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COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Compte rendu de la réunion du 4 novembre 2015 En application de l’article L. 161-37 8° alinéa du code de la sécurité sociale

01 LISTE DES PRESENTS .............................................................................................. 3

02 REGLEMENTATION ET DEONTOLOGIE ....................................................................... 4

03 LISTE DES RAPPORTEURS SOLLICITES ...................................................................... 4

04 EXAMEN DES DEMANDES ......................................................................................... 5

CIMZIA (certolizumab pégol) 5

ISENTRESS (raltégravir) 6

ORBACTIV (oritavancine) 7

REPATHA (évolocumab) 9

OPDIVO (nivolumab) 10

KEYTRUDA (pembrolizumab) 11

05 PHASES CONTRADICTOIRES .................................................................................. 12

05.1 AUDITION DES LABORATOIRES 12

CETORNAN (ornithine (oxoglurate d') 12

GLYBERA (Alipogène tiparvovec) 14

05.2 OBSERVATIONS ECRITES 17

SIVEXTRO 17

06 ART. R163-13 DU CODE DE LA SECURITE SOCIALE: RECOURS ................................ 18

OLMETEC / COOLMETEC / SEVIKAR 18

ALTEIS / ALTEISDUO / AXELER 18

07 ADOPTION DES PROJETS D’AVIS ............................................................................. 19

07.1 EXAMENS DE LA REUNION DU 21 OCTOBRE 2015 19

07.2 COMPTE-RENDU DE LA REUNION DU 21 OCTOBRE 2015. 19

07.3 PROCEDURES SIMPLIFIEES 20

ALDARA (imiquimod) 21

CARTREX (acéclofénac) 23

08 AUTRES POINTS ................................................................................................... 24

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08.1 OBSERVATIONS SUR LES PROJETS D’AVIS DU COLLEGE SUR LES COMPARATEURS D’UN MEDICAMENT POST-ATU, PRE-INSCRIPTION 24

ORKAMBI (lumacaftor/ivacaftor) 24

LCZ696 – ENTRESTO (sacubitril/valsartan) 24

PRAXBIND (idarucizumab) 24

08.2 RECOMMANDATION TEMPORAIRE D’UTILISATION 24

ISOPTINE (verapamil) 24

08.3 PRESENTATION DES SYSTEMES D’AIDE A LA DECISION 24

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01 LISTE DES PRESENTS Membres titulaires et suppléants Présents M. Loïc GUILLEVIN, Président Mme Françoise DEGOS, Vice-présidente M. Jean PONSONNAILLE, Vice-président M. Claude ADAM M. Nicolas ALBIN M. Driss BERDAI M. Aymeric BINARD Mme Diane BRAGUER M. Patrick DUFOUR Mme Lise DURANTEAU Mme Valérie GARNIER M. Bernard GUILLOT M. Raymond JIAN M. Bernard LORCERIE Mme Florence MATHONIERE M. Gérard NGUYEN DUC LONG Mme Emilie PERON M. Michel ROSENHEIM M. Guy ROSTOKER M. Olivier SAINT JEAN Mme Judith SALLIN - SOLLARY M. Claude SICHEL M. Rémi VARIN

Membres ayant une voix consultative présents ANSM : Mme Cécile DELVAL CNAMTS : Mme Geneviève MOTYKA DSS : Mme Sophie KELLEY DGS : M. Olivier BALLU LEEM : Mme Catherine LASSALE

Excusés Mme Emilie PERON Mme Muriel VRAY M. Guy ROSTOKER Haute Autorité de Santé M. Jean-Patrick SALES Mme Anne d’ANDON Mme Emmanuelle COHN-ZANCHETTA Mme Caroline TRANCHE Mme Marine BARRAL Mme Claire BROTONS Mme Carine BUSIN M. Johann CASTANEDA Mme Delphine CHAVADE Mme Virginie CRESPEL M. Thierno DIATTA Mme Judith FERNANDEZ M. Matthieu GAUTHIER Mme Mathilde GRANDE Mme Valérie IZARD Mme Evelyne JOUBERT Mme Sandrine MARTINEZ M. Bertrand MUSSETTA M. Jordan SACAREAU M. Patrick SEMENZATO

