Oncogène ALK et translocations en hématologie · Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK), a été...

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. I - n° 3 - juillet-août-septembre 201298

ALK

d o s s i e r t h é m a t i q u e

Oncogène ALK et translocations en hématologieALK oncogene and translocations in hematologyAnna Kruczynski1, Georges Delsol2, Camille Laurent2, Pierre Brousset2, 3, Laurence Lamant2, 3

1 Centre de recherche en oncologie expérimentale,

institut de recherche Pierre-Fabre, Toulouse.

2 Laboratoire d’anatomie pathologique, hôpital

Purpan, CHU de Toulouse.3 CRCT, Inserm U1037,

Toulouse ; université Paul-Sabatier, Toulouse ;

laboratoire d’anatomie pathologique, hôpital

Purpan, CHU de Toulouse.

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SU

MÉ

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» Le récepteur tyrosine kinase ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) a été initialement identifié du fait de son implication dans des translocations chromosomiques associées aux lymphomes anaplasiques à grandes cellules. La mise en évidence, dans ces tumeurs, des voies de signalisation canoniques, majoritairement activées en aval de cette kinase, ainsi que la découverte d’une addiction des tumeurs à cet oncogène constituent la base rationnelle des thérapies innovantes récemment développées. De plus, le nombre croissant de tumeurs, notamment non hématopoïétiques, telles que les carcinomes bronchiques non à petites cellules, exprimant la protéine ALK, a considérablement encouragé ce développement pharmacologique. Ces nouveaux traitements, qui ont dans un premier temps concerné des patients porteurs de ce type de carcinomes, vont probablement très rapidement s’étendre à d’autres tumeurs ALK positives. Cependant, l’apparition de résistances acquises en cours de traitement suggère que des associations de molécules inhibant ALK mais aussi d’autres kinases seront nécessaires.

Mots-clés : Lymphome anaplasique à grandes cellules − Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) − Translocation chromosomique − Tyrosine kinase − Inhibiteurs de tyrosine kinase.

Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK), a tyrosine kinase receptor, has been initially identified through its involvement in chromosomal translocations associated with anaplastic large-cell lymphoma. The discovery that many cell signaling pathways are perpetually activated downstream to activated ALK and evidence of ALK oncogene “addiction” have motivated the design and the development of small molecules capable of blocking ALK dependent cancer cell growth. Moreover, recent evidence that aberrant ALK activity is also involved in an expanding number of tumor types, such as other lymphomas, inflammatory myofibroblastic tumor, neuroblastomas and some carcinomas, including Non-Small-Cell Lung Carcinomas (NSCLC), is boosting research progress in ALK-targeted therapies.Several ALK inhibitors have recently been developed, offering new treatment options in tumors driven by abnormal ALK signalling, notably NSCLC. It is likely that these treatments will be used in a near future in other ALK-positive tumors. However, acquired resistance recently described suggests that other therapeutic options, including combination of ALK and other kinases targeted drugs, will be required in the future.

Keywords: Anaplastic Large-Cell Lymphoma (ALCL) – Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) – Chromosomal trans-location – Tyrosine kinase – Tyrosine kinase inhibitor.

E n 1994, un récepteur à activité tyrosine kinase, Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK), a été identifié dans des lymphomes anaplasiques à grandes cel-

lules (ALCL) associés à la translocation chromosomique t(2;5)(p23;q35) [1, 2]. Trois ans plus tard, la séquence du gène humain ALK pleine taille, situé en 2p23, ainsi que celle de la protéine codée sont établies (code d’accès GenBank: U62540, U66559) [3]. Comme c’est le cas pour d’autres kinases, les translocations impliquant ALK ont depuis été décrites dans des tumeurs aussi diverses que des lymphomes, des tumeurs conjonc-tives ou des carcinomes (tableau I). On sait aussi que d’autres mécanismes que la production de protéines chimères peuvent activer ALK de manière aberrante (amplification du gène, mutations, notamment dans les

neuroblastomes), entraînant transformation cellulaire, protection contre l’apoptose, prolifération cellulaire et chimiorésistance (4).

