Métabolisme Phosphocalcique

Caroline Schmitt

L2 – UE8 – Nutrition - 2016

I – Calcium et Phosphore de l’organisme

1/ Rôles

2/ Besoins

3/ Répartition dans l’organisme

4/ Cycles

II – L’homéostasie phosphocalcique

1/ Les sites de régulation

2/ Les hormones régulatrices

III – Pathologies du métabolisme phosphocalcique

1/ Variations pathologiques du calcium

2/ Variations pathologiques du phosphore

3/ Perturbations du métabolisme osseux

PLAN

I - Calcium et Phosphore de l’organisme

1/ Rôles

Ca2+

- Excitabilité neuromusculaire

- Second messager intracellulaire

Libération de neurotransmetteurs

Contraction musculaire

PhosphatePO4

3-

Constituant de l’os

Voie de signalisation

I - Calcium et Phosphore de l’organisme

1/ Rôles

Ca2+

- Excitabilité neuromusculaire

- Cofacteur enzymatique

- Second messager intracellulaire

Libération de neurotransmetteurs

Contraction musculaire

Coagulation sanguine

PhosphatePO4

3-

- Régulation des protéinesPhosphorylation réversible

- Constituant de moléculesbiologiques indispensablesATP, acides nucléiques, phospholipides

- Pouvoir tampon

H2PO4-HPO4

2-

Constituant de l’os

Voie de signalisation

2/ Besoins

� Adulte : 1g/j

� Enfant, adolescent, pers. agées : 1,2 g/j

Besoins largement couverts en Europe

Apports essentiellement par le lait et les fromages

� Calcium

mg

Teneur en calcium pour 100 g d’aliment

� Adulte : 1g/j

� Enfant, femme enceinte ou qui allaite : 1,2 – 1,4 g/j

Une alimentation « normale » couvre largement les besoins

Apports essentiellement par lait, œufs,

viandes, céréales

� Phosphates

3/ Répartition dans l’organisme

99%

1%

Os Cellules Liquidesextracell.

Calcium

85%

14%

Os Cellules Liquidesextracell.

Phosphates

1%

Formes� Dans l’os

Dépôts sur la trame protéique sous forme de cristaux d’hydroxyapatite Ca5(PO4)3 (OH)

� Dans le plasma

� Calcium Ca2+ : calcium ionisé = forme active

Calcium lié aux protéines (albumine)

50%

40%Interprétation des résultats de la calcémie!

Calcémie2,20–2,60

mmol/L

Calcium complexé (citrates…) 10%

Interprétation des résultats de la calcémie

Calcium plasmatique total = « Calcémie » dosée au laboratoire

2,20 – 2,60 mmol/L

Patient 1Calcémie : 2,50 mmol/LAlbuminémie : 42 g/L

Patient 2Calcémie : 2,50 mmol/LAlbuminémie : 28 g/L

Patient 3Calcémie : 1,96 mmol/LAlbuminémie : 28g/L

Calcémie corrigée= calcémie mesurée + (40 – albuminémie)

40

Calcémie corrigée = 2,45 mmol/L� calcémie normale

Calcémie corrigée = 2,80 mmol/L� hypercalcémie

Calcémie corrigée = 2,26 mmol/L� calcémie normale

Calcium plasmatique total = « Calcémie » dosée au laboratoire

Calcium lié aux protéines (40%)

ca++ca++

ca++

ca++

« Ca ionisé » libre (50 %)

ca++

ca++

ca++

ca++

ca++ ca++

Calcium complexé (10%)

ca++

ca++ ca++

albuminepH=7,4

Calcium non ultrafiltrable

Cal

cium

ult

rafi

ltra

ble

2,20 – 2,60 mmol/L

Calcium plasmatique total = « Calcémie » dosée au laboratoire

Calcium lié aux protéines (40%)

ca++ca++

ca++

ca++

« Ca ionisé » libre (50 %)