Mme Sylvie DUTHU Mme Elisabeth GATTULLI M. Sylvain AFFINITO M. Erwan AUTIN Mme Anne BERTHELOS Mme Marion BOURDONCLE Mme Magalie COGNET M. Jacques LI Mme Laura ZANETTI

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02 REGLEMENTATION ET DEONTOLOGIE Les délibérations ne sont valables que si au moins douze membres ayant voix délibérative sont présents (article R163-16 du code de la sécurité sociale). Avant l’examen de chaque médicament, sont cités les membres de la Commission qui ne peuvent participer à l’évaluation, en raison de leurs liens d’intérêts. A cette occasion, les autres membres peuvent faire part des éventuelles raisons qui ne leur permettent pas de participer aux délibérations et aux votes. Il est également rappelé : - que les rapporteurs sollicités pour l’expertise des dossiers n’ont pas de lien d’’intérêt

concernant les dossiers examinés ; - que les rapporteurs n’assistent ni aux délibérations ni aux votes de la CT (point IV.3.1 du

règlement intérieur de la CT).

03 LISTE DES RAPPORTEURS SOLLICITES � M. Jean Pierre BRU � M. Benoit SCHLEMMER � M. Simon WEBER

Les déclarations d’intérêts des membres de la Commi ssion et des rapporteurs intervenant pour l’instruction des dossiers sont co nsultables sur le site internet de la

HAS : http://www.has-sante.fr

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04 EXAMEN DES DEMANDES CIMZIA (certolizumab pégol) ���� Présentation de la demande Suite à la demande du laboratoire, conformément à l’article R 163-12 du code de la sécurité sociale, la Commission réévalue le Service Médical Rendu de CIMZIA 200 mg, solution pour injection sous-cutanée, du laboratoire UCB PHARMA SAS, dans l’indication :

« CIMZIA, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif de l’adulte, lorsque la réponse aux traitements de fond (DMARD) est inadéquate. CIMZIA peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inadaptée.»

Le laboratoire sollicite un SMR important. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• la demande de réévaluation du SMR du laboratoire, • un rappel des données initialement fournies à S12 en termes d’amélioration du score

ACR20 et à S24, en termes de score radiologique, • les données structurales (radiologiques) de suivi à 96 semaines fournies par le

laboratoire, qui suggèrent un maintien de l’efficacité radiologique démontrée à 48 semaines,

• le faible nombre de progresseurs observés à 96 semaines, • la méthode d’analyse des données initiales avec imputation des données

manquantes selon une méthodologie post hoc pour le score mTSS, • la méthode d’analyse des données à S96 (modèle MMRM) • les données disponibles pour les autres antiTNF • la demande de transmission des données finales à 216 semaines lorsqu’elles seront

disponibles. ���� Votes M. GUILLEVIN ne participe ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix Changement : SMR important 12 Maintien : SMR modéré 8 Abstention 0

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ISENTRESS (raltégravir ) ���� Présentation de la demande Le laboratoire MSD France demande l’inscription sécurité sociale et collectivités de ISENTRESS 100 mg, granulés pour suspension buvable, dans l’indication :

« ISENTRESS est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1), chez les adultes, les adolescents, les enfants, les jeunes enfants et les nourrissons à partir de 4 semaines et ayant un poids compris entre 3 et < 20 kg ».

Le laboratoire sollicite un SMR important et une ASMR III avec l’argumentaire suivant : « Chez les nourrissons et jeunes enfants à partir de 4 semaines pesant entre 3 kg et 20 kg infectés par le VIH-1, ISENTRESS apporte à une amélioration du service médical rendu de niveau III (ASMR modérée) » ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• la demande d’extension d’indication thérapeutique chez les nourrissons à partir de 4 semaines,

• les données de pharmacocinétiques disponibles pour justifier cette indication, • les revendications du laboratoire, • la barrière génétique faible de cet antirétroviral • la différence d’efficacité usuellement observée chez les enfants et les adultes, • les 2 cohortes étudiées en fonction des âges, • le pourcentage de patients atteignant les valeurs cibles, • le profil de tolérance similaire entre les 2 cohortes et les adultes, • l’absence d’alternative thérapeutique disponible chez ces patients, • la nécessité de réévaluer ce médicament en cas d’arrivée d’un nouveau médicament

plus efficace, • la stratégie de traitement selon la sensibilité aux molécules et non selon le fait d’être

ou non préalablement traité. ���� Votes En raison du nombre de présents M. ROSENHEIM n’a pas participé aux votes. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR important 20 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix ASMR IV 20 ASMR III 0 Abstention 0

