Paramètres de l’absorption et de la distribution

Pr Sékou BAHMaitre de conférences

Praticien hospitalierFAPH

Objectifs pédagogiques

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Définir les termes: Biodisponibilité, compartiment biologique, Demi –vie, volume de

distribution d’un médicament

Identifier les facteurs affectant l’absorption des médicaments

Identifier les différents volumes de distribution

Mesurer les différents paramètres de l’absorption et de la distribution

Définir le « STEADY STATE »

Mesurer des différents paramètres pharmacocinétiques après administration d’une dose

unique

A la fin de ce cours l’étudiant doit être capable de:

SOMMAIREIntroduction

I. Paramètres de l’absorption

II. Paramètres de la distribution

Conclusion

• ABSORPTION

la biodisponibilité orale (absolue): F

la vitesse d’absorption: Cmax, Tmax, kabs

• DISTRIBUTION

le volume de distribution: Vd

la fraction libre dans le plasma: fu

LES PARAMÉTRES PHARMACOCINÉTIQUES

I. Absorption/résorption

• Se réfère ici à l’absorption « systémique »• Etapes du devenir du médicament qui conduisent le

produit administré de son site d’administration jusqu’à la circulation générale (sang)

• Comprend:– Absorption sensu stricto– Effets de premier passage (ex: foie et intestins pour la voie

orale)

• Passage du médicament du milieu extérieur vers le sang• La lumière intestinale est considérée comme faisant partie

du milieu extérieur• La voie IV court-circuite la résorption

Résorption et voies d’administration

Voie orale* importance de la forme galénique- gouttes / cp / LP…- niveau résorption variable (intestin +++)* nombreux facteurs de variation :- alimentation- transit- autres médicaments* effet de 1er passage hépatique

sauf pour voie perlinguale absorption + rapide et complète Voie parentérale

* IV : pas de résorptionbiodisponibilité = 100%* IM : résorption assez rapide* SC : résorption lente

Absorption: facteurs influençant

• Les facteurs qui influent sur la traversée des membranes biologiques– la surface de la membrane– le flux sanguin– la liposolubilité– l’ionisation– la vidange gastrique

• Autres facteurs limitant la résorptioni. extraction hépatiqueii. dégradations avant résorptioniii. cas particuliers des formes solides

Facteurs affectant l’absorption

Absorption par voie oraleThéorie de l’influence du pH

Mécanismes de l’absorption

Biodisponibilité (F)

• Fraction de la dose de médicament administré qui parvient à la circulation générale et la vitesse avec laquelle elle y parvient

Vitesse d’absorption et biodisponibilité

Par définition la biodisponibilité décrit la quantité et la vitesse aveclaquelle le médicament atteint la circulation générale.

• La vitesse est fonction de la concentration plasmatique maximaleCmax et son temps Tmax ensuite de la constante de vitessed’absorption Ka (Cmax ; Tmax ; Ka).

• La quantité

Le calcul de la fraction du médicament atteignant la circulationgénérale est indirect et comparatif.

Biodisponibilité absolue

La biodisponibilité peut être une source majeure de variabilité interindividuelle quant à l’exposition au médicamentEx: biodisponibilité hépatique FH=1-EHEH varie de 1 à 5% => FH varie de 95 à 99%EH varie de 95 à 99% => FH varie de 1 à 5%

S’applique principalement à la voie orale

Biodisponibilité relative

• Comparaison de 2 voies d’administration

• Comparaison de 2 formulations (bioéquivalence pour mise sur le marché de générique)

Biodisponibilité : Notion de Vitesse

Bioéquivalence

• Générique: Pas de besoin d’études de sécurité et d’efficacité

• Pas nécessité de mêmes caractéristiques d’absorption mais production des mêmesprofils de concentrations plasmatiques dans le temps (courbe concentration-temps) que le médicament de référence (princeps): bioéquivalents

Bioéquivalent

• Dose d’une forme pharmaceutique qui produit le même profile de concentration sérique par temps que une autre dose d’une forme du même médicament, c’est à dire que les deux formes ont les mêmes AUC, Tmax et Cmax dans les limites statistiques

Bioéquivalence

• AUC (de temps 0 à l’infinie pour dose unique ou selon l’intervalle de prise), Cmax et Tmax sont identiques dans les limites statistiques

• Biodisponibilité relative:

– Frelative= AUCgeneric/AUCmarque

II. Distribution

Répartition du produit administré dans l’organisme à partir de la circulation générale

Après absorption le principe actif existe sous deux formes: fraction libre (pharmacologique active) et la fraction liée (liée aux éléments sanguins)

Distribution: concentration plasmatique vs sanguine

Deux paramètres importants:

- Taux de fixation aux protéines plasmatiques: %

- Volume de distribution: Vd

Paramètres de la distribution

Distribution: Fixation aux protéines plasmatiques

• Il s’agit du % de fixation du principe actif sur les protéines plasmatiques

• Caractérisé par: la nature de la fixation, le nombre de sites (n), la constante d’affinité (Ka) et la capacité de fixation.

• La capacité de fixation érythrocytaire est

définie par le rapport des concentrations du

médicament entre les GR et le Plasma.