Structure, fonction, ligand

Sur la base d’une homologie de séquence de sa région extracellulaire avec LTK (Leukocyte Tyrosine Kinase), ALK appartient à la famille du récepteur à l’insuline (1-3). Il s’agit d’une protéine monomérique transmembranaire de 1 620 acides aminés et de 200 kDa après modifica-tions post-traductionnelles (1, 5), codée par un ADNc de 6 226 paires de bases. Sa partie extracellulaire (acides aminés 1-1030) renferme plusieurs sous-domaines

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Oncogène ALK et translocations en hématologie

incluant un domaine LDL-A (Low-Density Lipoprotein class A) dont la fonction est inconnue, un domaine MAM de 170 acides aminés (meprin, A-5 protein, receptor protein tyrosine phosphatase mu) qui pourrait jouer un rôle dans les interactions intercellulaires, et une région riche en glycine. Faisant suite à une région juxtamem-branaire de 64 acides aminés, la région cytoplasmique de 563 résidus contient le domaine à activité cataly-tique tyrosine kinase. Trois résidus tyrosine (Tyr1278, Tyr1282 et Tyr1283) localisés dans la boucle d’activation représentent les sites majeurs d’autophosphorylation. D’autres tyrosines ont été identifiées, mais il semble que le résidu Tyr1278 soit le plus important pour l’auto-acti-vation d’ALK et son pouvoir transformant (6-8). Enfin, la structure en cristallographie du domaine kinase d’ALK montre une conformation de la boucle d’activation différente de celle des autres kinases de la famille (8).ALK est essentiellement exprimée, de façon transitoire au cours du développement embryonnaire, dans des

neurones de régions spécifiques du système nerveux central et du système nerveux périphérique. Son expres-sion persiste ensuite à un très faible niveau dans le cer-veau adulte. Elle joue donc très probablement un rôle important dans le développement et les fonctions du système nerveux. Cependant, la délétion homozygote d’ALK chez l’animal ne s’accompagne pas d’anomalies flagrantes du phénotype, hormis lors de tests compor-tementaux (9). ALK pourrait également être impliquée dans la formation de la synapse et la migration des cellules musculaires.D’autre part, la nature de son ligand chez les vertébrés reste l’objet de controverses. G.E. Stoica et al. proposent 2 ligands d’ALK : la pléiotrophine (PTN) et midkine (MK), 2 facteurs de croissance qui lient aussi la phosphatase RPTPz/b et le syndécan (10, 11). Cependant, d’autres auteurs ont récemment mis en défaut ces travaux (12-14). La protéine Jelly Belly (Jeb), récemment identifiée comme ligand du récepteur Alk chez la droso phile,

Tableau I. Réarrangements chromosomiques d’ALK en pathologie tumorale.

Translocations (gènes partenaires d’ALK)

Lymphome anaplasique

à grandes cellules

Lymphome B diffus

à grandes cellules ALK

positif

Tumeur myofibroblastique

inflammatoire

Carcinome bronchique

non à petites cellules

Tumeur histiocytaire

Carcinome rénal

Carcinome mammaire

Carcinome colique

Cancer ovarien

Carcinome œsophagien

NPM NPM

TPM3 TPM3 TPM3 TPM3

TPM4 TPM4 TPM4

CLTC CLTC CLTC

ATIC ATIC

TFG TFG

MSN

MYH9

ALO17

SEQ31A SEQ31A

SQSTM1

RanBP2

CARS

PPFIBP1

EML4 EML4 EML4 EML4

KIF5B

KLC1

PTPN3

VCL

C2orf44

FN1



ALK

est chez elle différente des homologues de PTN et de MK (15). Une étude récente pourrait néanmoins réconcilier l’ensemble de ces résultats (16). Les auteurs suggèrent en effet que la partie tronquée C-terminale de PTN, mais pas sa forme pleine taille, entraîne la pro-lifération de cellules de glioblastome, de façon ALK-dépendante. Enfin, ALK est un nouveau récepteur à dépendance, appartenant à cette famille d’oncogènes

capables d’induire l’apoptose s’ils sont exprimés dans un contexte cellulaire inapproprié ou en l’absence de leur ligand (14).