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ORBACTIV (oritavancine ) ���� Présentation de la demande Le laboratoire The Medicines Company France SAS demande l’inscription aux collectivités de ORBACTIV 400 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, dans l’indication :

« Traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM) chez les adultes ».

Le laboratoire sollicite un SMR important et une ASMR IV avec l’argumentaire suivant : « ORBACTIV peut être considéré comme apportant une amélioration mineure du service médical rendu (ASMR IV) par rapport aux autres produits destinés au traitement d'infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM) chez les adultes. » ���� Expertise externe Deux rapporteurs ont été sollicités pour expertiser ce dossier. Après prise en compte de leurs déclarations d’intérêts attestant d’une absence de conflit d’intérêt, la CT a souhaité prendre connaissance de leurs rapports. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• les indications de ce nouvel antibiotique, • les revendications du laboratoire, • les deux études de non-infériorité versus vancomycine disponibles, • l’activité anti gram+ de cet antibiotique et son action bactéricide, • son large spectre, • le fait que l’efficacité de cet antibiotique soit concentration-dépendante, • l’efficacité de cet antibiotique dans les formes résistantes, • ses propriétés pharmacocinétiques particulières, • les données cliniques dans les infections à staphylocoques méti-résistants, • le choix des infections incluses dans les études très hétérogènes et discutables et

leur caractère « peu grave », • le fait que la méthodologie des prélèvements biologiques ne soit pas précisée, • le fait que les streptocoques soient rarement isolés, • le choix du comparateur, la vancomycine, dont l’efficacité est corrélée à la durée de

traitement et l’absence de monitoring de la dose réalisée dans les études, • le fait que ce comparateur ne soit pas le traitement de référence, • le fait que les sujets âgés ou à risque soient peu représentés dans les études, • les incertitudes en termes de tolérance, notamment sur les abcès observés à

distance du traitement, préoccupants, • le fait que l’indication soit très large alors que l’intérêt de cette spécialité soit limité

aux infections sévères, • la très longue demi-vie de ce traitement et les conséquences en termes de

concentrations sanguines à distance et de résistances, • le fait que cette spécialité doive être limitée aux infections à staphylocoques méti-

résistants documentées selon les experts, • les causes inexpliquées des ostéomyélites observées, • la question posée par l’absence d’effets rénaux observés sous vancomycine, en

termes de doses réellement utilisées, • la proposition de limiter la prescription de cet antibiotique aux référents d’infectiologie.

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���� Votes M. DUFOUR, M. LORCERIE, M. GUILLEVIN ne participent ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR important 18 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix ASMR V 18 ASMR IV 0 Abstention 0

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REPATHA (évolocumab ) ���� Présentation de la demande Le laboratoire AMGEN SAS demande l’inscription sécurité sociale et collectivités de REPATHA 140 mg, solution injectable en seringue pré-remplie, dans l’indication :

« Hypercholestérolémie et dyslipidémie mixte Repatha est indiqué chez l'adulte présentant une hypercholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) ou une dyslipidémie mixte, en complément d’un régime alimentaire :

• en association avec une statine seule ou une statine avec d'autres thérapies hypolipémiantes chez les patients ne pouvant atteindre les objectifs de LDL-C, sous statine à dose maximale tolérée ou,

• seul ou en association avec d'autres thérapies hypolipémiantes chez les patients intolérants aux statines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées. Hypercholestérolémie familiale homozygote Repatha est indiqué chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote en association avec d'autres thérapies hypolipémiantes.