ca++

ca++

ca++

ca++

ca++ ca++

Calcium complexé (10%)

ca++

ca++ ca++

albumine� pH

Calcium non ultrafiltrable

Cal

cium

ult

rafi

ltra

ble

2,20 – 2,60 mmol/L

acidose

Calcémie totale inchangée

����

����

Calcium plasmatique total = « Calcémie » dosée au laboratoire

Calcium lié aux protéines (40%)

ca++ca++

ca++

ca++

« Ca ionisé » libre (50 %)

ca++

ca++

ca++

ca++

ca++ ca++

Calcium complexé (10%)

ca++

ca++ ca++

albumine� pH

Calcium non ultrafiltrable

Cal

cium

ult

rafi

ltra

ble

2,20 – 2,60 mmol/L

alcalose

����

����

crise de tétanie

Calcémie totale inchangée

En résumé

Causes Calcium lié aux

protéines

Calciumionisé

Calcium total

Hypoalbuminémie � N �

Hyperalbuminémie � N �

Acidose aiguë � � N

Alcalose aiguë � � N

� Forme libre

� Forme filtrable au niveau rénal

Le calcium ionisé plasmatique Ca2+

� Forme régulée par les hormones

� Forme physiologiquement active

dosable au laboratoire

Formes� Dans l’os

Dépôts sur la trame protéique sous forme de cristaux d’hydroxyapatite Ca5(PO4)3 (OH)

� Dans le plasma

� Calcium Ca2+ : calcium ionisé = forme active

Calcium lié aux protéines (albumine)

50%

40%Interprétation des résultats de la calcémie!

Calcémie2,20–2,60

mmol/L

� Phosphates

- Phosphates organiques (ATP, phospholipides…)- Phosphates inorganiques Pi = PO4

3- = phosphatémieou phosphorémie 0,8-1,6 mmol/L

Calcium complexé (citrates…) 10%

4/ Cycles chez un adulte

� Cycle du calcium sur 24h

Alimentation1g

Selles760 mg

Pool échangeable 1,2 g

PLASMA

LIQUIDES EXTRACELLULAIRES

Calcium osseux 1 kg

hydroxyapatite

Urines400 mg/24h

400 mg

160 mg

320 mg

320 mg

Accrétion (Ostéoblastes)

Régulation hormonale au niveau du tube digestif, des reins et des os

99%

Résorption(Ostéoclastes)(partiesecrétée)

entrées (1000 + 160 mg)= sorties (760 + 400 mg)

� Cycle du phosphore sur 24h

Régulation hormonale au niveau du tube digestif, des reins et des os

Alimentation1g

Selles300 mg

Urines700 mg

hydroxyapatite 85 %

Tissus mous

14 %

Plasma 1%

Distribution corporelle 600g

II - L’homéostasie phosphocalcique

Rôle fondamental du calcium et du phosphore dans l’organisme.

Maintien de la concentration sanguine du calcium ionisé dans des limites étroites.Leurs métabolismes sont étroitement liés du fait de la grande insolubilité du phosphate tricalcique.

� contrôle hormonal qui porte à la fois sur l’entrée intestinale et la sortie rénale.

Squelette : réserve rapidement mobilisable de calcium et de phosphate.

Contrainte : la régulation des entrées et des sorties de calcium et de phosphore doit permettre le maintien de l’homéostasie phosphocalcique mais aussi la minéralisation optimale du squelette.

