© 2007. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés Gastroenterol Clin Biol 2007;31:222-226

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SÉMINAIRE

Pancréatite aiguë : nutrition artificielle et antibiothérapie préventive

Pour qui et comment ?

Philippe LÉVY

Pôle des Maladies de l’Appareil Digestif, Service de Gastroentérologie-Pancréatologie, Hôpital Beaujon, 92118 Clichy Cedex.

Introduction

Le lecteur pourrait se demander de prime abord pourquoices deux sujets sont traités en même temps. Nous espérons leconvaincre que la nutrition artificielle et l’antibiothérapie préven-tive ont, certes, des objectifs spécifiques mais surtout un intérêtthéorique commun ce que nous allons essayer de démontrer.

Les pancréatites aiguës (PA) sont bénignes dans 70 à80 % des cas. Cela signifie que les lésions ne sont qu’œdémateu-ses et non nécrotiques. Sous réserve d’un traitement approprié etrapide de la cause, l’évolution est favorable dans la quasi-totalitédes cas. Les risques infectieux et de mortalité sont proches dezéro [1]. Une réalimentation orale cyclique peut être reprisedans les 10 jours suivant le début des symptômes, après le traite-ment d’une éventuelle lithiase biliaire [2, 3]. Les besoins nutri-tionnels sont faibles car le stress métabolique est peu élevé. Danscette situation relativement simple, aucune nutrition artificielle(même parentérale périphérique) et aucune antibiothérapie pré-ventive ne sont nécessaires.

Il n’en est pas de même en cas de pancréatite aiguë nécro-sante (PAN). Dans cette situation, le risque d’infection est del’ordre de 20 à 50 % selon la manière dont cette infection est ounon systématiquement cherchée [4-12]. La présence d’une surin-fection de la nécrose est un élément important dans l’évolutionde la PAN puisque la mortalité passe de 5-10 % en cas denécrose stérile à 20-30 % en cas de nécrose surinfectée [13-16].Il est donc logique de tenter de prévenir cette infection qui estresponsable de 80 % des décès.

La PAN pose aussi un problème nutritionnel. La période dejeûne est plus prolongée, atteignant 15 jours voire plus. Il existeun état d’hypermétabolisme comparable à celui noté au cours deschocs septiques ou chez les grands brûlés. L’hypercatabolisme setraduit par une augmentation de la lipolyse et une protéolysemusculaire parfois considérable. La perte azotée urinaire peutdépasser 30 g/j. La voie d’abord entérale ou parentérale de lanutrition artificielle au cours de la PAN a fait l’objet de nombreuxtravaux ces dernières années qui ont amené un changement radi-cal de la bonne pratique. C’est toutes ces notions que nous allonstenter de rappeler ici.

Antibiothérapie préventive : oui ou non ?

Le rationnel de cette attitude est rappelé dans l’introduction.Compte tenu de la fréquence de l’infection de nécrose et de son

impact sur la mortalité, il est tentant de la prévenir par une anti-biothérapie probabiliste. Rappelons que les infections de nécroseont surtout lieu au cours du premier mois d’évolution. Les infec-tions les plus fréquentes sont le fait des germes d’origine diges-tive au premier rang desquels E Coli et Klebsiella spp. Parmi lesgermes gram positif, le plus fréquent est l’entérocoque puis lestaphylocoque doré ou blanc. Une infection fongique peut seproduire jusque dans 15 % des cas.

L’antibiothérapie préventive a pour but de faire diminuer lenombre d’infection de nécrose mais aussi le nombre de gesteinterventionnel, de défaillances d’organe, la durée d’hospitalisa-tion et finalement, la mortalité. Les antibiotiques utilisés doiventêtre efficaces de façon probabiliste sur les germes habituellementen cause et aussi, pénétrer correctement le tissu nécrosé. Ce der-nier problème n’est pas évident puisque, par définition, les tissusnécrosés ne sont plus correctement vascularisés. Plusieurs travauxont montré que les meilleurs antibiotiques pour atteindre uneconcentration efficace au sein de la nécrose pancréatique étaientl’imipenem, les quinolones et certaines céphalosporines [17, 18].