ALK, un oncogène dans les tumeurs hématopoïétiques

Bien que plusieurs mécanismes (amplification du gène, mutations, remaniements chromosomiques) puissent activer ALK de manière aberrante, dans divers types de tumeurs hématopoïétiques et non hématopoïétiques, les remaniements chromosomiques constituent la cause la plus fréquente d’activation oncogénique d’ALK et sont, actuellement, les seuls décrits dans les tumeurs hématopoïétiques. Ce sont les travaux sur la protéine de fusion NPM-ALK dans les ALCL qui ont fourni le plus d’informations sur les propriétés oncogéniques d’ALK. Depuis, de nombreux autres partenaires de fusion ont été identifiés dans ces tumeurs. La plupart d’entre eux apportent à la protéine de fusion des domaines d’oli-gomérisation qui, en l’absence de ligand, permettent l’autophosphorylation constitutive du domaine kinase qui va ensuite activer, en aval, différentes cascades de signalisation. L’ultime conséquence est l’induction d’une prolifération cellulaire indépendante des facteurs de croissance, d’une transformation cellulaire, d’une protection contre l’apoptose et d’une résistance aux chimiothérapies et aux rayonnements γ (17).

Lymphomes anaplasiques à grandes cellulesLes ALCL systémiques sont des lymphomes T, carac-térisés par de grandes cellules atypiques au noyau réniforme qui coexpriment les antigènes CD30 et EMA (figure 1, A et B) [18]. Plusieurs translocations impliquant le gène ALK en 2p23 ont été décrites dans ces lymphomes, qui génèrent différentes protéines de fusion oncogéniques, la plus fréquente, NPM-ALK, étant observée dans 75 à 80 % des ALCL ALK-positifs (1, 19-21). Les ALCL ALK-positifs (qui représentent de 60 à 80 % des ALCL systémiques) sont reconnus comme une entité distincte dans la classification OMS des tumeurs hématopoïétiques et lymphoïdes de 2008, alors que les ALCL ALK-négatifs restent une entité provisoire (18). On compte aujourd’hui 8 autres protéines de fusion dans ces lymphomes (tableau I), qui partagent certaines caractéristiques.

✓ À l’exception de MSN-ALK (22) et de MYH9-ALK (23), les protéines de fusion comportent toute la région intracytoplasmique (acides aminés 1058-1620) d’ALK.

✓ La région extracellulaire d’ALK est remplacée par la région aminoterminale de la protéine partenaire, qui

Figure 1. Aspects morphologiques des lymphomes ALK-positifs et distribution subcellulaire d’ALK en fonction de sa protéine partenaire.A. Aspect microscopique d’un lymphome anaplasique à grandes cellules ALK-positif, constitué de cellules tumorales de grande taille à noyau souvent réniforme (flèches) [HE, × 400].B. Forte expression de l’antigène CD30, qui caractérise les lymphomes anaplasiques à grandes cellules (immunohistochimie anti-CD30, × 400).C. Distribution cytoplasmique, nucléaire et nucléolaire de la protéine chimère NPM-ALK, du fait de son hétérodimérisation avec une protéine NPM sauvage qui possède un signal de localisation nucléaire (immunohistochimie anti-ALK, × 400).D. Distribution purement cytoplasmique de la protéine chimère TPM3-ALK (immunohistochimie anti-ALK, × 400).E. Aspect microscopique d’un lymphome B diffus à grandes cellules ALK-positif, constitué de cellules tumorales d’aspect immunoblastique (HE, × 400).F. Distribution purement cytoplasmique de la protéine chimère CLTC-ALK avec un aspect vési-culeux du marquage lié au rôle de CLTC dans la formation de vésicules de transport intracellulaire (immunohistochimie anti-ALK, × 1 000).



est exprimée de façon constitutive dans les cellules normales. C’est donc via le promoteur de cette dernière que la production aberrante de la protéine de fusion est possible.