� 3 sites de régulation

PTH Calcitonine Vitamine D3

Intestin Os Reins

� 3 hormones

1/ Les sites de régulation

1 Le tube digestif : absorption

� Principalement duodénum

� Régulée par vitamine D3

→ augmente l’absorption

� Augmente si pH ACIDE

� Diminue si précipitation dans TD

par

- excès de phosphates

- présence de phytates (céréales complètes)

- présence d’oxalates (thé, cacao, amandes, haricots verts…)

Calcium

Lumière

Ca2+

Ca2+

ATP

ADP

Ca2+

CaBP

Mécanisme actif régulé

Vit. D : absorption ����

Cortisol : absorption �

Mécanisme passif non régulé

Absorption intestinale du calcium

0

0.25

0.25 0.5 0.75

Absorption nette de Ca(mmoles/kg/j)

Apports alimentaires Ca(mmoles/kg/j)

Absorption intestinale du calcium

= apports – élimination fécale

Sorties > entrées���� carence

0

0.25

0.25 0.5 0.75

Absorption nette de Ca(mmoles/kg/j)

Apports alimentaires Ca(mmoles/kg/j)

Absorption intestinale du calcium

0.35

1g

0.14

400 mg soit 40%des apports

Exemple chez un adulte de 70kg

0

0.25

0.25 0.5 0.75

Absorption nette de Ca(mmoles/kg/j)

Apports alimentaires Ca(mmoles/kg/j)

Absorption intestinale du calcium

0.35

1g

0.14

400 mg soit 40%des apports

Exemple chez un adulte de 70kg

2,1g

0.15

420 mg soit 20%des apports

Absorption intestinale du calcium

Conclusion :

- Augmentation des apports ���� l’absorption netten’augmente que faiblement

-Mécanisme de régulation : si � des apports en calcium�calcémie �� sécrétion PTH �

et production vit. D ��absorption intestinale du Ca �

1/ Les sites de régulation

1 Le tube digestif : absorption

� Principalement duodénum

� Régulée par vitamine D3

→ augmente l’absorption

� Augmente si pH ACIDE

� Diminue si précipitation dans TD

par

- excès de phosphates

- présence de phytates

- présence d’oxalates

Calcium

� Jéjunum, iléon

� Absorption dépendante de la vit. D3

� MaisMais absorption moins régulée

que pour le calcium

Absorption augmente si les apportsalimentaires augmentent

Phosphore

Le rein : élimination2

Calcium

� calcémie normale : 95 % du Cafiltré est réabsorbé

� calcémie basse : tout est réabsorbé

� calcémie élevée : 50% réabsorbé50% éliminé

réabsorption calcique

50-60%

20-25%

10%

gloméruleTCP TCD

branche ascendantede l’anse de Henlé

Réabsorption rénale du calcium

+PTH

-Calcitonine

Le rein : élimination2

Calcium Phosphore

� calcémie normale : 95 % du Cafiltré est réabsorbé

� calcémie basse : tout est réabsorbé

� calcémie élevée : 50% réabsorbé50% éliminé

MAIS : Il existe un TmPi(taux max de réabsorption)

90% des Pi filtrés sont réabsorbés

parathormone (PTH) → HYPERCALCEMIANTE

calcitonine →

réabsorption rénale Ca2+ →

HYPOCALCEMIANTE

HYPOPHOSPHOREMIANTEréabsorption rénale Pi →

réabsorption rénale Ca2+ →

L’os3

2 fonctions :

1. mécanique : le squelette est la charpente du corps.

2. métabolique : le squelette est un réservoir de calcium.

Pour assurer ces deux fonctions, l'os n'est pas un tissuinerte mais vivant : il se renouvelle en permanence tout au long de la vie.Le renouvellement est indispensable pour que l'os restesolide.

Mais un dérèglement du remodelage osseux est la cause de nombreuses maladies de l'os.

� Les os sont constitués :

- de protéines, en particulier du collagène

- de minéraux (calcium, phosphore), organisés en un cristal, appelé hydroxyapatite. C'est ce minéral qui solidifie le tissu osseux.

� Au sein de l'os on trouve, comme dans tous les tissus, des cellules, des vaisseaux et des nerfs.

