie 3g/24h

D.Créatininémie à 90 micromol/l

E.Présence d’une hématurie microscopique

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Parmis les éléments suivants lequel ou lesquels sont en faveur d’une HTA gravidique compliquant une maladie rénale préexistante

A.HTA présente depuis le début de la grossesse

B.Uricémie 406 micromol/l

C.Protéinurie 3g/24h

D.Créatininémie à 90 micromol/l

E.Présence d’une hématurie microscopique

Parmis les éléments suivants lequel ou lesquels sont en faveur d’une HTA gravidique compliquant une maladie rénale préexistante

A.HTA présente depuis le début de la grossesse

B.Uricémie 406 micromol/l

C.Protéinurie 3g/24h

D.Créatininémie à 90 micromol/l

E.Présence d’une hématurie microscopique

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Parmis les éléments suivants lequel ou lesquels sont en faveur d’une PE

A.HTA présente depuis le début de la grossesse

B.Uricémie 406 micromol/l

C.Protéinurie 3g/24h

D.Créatininémie à 90 micromol/l

E.Présence d’une hématurie microscopique

Parmis les éléments suivants lequel ou lesquels sont en faveur d’une PE

A.HTA présente depuis le début de la grossesse

B.Uricémie 406 micromol/l

C.Protéinurie 3g/24h

D.Créatininémie à 90 micromol/l

E.Présence d’une hématurie microscopique

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• L’interrogatoire ne retrouve pas d’ATCD particuliers. La créat est à 67 micromol/l, ProtU 2g/24h �l’instauration d’un TTT anti HTA par loxen + surveillance en hospitalisation

• 48 H après l’hospitalisation

– la patiente présente une violente douleur Abdominale, La TA est à 170/10mmhg

– le ionogramme urinaire de la veille retrouve • une proteinurie à 3g/24h-

• la créatinine est à 90 micromol/l –

• Ac urique 406 µmol/l

• Plaquettes 95 000- ASAT et ALAT : 5N,

• Haptoglobine : 0,1, LDH 428, Sschizocytes : Négatifs

• Quel est votre diagnostic? (QS)

• Qu’auriez vous pu évoquer d’autre? Pourquoi réfuter ce dernier

diagnostic ?