✓ La protéine partenaire détermine la localisation subcellulaire de la protéine de fusion (figure 1, C et D). Par exemple, la région aminoterminale de NPM-ALK ne contient pas de motif de localisation nucléaire mais pos-sède un motif d’oligomérisation qui permet à NPM-ALK de former des hétérodimères avec la protéine NPM sau-vage. NPM-ALK pénètre dans le noyau et le nucléole des cellules tumorales, via le motif de localisation nucléaire de NPM, ribonucléoprotéine qui fait la navette entre le noyau et le cytoplasme (24, 25). Les homodimères NPM-ALK, qui restent cytoplasmiques, sont quant à eux transphosphorylés et alors activés de façon constitutive. Les autres protéines de fusion ALK restent localisées au cytoplasme ou à la membrane cytoplasmique (22, 26-30). Dans les cas associés à la translocation CLTC-ALK, on observe un immunomarquage ALK très caractéristique, granuleux. En effet, CLTC est une protéine impliquée dans la formation de vésicules de transport intracellulaire de diverses molécules (29). Dans les cas exprimant la pro-téine MSN-ALK, le marquage est restreint à la membrane cytoplasmique (22). Ces différents modes de distribution subcellulaire des protéines de fusion peuvent être obser-vés sur un immunomarquage réalisé avec un anticorps dirigé contre la partie intracellulaire d’ALK, permettant d’identifier la protéine de fusion exprimée (6, 19, 21, 31). L’expression d’ALK dans ces différents compartiments subcellulaires pourrait aussi être responsable d’effets dif-férents sur ses propriétés oncogéniques d’ALK, en termes de prolifération, de transformation et d’invasion (32, 33).

✓ Toutes les protéines de fusion, à l’exception de MSN-ALK et de MYH9-ALK, possèdent un domaine d’oligomérisation dans leur partie aminoterminale. L’oligomérisation des protéines de fusion mime l’agré-gation ligand-dépendante du récepteur pleine taille, permettant leur activation constitutive (22, 24, 25, 28, 29, 34). Les protéines TFG et TPM possèdent par exemple des motifs “hélice-hélice”, qui sont conservés dans la protéine chimère (35, 36). Il est probable que d’autres mécanismes soient mis en jeu avec les protéines MSN-ALK et MYH9-ALK. MSN, membre de la famille ezrine/radixine/moésine (ERM), se lie au cytosquelette d’actine sous-membranaire et régule l’adhésion et la forme des cellules (37). Ainsi, le domaine aminoterminal de MSN, qui est susceptible de se lier à diverses protéines membranaires, pourrait permettre l’agrégation de plusieurs molécules MSN-ALK, mimant la liaison d’un ligand et permettant alors l’activation du domaine kinase d’ALK (38, 39). Concernant MYH9, le mécanisme par lequel ALK est activée reste

difficile à comprendre puisque la queue en α-hélice de MYH9, critique pour l’assemblage de 2 chaînes lourdes de myosine, est perdue dans la protéine hybride (23, 40).

✓ L’activation constitutive du domaine catalytique d’ALK dans les protéines de fusion entraîne l’activation aberrante de plusieurs cascades de signalisation en aval, responsables de la transformation néoplasique des cellules. Dans les ALCL, plusieurs ont été identi-fiées (figure 2) [17, 41]. Les voies qui ont les effets les plus importants sont JAK3/STAT3, Akt/PI3K et RAS/ERK, qui contrôlent la prolifération, la survie et la pro-gression dans le cycle cellulaire mais aussi l’activation de la phospholipase C-γ et l’inactivation de NIPA, une E3 ligase. Une étude récente a également montré que le gène SHH (Sonic HedgeHog) était fréquemment ampli-fié dans les ALCL ALK-positifs, et que NPM-ALK, via l’activation PI3K/AKT, contribuait à activer la voie SHH/GLI1. L’activation de cette voie entraîne la prolifération et la survie cellulaire dans ces tumeurs, ce qui suggère que son inhibition pourrait être une alternative théra-peutique intéressante (42). Cependant, c’est le facteur de transcription STAT3 qui semble jouer un rôle pivot dans les mécanismes de survie induits par ALK dans les ALCL. Son inhibition empêche la tumorigenèse in vivo, en freinant la prolifération et en augmentant l’apoptose (43).