Dans les années 90, plusieurs études ont semblé donner desarguments en faveur de l’antibiothérapie préventive. Elles sontrappelées dans le tableau I [4-7]. Ces travaux montraient unediminution du pourcentage de nécrose infectée et une tendanceà la diminution de la mortalité, significative dans une seuleétude. Ces données ont été suffisantes pour que l’InternationalAssociation of Pancreatology recommande l’utilisation préven-tive des antibiotiques dans cette indication. [19]. Cette recom-mandation a été largement (trop ?) suivie puisque, par exemple,93 % des médecins ou chirurgiens britanniques prescrivaient uneantibiothérapie dans les pancréatites aiguës quelque soit leurgravité !!! [20].

En 2001, le jury de la conférence de consensus françaiseorganisée sous l’égide de la SNFGE a statué sur ce difficile sujetet a considéré qu’il n’y avait pas de données suffisantes pourrecommander cette attitude thérapeutique [21]. Cette décision,fortement appuyée par les réanimateurs faisant partie du comitéd’experts et du jury, était motivée par la nature des antibiotiquesà utiliser et par l’augmentation signalée des infections fongiqueset à cocci gram positifs en cas d’antibiothérapie préventive.Ainsi, il a été démontré que les bactéries gram positives étaientresponsables de 26 % des infections avant l’utilisation routinièrede l’antibiothérapie préventive versus 56 % lorsque celle-ci étaitinstituée [22] (figure 1). Les antibiotiques utilisés peuvent êtrequalifiés de majeurs, en particulier l’imipenem et les quinolonesutilisés habituellement à visée curative en deuxième voire troi-sième intention. Utiliser ces produits en prévention est suscepti-ble de faire apparaître des résistances dont les conséquencespeuvent être catastrophiques sur l’écologie bactérienne.

Cette attitude courageuse du jury français allait à l’encontrede sociétés savantes américaines et britanniques recommandantl’antibiothérapie préventive. Un travail allemand plus récent etde grande qualité est venu renforcer la position abstentionniste.Cette étude randomisée en double aveugle a inclus 114 malades

Tirés à part : P. LÉVY,, à l’adresse ci-dessus.E-mail : philippe.levy@bjn.aphp.fr

Pancréatite aiguë

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ayant une PA sévère définie par un taux de CRP supérieur à150 mg/L ou par une nécrose pancréatique diagnostiquée enscanographie. Les malades recevaient soit une association cipro-floxacine-métronidazole pendant 14 jours soit un placebo. Lecritère de jugement était l’apparition d’un sepsis, d’unedéfaillance d’organe, d’une infection extrapancréatique ou de lanécrose pancréatique ou d’une élévation de la CRP. Pour le sous-groupe ayant une PAN objectivée sur la scanographie (N = 76),il n’y avait aucune différence significative pour aucun de cesparamètres. En particulier, la mortalité était de 5 % dans legroupe traité versus 7 % dans le groupe témoin [12]. Cette arti-cle a provoqué un revirement des sociétés américaines et britan-niques de réanimation qui ont publié de nouvellesrecommandations ne préconisant pas l’antibiothérapie préven-tive [23, 24].

Ainsi, aujourd’hui, il n’est pas recommandé d’antibiothéra-pie préventive en cas de pancréatite aiguë sévère ou nécrosante.Faut-il en donner aux malades dont l’état se dégrade (nouvelledéfaillance viscérale, …) ? La question reste ouverte. Il est aussiimportant d’utiliser les bons antibiotiques en cas d’infectionprouvée. Ceux-ci doivent appartenir à la classe des quinolonesou des carbapémènes.

Nutrition artificielle

Pourquoi et combien ?

Le but initial de la nutrition artificielle est d’apporter suffisam-ment de calories et d’éléments nutritifs pour permettre au maladede résister au stress métabolique que constitue une PAN. Celle-cia parfois été comparée à la situation d’un « grand brûléinterne » et cette comparaison est sûrement valide. De plus, lejeûne imposé par une PAN est souvent prolongé au-delà d’unesemaine, voire un mois et quelques malades sont maintenus ennutrition artificielle pendant de longs mois. La nécessité d’unapport calorique ne se discute donc pas au risque, si elle n’estpas mise en place, de générer un déséquilibre nutritionnelrapide et important [25-28]. Qui, en effet, n’a pas observé desmalades sortant vivants mais très amaigris d’un long épisode dePAN, après un séjour prolongé en unité de soins intensifs et uneou plusieurs interventions chirurgicales délabrantes ?