Liaison aux protéines plasmatiques

Liaison aux protéines plasmatiques

Liaison aux protéines plasmatiques

Liaison aux protéines plasmatiques

Liaison aux protéines plasmatiques

Distribution: Volume de Distribution

• Le Volume de distribution (Vd) est un

paramètre théorique quantifiant la

distribution globale du médicament dans

l’organisme. Il ne définit pas une

distribution particulière dans un ou

plusieurs compartiments anatomiques.

• Volume virtuel

Volume de distribution

Constante de proportionnalité entre la quantité de substance présente dans l’organisme et la concentration plasmatique

Compartiments liquides de l’organisme

• Plasma: 0.05L/kg

• Volume interstitiel (eau extracellulaire): 0.2L/Kg

• Volume intracellulaire (eau corporelle): 0.6L/kg

Volume de distribution

Volume de distribution

Détermination duVolume apparent de distribution

– Distribution sans élimination: Vd= D/C

– Distribution en présence d’élimination (fig, deux phases: distribution et élimination, premier-ordre)

– Détermination de concentration du médicament lorsque la distribution est instantanée: extrapolation de concentration plasmatique au temps zéro C0, Vd

– Distribution non uniforme entre compartiments: Vd utile pour la détermination de la quantité (dose) du méd. nécessaire pour l’effet

ex: Vd.C1 et Vd.C2 ======) Vd (C2-C1): digoxine

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VOLUME DE DISTRIBUTION

• C’est le volume Vd exprimant le rapport entre la quantité et la concentration mesurées dans une région du compartiment au moment (t)

Ct = Qt

vdVd =

Qt

Ct

Dans l’organisme entier, il existe une constante relation entre la concentration sanguine (Ct) et la Q présente au moment (t).

Q = Vd C

Le volume global de distribution (Vd global) est égal à la somme des différents volumes partiels.

Vd total = (Vd1 + Vd2 + + + + + + + Vdn)

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• Dans un compartiment ouvert il est déterminé par l’équation

Vd = QO

Co

Qo = quantité injectée par voie IV

Co = conc initiale au temps 0, déterminée par extrapolation de la courbe des

concentrations en fonction du temps f(t).

• Une méthode générale utilise l’aire délimitée par la courbe des conc sanguines.

Entre les temps o et ∞ la quantité totale qui s’élimine est:

Qo = Ke Vd AUC ( AUC=SSC, surface totale située sous la courbe entre to et t ∞)

Vd = QO

Ke AUC

DISTRIBUTION VOLUME plasma protein binding

drug V

L/70 kg

fu % bound

in plasma

naproxen 10 0.002 99.8

warfarin 10 0.01 99.0

cephalexin 18 0.86 14.0

amikacin 19 0.96 4.0

indomethacin 20 0.10 90.0

erythromycin 55 0.16 84.0

tetracycline 105 0.35 65.0

verapamil 350 0.10 90.0

labetalol 660 0.50 50.0

fluoxetine 2500 0.06 94.0

chloroquine 13 000 0.39 61.0

p

b

C

AV

DistributionVolume de distribution

COMPARTIMENT

C’est un espace virtuel de distribution dans le quel le médicament ou son métabolite serepartit de façon homogène, puis s’élimine ou s’échange avec d’autrescompartiments.

Si la cinétique est identique en tous les points du compartiment, il est dit cinétiquementhomogène.

Les caractéristiques essentielles d’un compartiment sont:a. Son volumeb. Ses constantes d’échange avec d’autres compartiments ou avec le milieu

extérieur.Exemple de compartiment :- Organisme assimilé dans son ensemble.- Compartiment central (plasma, sang) tissus richement vascularisés- Compartiment périphérique, tissus périphériques.

Model d’un seul compartiment

• One-compartment open model: la plus simple manière de décrire le processus de distribution et d’ élimination de médicament de l’organisme

Ce modèle suppose:

Médicament peut entrer et quitter l’organisme et l’organisme agit comme un compartiment unique, uniforme

Médicament injecté une seule fois dans un cylindre, ou compartiment

Médicament se distribue instantanément et de façon homogène dans tout le compartiment

• La principale et simple voie d’administration est l’ IV rapide (le bolus)

• L’élimination aussi se produit immédiatement

Exemples de modèles de compartiments :

A. Modèle ouvert à deux compartiments

1. Compartiment central (plasma, sang, tissus à compartiment analogue

richement vascularisé et à échange rapide avec le plasma).

2. Compartiment périphérique ou tissulaire.

B. Compartiment (modèle linéaire bi-compartimental) Avec une

administration par voie IV continue avec les constantes de vitesse de

distribution :

- K1-2 du compartiment central N°1 vers la périphérie

- K2-1 inverse compartiment périphérique N°2.

• La quantité du PA dans le compartiment central est identifiée comme

Qc et celle du compartiment périphérique à Qp. La constante de vit

d’élimination du compartiment central est représentée par Ke.

• La signification de la constante de distribution α et de l’élimination β

fera l’objet d’étude spécifique.