Figure 2. Principales voies de signalisation en aval de la protéine de fusion NPM-ALK. La dimérisation des protéines de fusion NPM-ALK active des cascades clés de la signalisation, impliquées dans la progression du cycle cellulaire, la prolifération et la survie : voies JAK/STAT, PI3K-AKT, PLCγ et RAS-ERK. Récemment, il a été montré que le gène SHH, fréquemment amplifié dans les ALCL ALK-positifs, est également impliqué dans la prolifération et la survie cellulaire, via l’activation de PI3K/AKT.

NPM-ALK

Tyrosine kinase118 181 435 680aa394-397

664567418

+

Y Y Y

JAK3

/2

Gab2

STAT3/5B PI3K PLCγ

SRC

JNK

JNKAKT mTOR ERK IP3 DAG

PKC

RAS

SOS GRB2

SHC

GLI1/SHH

ProliférationProgression du cycle

cellulaireInhibition de

l’apoptose



ALK

Lymphomes B diffus à grandes cellules ALK-positifsCes lymphomes, décrits par G. Delsol et al. (44), sont reconnus comme une entité dans la classification OMS des tumeurs hématopoïétiques et lymphoïdes de 2008 (18). Ils sont constitués d’une population monomorphe de grandes cellules immunoblastiques, parfois plasmablastiques (figure 1, E, p. 100). Les cel-lules tumorales expriment EMA (Epithelial Membrane Antigen) et des marqueurs plasmocytaires comme CD138, mais aucun antigène de différenciation des cellules B matures (CD20, CD79a). Elles expriment parfois une immunoglobuline A avec une restriction monotypique des chaînes légères. Par définition, ces tumeurs sont ALK-positives et plusieurs protéines de fusion ont été décrites (45). La plus fréquemment retrouvée est la protéine CLTC-ALK, issue d’une trans-location t(2;17)(p23;q23) et initialement décrite dans les ALCL (figure 1, F, p. 100) [46]. Enfin, bien que ces lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC) ALK-positifs soient rares (moins de 100 cas rapportés), ils semblent agressifs et répondent mal aux chimiothéra-pies conventionnelles (47). Ils pourraient en revanche bénéficier des nouvelles molécules inhibitrices d’ALK, car, contrairement aux autres LBDGC, ils sont CD20-négatifs et ne peuvent donc pas être traités par des molécules anti-CD20, comme le rituximab.

Autres tumeurs hématopoïétiques ALK-positivesL’expression d’ALK a également été rapportée dans des tumeurs histiocytaires pédiatriques (48). Les 3 cas se caractérisaient par une importante hépatospléno-mégalie, une anémie et une thrombocytémie. Un des enfants a présenté des lésions cutanées, dont l’examen histologique évoquait un xanthogranulome juvénile. Les histiocytes exprimaient, outre des marqueurs his-tiocytaires non langerhansiens, la protéine ALK avec une distribution membranaire et cytoplasmique. Un de ces cas a pu faire l’objet d’une étude en biologie moléculaire et était associé à la translocation TPM3-ALK.

L’oncogène ALK : une cible thérapeutique idéale

ALK est une cible thérapeutique idéale. En effet, la pro-téine normale est absente ou exprimée à de très faibles taux dans de rares cellules neuronales, ce qui permet d’espérer peu d’effets indésirables à la suite des théra-pies ciblant ALK. À l’inverse, ALK est en général exprimée à des taux importants dans les tumeurs. De plus, son rôle majeur dans la lymphomagenèse et l’addiction des

tumeurs à son égard ont été démontrés chez l’animal dans un modèle murin conditionnel “tétracycline” où l’expression de NPM-ALK ou de TPM3-ALK entraîne la survenue d’un lymphome ALK-positif, qui régresse lorsque ces souris transgéniques sont soumises à la doxycycline (extinction d’expression de l’oncogène) ou traitées par un inhibiteur d’ALK (49).