Le niveau calorique doit être adapté à l’importance del’enjeu. Les besoins caloriques de base peuvent être calculés parl’équation de Harris et Benedict. Ils doivent être majorés d’aumoins 140 % en cas de PAN, et encore plus en cas d’infectionsévère et chez des malades initialement dénutris comme peuventl’être des malades alcooliques [29].

A cette première nécessité, il s’est avéré que la nutrition arti-ficielle pouvait aussi avoir un rôle majeur, voire prépondérantdans la lutte anti-infectieuse. Pour avancer plus loin dans cedomaine, il nous faut étudier la meilleure voie d’abord pourapporter cette nutrition et donc voir comment et quand nourrirces malades.

Comment et quand ?

Un des dogmes de la pancréatologie a longtemps été lanécessité de la mise au repos de la sécrétion pancréatique car ilest de plus en plus en plus évident que l’agent pathogène de laPA est l’activation intrapancréatique de la sécrétion enzymati-que [30].

Nutrition entérale ou parentérale

AVANTAGES ET INCONVÉNIENTS DE LA NUTRITION PARENTÉRALE

Chez l’animal, beaucoup d’études ont montré que les sécré-tions digestives restaient stables ou diminuaient sous nutritionparentérale totale (NPT). Néanmoins, certaines études (3/12)ont montré que la NPT pouvait stimuler la sécrétion pancréatique

26%

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1977-1992 1992-2001

%debactéries

Gram-positive Gram-negative

Fig. 1 – Evolution de l’écologie bactérienne de l’infection de nécrose pan-créatique selon que l’on utilise ou non une antibiothérapie préventive.Changing bacterial ecology of infected pancreatic necrosis depend-ing on whether preventive antibiotics are given or not [22].

Tableau I. – Études contrôlées comparant l’antibiothérapie préventive à son absence chez des maladesayant une pancréatite aiguë sévère. Les chiffres en gras sont les différences significatives.Severe acute pancreatitis: controlled studies comparing series with and without preventiveantibiotic therapy. Bold figures designate significant differences.

Auteur Année Antibiotique N Mortalité Nécrose inféctée

Pederzoli et al [4] 1993 Imipenem 41 7 % 12 %

None 33 12 % 30 %

Sainio et. al. [5] 1995 Cefuroxim 30 3 % 30 %

None 30 23 % 40 %

Delcenserie et al. [6] 1996 Ceftazidim+Amikacin+Metronidazol 11 0 % 0 %

None 12 25 % 33 %

Schwarz et al. [7] 1997 Ofloxacin +Metronidazol 13 0 % 62 %

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[31, 32]. Chez l’homme, une étude récente a montré que la per-fusion de glucose ou d’acides aminés diminuait la sécrétion detrypsine, d’amylase mais pas de lipase [33]. Il a été montré, tou-jours chez l’homme, de façon plus anecdotique, que la perfusionintraveineuse de lipides pouvait stimuler de façon non négligea-ble la sécrétion enzymatique pancréatique [34]. La conformitéde la NPT par rapport au dogme de la pancréatologie n’est doncpas si claire qu’il n’y parait de prime abord. La NPT a parailleurs des inconvénients majeurs : coût élevé, temps infirmierimportant, risque d’infection de cathéter, impossibilité pour lemalade de gérer sa nutrition quand, par exemple, celle-ci doitêtre maintenue à domicile au décours de l’épisode aigu. A tousces inconvénients se rajoute le fait que la NPT abolit tout fluxdigestif. Cette absence de flux digestif favorise la pullulation bac-térienne, diminue l’activité des lymphocytes du GALT, la produc-tion de mucines et d’IgA, augmente le stress oxydatif et,finalement diminue la trophicité de la muqueuse digestive, savascularisation et donc la barrière muqueuse dont l’un des inté-rêts est de s’opposer à la translocation bactérienne [35, 36].Ceci a bien été démontré dans d’autres situations comme chezles grands brûlés ou en post opératoire [37, 38]. La NPT peutaussi générer une hypertriglycéridémie, une hyperglycémie, unesurcharge hydrique sans évoquer les risques de pneumothorax àla pose du cathéter ou de thrombose veineuse.