• Dans le cas d’une administration par voie IV, il faut introduire en

plus la constante de vit d’absorption.

C. Modèle ouvert à 3 compartiments

1. Compartiment central

2. Compartiment tissulaire ou périphérique ou superficiel ou

l’équilibre de distribution est atteint rapidement avec le

compartiment central.

3. Compartiment profond ou l’équilibre est lentement atteint avec

les 2 compartiments précédents.

V. Evaluation des concentrations plasmatiques

Administration intraveineuse :

• La décroissance des concentrations plasmatiques au cours du temps reflète

les phases de distribution et d’élimination du médicament.

• Elle est de nature exponentielle, on dit alors qu’elle a une cinétique linéaire.

• Plusieurs cas peuvent se présenter:

Décroissance mono exponentielle des (c) au cours du temps.

• Caractéristique :

- La phase de distribution est très rapide

- Seule la phase d’élimination est plus lente ce qui fait qu’elle peut être

distinguée.

- L’évolution des concentrations en fonction du temps (t) peut alors être

décrite par une équation mono exponentielle de type :

• CO= conc extrapolée au temps

• Ke= cte de vit d’élimination exprimée en (ut-1)

Dans cette structure simple, la loi de variation dans le temps du niveau (taux plasmatique) C(t) est simple aussi. A chaque instant t, la différentielle du débit de vidange d(C Vd), et donc la variation négative -dC/dt du niveau dans le vase cylindrique, est proportionnelle à la valeur C(t) du niveau :

C(to) = D/Vd

• La représentation graphique en coordonnée semi logarithmique permet

de linéariser la courbe.

• En effet en prenant le log népérien (loge) on obtient :

Y= a x + b

Nous savons que :

La nature exponentielle de la décroissance des concentrations plasmatiques

signifie que la vit d’élimination (vt) du médicament à un instant (t) est

proportionnelle à la concentration au temps (t) ou à la quantité At du

médicament présent dans l’organisme à ce temps.

Un tel mode d’élimination est d’ordre (1).

La constante de vit d’élimination Ke n’est autre que le facteur de

proportionnalité entre Vt , At.

• Elle représente la fraction de la dose éliminée par unité de temps.

• On lui préfère la demi-vie d’élimination t1/2 qui est le temps nécessaire pour

que la concentration diminue de moitié.

• Ket et t1/2 sont liés par :

• Si t1/2 est le temps pour que C soit Co/2

=> LogeCo – LogeCo – Loge2 = - Ket1/2

=> – Loge2 = - Ket1/2

=> Loge2 = Ket1/2

=> 0,693 = Ket1/2

T1/2 = 0,693/KeKe = 0,693/t1/2

• La demi-vie T1/2 peut être facilement calculée à partir du graphique des (c)

expérimentales. Un tel mode est dit à un compartiment.

• Dans ce seul cas la pente de la courbe de décroissance des (c) plasmatiques

représente la vitesse d’élimination.

La décroissance des concentrations au cours du temps est bi-exponentielle.

La phase de décroissance rapide est appelée phase de distribution (ou phase α)

La phase de décroissance la plus lente est la phase d’élimination (ou phase β)

L’équation de la courbe est alors de type bi-exponentiel.

• Les coefficients α et β sont respectivement les pentes des phases de

distribution et d’élimination.

C=Ae-αt + Ae-βt

t1/2(α)= 0.693/α

t1/2(β)= 0.693/β

• Seule la dernière phase est linéaire et seule la demi-vie (β) est

accessible facilement au calcul.

• La 1ère phase est un mélange de distribution et d’élimination.

• L’élimination étant plus lente, elle persiste seule dans la 2ème

partie de la courbe.

• A et B sont des coefficients

• α et β sont des exposants

A + BKe =

A/α + B/β

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ACCUMULATION DU MEDICAMENT

Lors de l’administration répétée ou chronique d’un médicament, sa concentration dans

l’organisme augmente lors de la seconde administration si l’élimination de la

première dose n’est pas achevée.

L’état d’équilibreest atteint quand

la vitessed’administration

= la vitessed’élimination

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ACCUMULATION DU MEDICAMENT

• Cette concentration ainsi que l’effet pharmacologique vont croitre

jusqu’à un plateau. Chaque nouvelle dose augmentera cette

concentration jusqu’à ce que l’état stationnaire ou d’équilibre appelé

‘’STEADY STATE’’ soit atteint.

• A ce point précis la quantité du produit absorbée par l’unité de temps

est la même que la quantité éliminée.

Voie Orale

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62

Voie IV

ADMINISTRATION DE DOSE MULTIPLE

Temps(in demi-vie)

Pourcentage de plateau

0.5 29

1 50

2 75

3 88

3.3 90

4 94

5 97

6 98

7 99

Tb indique le niveau de plateau atteint en divers temps après une admin chronique (Pk linéaire)

L’approche du plateau depend uniquement de la demi-vie du medicament

Pour tous usages pratiques, ilest admis que le steady state est atteint après 5 démi-vies

Conclusion

• Une posologie rationnelle est suppose

qu’il existe une concentration cible

plasmatique qui produirait un effetthérapeutqiue