L'effet de Repatha sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas encore été déterminé. »

Le laboratoire sollicite un SMR important dans les trois populations et une ASMR II avec l’argumentaire suivant : « Dans l’attente des résultats de l’étude FOURIER, Amgen sollicite une ASMR importante (de niveau II) pour la spécialité REPATHA en association avec un traitement hypolipémiant (statine +/- autre hypolipémiant) dans la stratégie thérapeutique de prise en charge des patients à haut/très haut risque CV notamment : - les patients en prévention secondaire ayant un antécédent de SCA ou AVC - les patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote et un haut risque CV et - les patients ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote. Aujourd’hui il n’existe aucune autre alternative thérapeutique pour atteindre rapidement, sans titration, l’objectif de LDL-c, chez ces patients dont le taux de LDL-c reste non contrôlé à plus de 130 mg/dl malgré un traitement par statine à dose maximale tolérée. » Une audition a eu lieu à la séance du 16 décembre 2 015.

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OPDIVO (nivolumab) ���� Présentation de la demande Suite à l’examen lors de la séance du 21 octobre 2015, la Commission a souhaité reprendre les débats et procéder à un nouveau vote de l’ASMR concernant demande du laboratoire BRISTOL MYERS SQUIBB d’inscription aux collectivités de OPDIVO 10 mg/mL, solution à diluer pour perfusion, dans l’indication :

« OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) »

afin de transmettre au Collège un projet d’avis.

���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• les différentes populations identifiées, • les différences de qualité des données disponibles pour les deux spécialités anti-

PD1, • l’intérêt de se positionner ou non dans des sous-indications, • la nécessité de repréciser la place dans la stratégie thérapeutique de ces spécialités, • un rappel de l’indication, • les données disponibles en 1ère ligne en termes de survie sans progression (analyse

finale) et les 1ères données de survie globale (analyse intermédiaire) versus dacarbazine (en l’absence de mutation B-RAF) et versus ipilumimab (quelle que soit soit la mutation B-RAF),

• les données disponibles en 2ème ligne versus chimiothérapie en termes de réponse objective et de survie globale,

• les analyses intermédiaires prévues dans ses études, • les données de tolérance, • la place dans la stratégie thérapeutique du nivolumab, quelle que soit la ligne de

traitement, • un rappel des revendications du laboratoire, • le choix de la dacarbazine comme comparateur.

���� Votes M. DUFOUR, M. LORCERIE, M. ADAM, M. GUILLEVIN, M. GUILLOT ne participent ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. M. SICHEL était absent lors de l’examen du dossier. Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix ASMR II 0 ASMR III 10 ASMR IV 4 Abstention 1

L’examen commencé le 21 octobre 2015 a été poursuiv i et un nouveau vote de l’ASMR a eu lieu. L’avis de la Commission a été adopté à l a séance du 18 novembre 2015. OPDIVO faisant l’objet du pouvoir d’évocation du Pr ésident du Collège de la HAS. L’évaluation a poursuivi son cours. L’avis du Collè ge a été rendu le 13 janvier 2016.

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KEYTRUDA (pembrolizumab) ���� Présentation de la demande Suite à l’examen lors de la séance du 21 octobre 2015, la Commission a souhaité reprendre les débats et procéder à un nouveau vote de l’ASMR concernant la demande du laboratoire MSD France d’inscription aux collectivités de KEYTRUDA 50 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, dans l’indication :

« KEYTRUDA (pembrolizumab) est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) »

afin de transmettre au Collège un projet d’avis. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• les différentes populations identifiées, • les différences de qualité des données disponibles pour les deux spécialités anti-

PD1, • l’intérêt de se positionner ou non dans des sous-indications, • la nécessité de repréciser la place dans la stratégie thérapeutique de ces spécialités, • les données disponibles en 1ère ligne versus ipilimumab aux 2 doses de

pembrolizumab testées en termes de survie sans progression (analyse finale) et de survie globale (analyse intermédiaire),

• l’étude de phase I/II de comparaison de doses et les résultats en termes de réponse objective,

• les données en 2ème et 3ème lignes versus chimiothérapie en termes de PFS (analyse finale) et survie globale (analyse intermédiaire),