QU’EN EST-IL DE LA NUTRITION ENTÉRALE TOTALE ?Chez des volontaires sains, la comparaison de la nutrition

orale, entérale totale (NET) en site intra-duodénal ou intravei-neuse montre que, si la dernière était associée à des débitsd’enzymes les plus bas, en revanche, la nutrition en site duodé-nal ne diminuait que le débit d’amylase mais avait peu d’effet ouun effet stimulant sur la sécrétion de lipase ou de trypsine parrapport à la nutrition orale [39]. En revanche, la nutrition en sitejéjunal ne semble pas stimuler la sécrétion de lipase, toujourschez le volontaire sain [40].

L’effet de la NET chez le malade ayant une PAN a été peuétudié. On peut en effet légitimement se poser la question de cequi reste de la sécrétion pancréatique exocrine quand le pan-créas est tout ou partie nécrosé. Ceci a été abordé dans uneétude de 12 malades ayant une PA avec un score de Ransonmoyen à 2,5 comparés à 8 témoins appariés. Le débit de latrypsine, de la lipase et de la lipase était fortement diminué voirepresque aboli en cas de PA sévère [41].

Toutes ces données montrent que la NPT n’est sûrement pasidéale en cas de PAN en raison d’une part du fait qu’elle peutmalgré tout stimuler la sécrétion pancréatique et qu’elle diminuela barrière muqueuse mais aussi de tous ces inconvénients con-nexes. En revanche, la NET n’a pas tous ces défauts et, même sielle peut stimuler la sécrétion pancréatique lorsqu’elle est donnéeen site gastrique ou duodénal, il est probable qu’en cas de PAN,cette stimulation a peu ou pas d’effets.

LA NUTRITION ENTÉRALE EST-ELLE FAISABLEEN CAS DE PANCRÉATITE AIGUË SÉVÈRE ?

Les difficultés liées à la NET sont la fréquence de la gastropa-résie et de l’iléus réflexe dans les premiers jours de l’évolutiond’une PA [42, 43]. Néanmoins, plusieurs travaux ont montré quela NET pouvait être administrée dans les tous premiers joursd’une PAN et que 70 % des objectifs nutritionnels pouvaient êtreatteints dés le 3e jour [44-46]. Dans un de ces travaux, il n’yavait aucune différence en terme d’apport calorique entre laNET et la NPT [44].

LA NUTRITION ENTÉRALE EST-ELLE PRÉFÉRABLE ?Sept études randomisées ont clairement répondu à la ques-

tion [44, 47-52]. Elles ont fait l’objet d’une méta-analyse récente

qui permet d’en faire la synthèse [53]. En dehors de la mortalitéqui n’est pas modifiée, tous les autres paramètres sont en faveurde la NET :

• diminution des risques d’infection (risque relatif = 0,46,p < 0,001),

• diminution de la durée d’hospitalisation (4 jours),• diminution du nombre de complications par malade (0,55

versus 1,35),• diminution plus rapide de la crp,• meilleur contrôle glycémique,• diminution de la durée de la nutrition artificielle,• coût 5 à 7 fois moindre [53].Dans l’un de ces travaux, il a été montré que la NET était

associée à une moindre translocation bactérienne comme sug-géré par la diminution du taux d’anticorps anti-endotoxines dansle groupe NET [50]. L’absence d’effet sur la mortalité est peutêtre liée au manque de puissance de ces études malgré laméta-analyse.

LAST BUT NOT LEAST : SITE JÉJUNAL OU SITE GASTRIQUE ?

Dés lors que la NET est la voix choisie pour toutes les raisonsexposées ci-dessus et en particulier pour son action anti-infec-tieuse, il apparaît qu’elle doit être mise en place le plus précoce-ment possible, au mieux dans les 48 premières heures d’évolution.En effet, l’infection de la nécrose est un phénomène qui peut sur-venir de façon précoce. Celle-ci est cliniquement évidente au coursde la première semaine dans environ 15 % des cas et avant la finde la seconde semaine dans 38 % des cas [13, 54, 55]. Elle estencore plus précocement diagnostiquée si elle est cherchée parponction systématique sans attendre que les signes cliniques larendent évidente.