Inhibiteurs d’ALK

L’expression d’ALK est aujourd’hui rapportée dans un nombre croissant de tumeurs aussi diverses que les tumeurs hématopoïétiques et des tumeurs conjonctives (tumeurs myofibroblastiques inflammatoires, rhabdo-myosarcomes, sarcomes ovariens) [50-54], des neuro-blastomes (55-60), des carcinomes (bronchiques non à petites cellules [61-63], rénaux [64, 65], coliques [66, 67], mammaires [66], thyroïdiens [68]) et des glioblas-tomes (tableau I, p. 99). Ces constatations ont motivé le développement de petites molécules capables d’inhi-ber la prolifération cellulaire dépendant d’ALK (69, 70). Comme les divers mécanismes d’activation aberrante d’ALK (remaniements chromosomiques, amplification génique, mutations ponctuelles) sont liés à l’activation du domaine kinase, les efforts de l’industrie pharmaceu-tique se sont essentiellement portés sur la recherche de petites molécules inhibitrices de l’activité kinase et, plus particulièrement, sur des inhibiteurs ciblant la poche ATP du domaine catalytique (tableau II).Plusieurs de ces inhibiteurs sont aujourd’hui en développement clinique ou préclinique. La première thérapie ciblée testée lors d’essais cliniques a été le crizotinib (PF-02341066, Pfizer, New York, États-Unis), molécule oralement biodisponible, sélective et ATP-compétitive, inhibant à la fois le récepteur MET/HGF et ALK (71). L’essai clinique de phase I date de 2007 ; le crizotinib a ensuite obtenu en août 2011 l’accord de la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis pour le traitement des carcinomes bronchiques non à petites cellules métastatiques ou localement avancés. Les résultats obtenus chez 255 patients souffrant d’un carcinome bronchique ALK-positif étaient en effet très prometteurs, leur taux de réponse allant de 50 à 61 %. Les essais comparant le crizotinib à la chimiothérapie standard sont en cours (72). En 2011, les 2 premiers patients porteurs d’un ALCL ALK-positif en rechute ont été traités, et une réponse complète a été obtenue (73).D’autres essais de phase I ou I/II sont en cours pour d’autres inhibiteurs d’ALK : ASP-3026 (Astellas, Tokyo, Japon), LDK378 (Novartis Pharma, Bâle, Suisse), AF-802 (Hoffman-La Roche/Chugai, Tokyo, Japon), AP26113



(Ariad pharmaceuticals, Cambridge, États-Unis) et, récemment, X-396 (Xcovery, Palm Beach, États-Unis). Dans les études précliniques, ces composés, délivrés par voie orale, ont montré une activité antitumorale mar-quée dans des modèles de tumeurs ALK-positives (74-78). De plus, ils semblent actifs sur des formes mutées d’ALK, résistantes au crizotinib (75-78).D’autres inhibiteurs, comme la petite molécule NMS-E628 (Nerviano Medical Sciences, Nerviano, Italie), TSR-011 et TSR-012 (Amgen et Tesaro, Waltham, États-Unis) semblent également prometteurs, induisant pour cer-tains inhibiteurs chez la souris des régressions tumo-rales de carcinomes bronchiques ou d’ALCL porteurs de mutations de résistance au crizotinib (79-81). D’autres compagnies pharmaceutiques, Sareum (Cambridge, Royaume-Uni), Teva/Cephalon (Petah Tikva, Israël) et AstraZeneca (Londres, Royaume-Uni) développent aussi de petites molécules ciblant ALK.Pour finir, un inhibiteur de Hsp90 (Heat Shock Protein 90), qui cible en particulier la protéine EML4-ALK, exprimée par les carcinomes bronchiques non à petites cellules, a été développé par la société Infinity Pharmaceuticals (Cambridge, États-Unis) et semble prometteur dans ces tumeurs (82). Les premières résistances au crizotinib ont été décrites dans les carcinomes bronchiques non à petites cel-lules, qui ont été les premiers à bénéficier de ce trai-tement (83-86). La plupart sont liées à des mutations secondaires, souvent localisées près de la poche ATP d’ALK, d’autres à des amplifications compensatrices du gène ALK (84) ou encore à l’activation d’autres kinases telles que EGFR et KIT (83, 84). Les mécanismes de résis-tance acquise sous crizotinib dans les ALCL n’ont été que plus rarement étudiés et sont représentés, dans les études réalisées in vitro, par des mutations secon-daires d’ALK, accompagnées d’une surexpression d’un transporteur d’efflux de drogue, BCRP (87).