� Les ostéoclastes doivent d'abord détruire l'os ancien en creusant des lacunes = résorption osseuse

� L’os = tissu vivant qui se renouvelle en permanence (remodelage osseux) grâce au fonctionnement couplé de deux types de cellules osseuses : les ostéoclastes et les ostéoblastes.

� Les ostéoblastes vont ensuite fabriquer un os nouveau : en comblant de protéines les lacunes (formation osseuse). Ce tissu osseux jeune = tissu ostéoïde, va ensuite se calcifier (minéralisation osseuse).

Medical Biochemistry 3e ed – Baynes & Dominiczak

Remodelage osseux

2/ Les hormones régulatrices

1 La parathormone : PTH

Trachée

Thyroïde

Glandesparathyroïdes

Glandesparathyroïdes

Glandes parathyroïdes

Pré-pro-PTH

pro-PTH

115 AA

90 AA

Plasma 1 84PTH 84 AA2HN COOH

34 AA

COOH

COOH

COOH

Protéolyse hépatique et rénale

Fragment N-terminal

T1/2 < 5min

Fragment C-terminal

Inactifs

Activité biologique Par l’intermédiaire de l’AMP cyclique

2HN

2HN COOH

Synthèse de la PTH

T1/2 < 5min

PTH

pas d’action directe

� résorption ostéoclastique

� réabsorption calcium

� réabsorption phosphates

� [Ca ionisé plasmatique]

Rôles de la PTH

HYPERCALCEMIANTEHYPOPHOSPHOREMIANTEPTH = hormone

+

2 La calcitonine

� Hormone peptidique de 32 AA

� Synthétisée sous forme de pro-hormone par les cellules C de la thyroïde (cellules parafolliculaires)

CT

pas d’action directe

� résorption ostéoclastique

� réabsorption calcium

� [Ca ionisé plasmatique]

Rôles de la calcitonine

+

HYPOCALCEMIANTECALCITONINE = hormone

7-déhydrocholestérolde la peau

Synthèse du cholestérol cholécalciférol ouvitamine D3INACTIVE

cholécalciférol ouvitamine D3INACTIVE

FOIE 25-hydroxylase

25-OH-D3 INACTIF

REIN1-α-hydroxylase

1,25 (OH)2 D3ou CALCITRIOL

ACTIF

1,25 (OH)2 D3ou CALCITRIOL

ACTIF

UV

Jaune d’œuf, poisson, lait

ALIMENTATION

BIOSYNTHESE

Huiles de foie de poissonProduits laitiers

3 La vitamine D

1

25

régulée

CALCITRIOL

� résorption ostéoclastique de l’os ancien

HYPERCALCEMIANTEHYPERPHOSPHOREMIANTE

CALCITRIOL = hormone

� absorption du calcium

� absorption des phosphates

� minéralisation osseuse

Rôles de la vitamine D ⇒⇒⇒⇒ minéralisation osseuse

1-αααα-hydroxylase

PTHhypocalcémie hypophosphatémie

calcitoninehypercalcémie hyperphosphatémie

25-OH-D3 1,25-(OH)2-D3

rétro-contrôle

Régulation de la 1 αααα hydroxylase

Calcitriol+ + +

- - --

� Oestrogènes

� absorption intestinale du calcium

� la synthèse protéique et la minéralisation de l ’os

ostéoporose post-ménopausique

� Cortisol

� minéralisation de l ’os

� synthèse protéique de l ’os

Hypercorticisme iatrogène ou syndrome de cushing � ostéoporose secondaire

4 Les autres hormones

PTH

1,25 (OH)2 D3

�Ca�Ph

�Ca� Ph

Ca

�Ca� Ph

Ph

Minéralisation

III - Pathologies du métabolisme phosphocalcique

1/ Variations pathologiques du calciumCalcémie: 2,20- 2,60 mmol/l

HypercalcémiesHypercalcémies

Hypercalcémie très élevée (> 3,5 mmol/l) peut entraîner la mort par fibrillation ventriculaire