La mise en route d’une NET en site jéjunal ou duodénalnécessite soit la mise en place de la sonde de nutrition entéralesous endoscopie, sous radiologie ou grâce à une sonde autopro-pulsée type Benjmark [56]. Ces procédures prennent du tempspour être mise en place et, pour les deux premières, requièrentune anesthésie. La possibilité de mettre la sonde de nutrition ensite gastrique a été testée par Eatock et al dans une petite étuderandomisée ayant inclus 50 malades. Ils recevaient la NET soiten site gastrique soit en site jéjunal. Bien que la dimension del’étude ne permette pas de conclure avec certitude surtout pourune étude d’équivalence, aucune différence n’était notée enterme de durée d’hospitalisation, de tolérance, de recours auxantalgiques et de mortalité [57].

La nutrition en site gastrique pourrait donc devenir le traite-ment standard et URGENT (avant la fin du premier jour !) de toutmalade ayant une PAN.

Peut-on encore améliorer la nutrition entérale ?

Aucune étude n’a spécifiquement été consacrée à l’intérêt del’immunonutrition chez les malades ayant une PAN. En revan-che, chez les malades agressés, trois méta-analyses ont donnédes résultats concordants sur des études regroupant 1 000 à2 500 malades. Elles ont montré une réduction des complica-tions infectieuses, de la durée moyenne de séjour total et en réa-nimation. Pour certaines, ce résultat était plus net chez lesmalades en post-opératoire qu’en réanimation [58-60].

L’intérêt des probiotiques a été aussi suggéré par deux étudesl’une chez l’animal, l’autre chez l’homme. Sur un modèle de ratavec PA, l’administration orale de probiotiques a entraîné unediminution significative de l’infection au sein des ganglionsmésentériques et du pancréas [61]. Dans une étude ayant inclus45 PA dont 32 sévères, l’administration de probiotiques a été

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associée à une diminution de l’infection pancréatique cherchéede façon systématique (1/22 versus 7/23) [62].

Recommandations pratiques

En cas de PA supposée ou avérée sévère, la mise en routed’une nutrition entérale doit être très précoce (< 24 heures). Laprésence d’un iléus n’est pas une contre-indication formelle déslors que le malade ne vomit plus. Ni l’utilisation de morphiniques,ni la ventilation mécanique ni un geste chirurgical récent ne doi-vent s’opposer à cette option thérapeutique. La voie gastrique doitêtre privilégiée en raison de sa facilité et de sa rapidité de mise enœuvre. La NET doit être répartie sur tout le nycthémère de façoncontinue en évitant les à-coups. Elle peut être débutée à 20 ml/h etaugmentée de 10 ml/h toutes les 12 heures. L’intérêt des mélan-ges semi-élémentaires par rapport à l’alimentation polymériquen’est pas démontré. Les micro-nutriments doivent être prescritscomme d’habitude ainsi que le phosphore. La NPT ne devrait êtreréservée qu’aux échecs de NET et de façon transitoire. La voied’abord nutritionnel doit donc être régulièrement réévaluée.

Conclusion

Durant ces dernières années, nous avons eu le privilège devoir une notion thérapeutique passer du dogme à la médecineselon les preuves. L’intérêt de l’antibiothérapie préventive estactuellement plus que battu en brèche et il n’est pas recomman-dée de la prescrire. C’est-à-dire qu’il faut savoir résister à l’enviede prescrire des antibiotiques « en couverture » à un maladefébrile ayant de surcroît une hyperleucocytose et une CRP élevée.Ce n’est qu’une fois l’infection prouvée que l’antibiothérapieadaptée doit être mise en place. Il en va de l’écologie bacté-rienne locale et générale sans parler des coûts et de la diminu-tion du risque d’infection à des germes type staphylocoques.

Pour la nutrition artificielle, le balancier est allé encore plusloin puisque l’on est parti du jeûne total associé à une nutritionparentérale pour arriver à la nécessité d’une nutrition entéraleprécoce et exclusive par voie gastrique. La NET est sans doute lemoyen le plus simple, le moins onéreux et le plus efficace nonseulement pour apporter suffisamment de calories aux maladesayant une PAN mais aussi pour diminuer le risque infectieux.

Comme dirait Thierry Poynard, la vérité en médecine est tou-jours relative et a une durée de vie limitée ! [63].

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