Conclusion

Le récepteur kinase ALK a été pour la première fois identifié dans les ALCL, en tant que partenaire de fusion de différentes protéines dont le rôle fondamental est de promouvoir son expression aberrante dans les cellules lymphoïdes. C’est la raison pour laquelle les mécanismes oncogéniques mis en jeu en aval de cette kinase activée ont surtout été étudiés dans les ALCL. Depuis, d’autres mécanismes d’activation constitutive d’ALK ont été mis en évidence dans d’autres tumeurs. Mais le point commun de ces anomalies est qu’elles sont oncogéniques et semblent responsables d’une

addiction des cellules tumorales à l’oncogène. ALK fait partie des quelques récepteurs à activité tyrosine kinase impliqués à la fois dans des tumeurs hématopoïétiques et non hématopoïétiques. C’est d’ailleurs depuis la mise en évidence de l’expression d’EML4-ALK dans certains carcinomes bronchiques que l’on a assisté à un essor considérable de la recherche pharmacologique dans le domaine des inhibiteurs ciblant ALK. Cet essor a, dans un premier temps, bénéficié aux patients atteints de ces carcinomes, mais il va probablement s’étendre rapidement aux autres tumeurs ALK-positives.On se heurte malheureusement déjà à l’apparition de résistances acquises à la suite de ces thérapies. Les méca-nismes qui sous-tendent ce phénomène commencent seulement à être décrits et étudiés, essentiellement dans les carcinomes bronchiques. Ils semblent d’ores et déjà hétérogènes mais peuvent malgré tout être classés en 2 catégories : acquisition de nouvelles anomalies du gène ALK ou résistance “ALK-dépendante”; résistance “ALK-indépendante” par réactivation de cascades de signalisation éteintes par les thérapies ciblées, via des protéines alternatives.La complexité des mécanismes de résistance suggère qu’il faudra s’orienter vers de nouvelles options thérapeu-tiques, incluant la combinaison de molécules inhibant non seulement ALK mais aussi d’autres kinases. ■

Tableau II. Inhibiteurs d’ALK en différentes phases de développement.

Laboratoire Nom Cible Phase de développement

Pfizer Crizotinib (Xalkori®)

ALK et c-MET Approuvé par la FDA pour le traitement des

CBNPC de stade avancé aux États-Unis

Hoffmann-La Roche/Chugai

AF-802 ALK Phase I/II

Ariad Pharmaceuticals

AP-26113 ALK et EGFR

Phase I/II

Novartis LDK-378 ALK Phase I

Astellas ASP-3026 ALK Phase I

Xcovery X-396 ALK Phase I

Amgen/Tesaro TSR-011 ALK Préclinique

Nerviano Medical Sciences

NMS-E628 ALK Préclinique

Teva 1 : Cephalon-2 2 : CEP-37440

1 : ALK 2 : ALK et FAK

Préclinique

Sareum ALK et Aurora Préclinique

AstraZeneca ALK Préclinique

Infinity Pharmaceuticals

IPI-504 (rétaspimycine)

Hsp-90 Phase II

* CBNPC : carcinome bronchique non à petites cellules.

L i e n s d ’ i nt é r êt s

L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche Diagnostic et Novartis.


ALK


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Oncogène ALK et translocations en hématologie · Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK), a été...

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