CLINIQUE : Peu spécifique

- Signes digestifs (anorexie, nausées, vomissement)

- Signes neurologiques (asthénie physique et psychique)

- Signes cardio-vasculaires (troubles du rythme, hypertension)

ETIOLOGIES

� Hypercalcémies néoplasiques

� Hypercalcémies non néoplasiques

(60 %)

(40 %)

- Hypercalcémies néoplasiques par ostéolyse locale (10 %)

- Hypercalcémies paranéoplasiques par sécrétion d’un peptidePTH-like (50 %)

• Cancers (métastases osseuses) : sein, poumon, rein, thyroïde

• Myélome multiple des os (maladie de KAHLER) : synthèse par les plasmocytes médullaires d’une immunoglobuline monoclonale

tumeur secrétant un peptide « PTH rp (related peptide » (PTH like) qui a la même activité que la PTH (poumons, col utérin, peau, vessie, ovaires…)

HypercalcémiesHypercalcémies

- Hyperparathyroïdie primaire (25 %)

- Causes rares :

• Intoxication à la Vit D• Syndrome des « buveurs de lait »• Immobilisation prolongée

L’intensité des signes cliniques dépend de la brutalité des changementsde la calcémie

CLINIQUE : Signes d’hyperexcitabilité neuromusculaire

Crises de tétanie(contracture symétrique des extrémités avec « main d ’accoucheur »)

HypocalcémiesHypocalcémies

� Hypocalcémies extraparathyroïdiennes

- Défaut d’apport (rare dans nos pays)

- Déficit en vitamine D Ostéomalacie (adulte)Rachitisme (enfant)

Carence d’apport (rare dans pays développés)Carence d’exposition au soleil (sujets âgés)Malabsorption (maladie coeliaque...) /

- Insuffisance rénale (déficit en 1-α hydroxylase)

- Pancréatite aiguë

Alcoolisme

HypocalcémiesHypocalcémies ETIOLOGIES

→ sécrétion de PTH normale→ mais défaut dans la voie de signalisation

� Hypocalcémies parathyroïdiennes Hypoparathyroïdie → primitive→ chirurgicale

� Hypocalcémies pseudo-parathyroïdiennes

Résistance à la PTH

= pseudo-hypoparathyroïdie→ absence de réponse des organes cibles

Récepteur couplé aux protéines G, présent :

- dans le rein: régulation de la calciurie : inhibe la réabsorptionde calcium quand la calcémie est trop élevée

- les parathyroïdes: inhibe sécrétion de PTH quand calcémie trop élevée

Récepteur sensible au calcium CaSR

Récepteur sensible au calcium CaSR

-

Anomalies du calcium sensor

Hypercalcémie hypocalciurique familiale ou hypercalcémie familiale bénigneAutosomique dominant, mutation inactivatrice du gène CASRPTH N � PTH inappropriée à la calcémie (absence de freinage)

Calciurie basse � inappropriée (car � réabsorption rénale)

Hypocalcémie hypercalciuriqueAutosomique dominant, mutation activatrice du gène CASR� hypocalcémie

Hyperparathyroïdie primitive sévère néonatale Hypercalcémie sévère + hyperparathyroïdie majeureMutations homozygotes inactivatrices du gène CASR

2/ Variations pathologiques du phosphore

Phosphorémie (phosphatémie, phosphore sanguin) : 0,80 - 1,60 mmol/l

HyperphosphorémiesHyperphosphorémies

CLINIQUE pas de signe clinique patentcalcifications rein, pancréas, peau, vaisseaux…

ETIOLOGIES

• Insuffisance rénale (diminution de la filtration glomérulaire)

• Hypoparathyroïdie (augmentation de la réabsorption rénale)

• Consommation excessive de Vit D

• Résistance à la PTH (pseudo-hypoparathyroïdie)

CLINIQUE

ETIOLOGIES

• Hyperparathyroïdie

• Déficit en Vit D

• Diabète phosphoré = syndrome de Fanconi

� Fuite urinaire du phosphore par diminution de la réabsorption rénale

= Trouble primitif de la réabsorption du phosphore

HypophosphorémiesHypophosphorémies

- SNC : tremblements, irritabilité, confusion et convulsions- faiblesse musculaire- cardiaques: atteinte de la contractilité myocardique- respiratoire: diminution de la contractilité du diaphragme- os: augmentation de la résorption osseuse, ostéomalacie

(déplétion cellulaire en ATP)

- calcémie (albuminémie), calcium ionisé, phosphorémie- créatinine P et U - calciurie, phosphaturie des 24 h

- ECG

- dosage de PTH et de vitamine D (25OH et 1-25OH2)

- Radiographies osseuses, ostéodensitométrie- échographie, scintigraphie des parathyroïdes

Désordres du métabolisme phosphocalcique

Explorations

3/ Perturbations du métabolisme osseux

Coupe histologique d ’un os

Coupe histologique d ’un os

Volume osseuxVolume osseux

Os normalos

ostéoporotiqueos

ostéomalacique

HyperostéoïdoseHypo-ostéoïdose

cavité de l ’os

tissu ostéoïde

tissu calcifié

Os normalOs ostéoporotique

- souvent rien- douleurs osseuses- déformations osseuses

Ostéomalacie (Rachitisme chez l’ enfant)

= défaut de minéralisation osseuse

CLINIQUE

ETIOLOGIES

- Carence en vitamine D

- Insuffisance rénale chronique (ostéodystrophie rénale)

- hypocalcémie- hypophosphorémie- hypocalciurie- hypovitaminose D

RADIOLOGIE

BIOLOGIE

Déminéralisation importanteStries de Looser-Milkman

Rachitisme

1

Ostéoporose = perte de la masse osseuse

CLINIQUE

ETIOLOGIES

RADIOLOGIE

BIOLOGIE

- Ostéoporose post-ménaupose 30 % des femmes de plus de 60 ans50 % des femmes de plus de 70 ans

- Ostéoporose secondaire- Hypercorticisme iatrogène ou syndrome de cushing

- Immobilisation prolongée

- Passe souvent inaperçue- Tassements vertébraux, fractures (col du fémur)

Déminéralisation osseuse diffuse

Mesure de la densité minérale osseuse par ostéodensitométrie (quantité d’hydroxyapatite en g/cm2 de surface osseuse)

- Bilan phosphocalcique standard normal

- Mesure des marqueurs du remodelage osseux

2

Hydroxyproline urinaire

- Inc. : peu spécifique

- Acide aminé constitutif du collagène libéré en cas de dégradation du collagène

Marqueurs biochimiques de la résorption osseuse

Les molécules de pontage du collagène

- Pyridinolines (Pyd)- Désoxypyridinoline (Dpd)

Libérées dans la circulation après dégradation du collagène puis excrétées dans les urines

Dosage urinaire

Les télopeptides (N ou C terminaux) du collagène extrémités libres, non hélicoïdales

NTX : Fragment du télopeptide N ter dosé dans les urinesCTX ou cross lapsPeptide en position C ter dosé dans urines et sang

Collagène de type I

Maladie de Paget3

= remaniement osseux excessif et anarchiqueaboutissant à une désorganisation de la structure osseuse et de la morphologie des os

CLINIQUE

ETIOLOGIES

RADIOLOGIE

BIOLOGIE

Le plus souvent asymptomatique(découverte fortuite : radio, PAL)Douleurs osseuses, déformation d’un membre

Hypertrophie osseuseos atteints : bassin, crâne, os longs, rachis

Elévation des phosphatases alcalines (PAL)traduisant l'activité ostéoblastique

Mal connues- Virus?- Mutation dans gène TNFRSF11A code pourla protéine RANK (protéine des ostéoclastes)