• les analyses intermédiaires prévues dans ces études, • l’absence de différence observée en termes de survie globale en 2ème ligne (analyse

intermédiaire), • les données de tolérance, • la place dans la stratégie thérapeutique du pembrolizumab, • les revendications du laboratoire, • le choix des doses testées dans les études par rapport aux doses validées par

l’AMM. ���� Votes M. DUFOUR, M. LORCERIE, M. ADAM, M. GUILLEVIN, M. GUILLOT ne participent ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. M. SICHEL était absent lors de l’examen du dossier. Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix ASMR II 0 ASMR III 3 ASMR IV 10 ASMR V 1 Abstention 2

L’examen commencé le 21 octobre 2015 a été poursuiv i et un nouveau vote de l’ASMR a eu lieu. L’avis de la Commission a été adopté à l a séance du 18 novembre 2015. KEYTRUDA faisant l’objet du pouvoir d’évocation du Président du Collège de la HAS, l’avis du Collège a été rendu le 16 mars 2016.

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05 PHASES CONTRADICTOIRES

05.1 Audition des laboratoires CETORNAN (ornithine (oxoglurate d') Le laboratoire CHIESI SA conteste les conclusions de l’avis du 22 juillet 2015 au renouvellement d’inscription de CETORNAN 5 g, poudre pour solution buvable et solution entérale en sachet, dans l’indication :

« Adjuvant de la nutrition chez le sujet âgé dénutri.»

���� Rappel de l’examen à la séance de la Commission du 22 juillet 2015 Le laboratoire sollicite le maintien du SMR modéré. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• la littérature disponible qui ne permet pas de démontrer l’efficacité de CETORNAN chez des sujets réellement dénutris,

• la très faible variation de poids observée dans un seul essai ne comprenant pas que des sujets dénutris et dont la méthodologie est de mauvaise qualité,

• l’expérience d’utilisation de ce médicament, ���� Votes Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien du SMR modéré 0 SMR insuffisant 20 Abstention 0

L’avis a été adopté en séance.

���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• un rappel du principe actif contenu de cette spécialité, l’ornithine, et de son indication dans la dénutrition du sujet âgé,

• l’ancienneté des données disponibles, • la faible quantité d’effet observée en termes de prise de poids, • les recommandations de la HAS relatives au cas de dénutrition protéino-énergétiques

chez les personnes âgées parues en 2007 qui place CETORNAN comme médicament adjuvant selon le laboratoire,

• la population cible de CETORNAN selon l’expert du laboratoire, • les données de prescription disponibles, • la place dans la stratégie thérapeutique de cette spécialité bien définie selon le

laboratoire, • l’absence d’alternative médicamenteuse disponible, • le fait qu’un essai aurait pu être mis en place sans difficulté pour évaluer l’efficacité

de ce traitement.

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���� Votes M. GUILLEVIN était absent lors de l’examen du dossier. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien du SMR insuffisant 19 Modification SMR modéré 0 Abstention 1

Suite à l’audition et après discussion et vote, la Commission décide de maintenir son avis.

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GLYBERA ( Alipogène tiparvovec ) Le laboratoire CHIESI SA conteste les conclusions de l’avis du 3 juin 2015 relatif à l’inscription aux collectivités de GLYBERA, solution injectable en flacon, dans l’indication :

« GLYBERA est indiqué chez les patients adultes présentant un diagnostic de déficit familial en lipoprotéine lipase (LPL) et souffrant de crises de pancréatites sévères ou multiples malgré un régime pauvre en lipides. Le diagnostic de déficit en LPL doit être confirmé au moyen de tests génétiques. L’indication est limitée aux patients présentant des taux détectables de protéine LPL (masse protéique LPL d’au moins 5% de la valeur normale). GLYBERA ne doit être utilisé qu’après confirmation du diagnostic de déficit en LPL au moyen d’un test génétique approprié. Le traitement par GLYBERA doit être prescrit et administré sous la surveillance d’un médecin disposant de compétences dans le traitement des patients souffrant d’un déficit en LPL et dans l’administration d’une thérapie génique en consultation étroite avec le patient.»

���� Rappel de l’examen à la séance de la Commission du 20 mai 2015 Le laboratoire sollicite une ASMR II avec l’argumentaire suivant : « Compte tenu des éléments qui ont été développés dans le présent dossier, à savoir :

- L’innovation que représente Glybera®, nouvelle approche thérapeutique et 1ère thérapie génique ayant obtenu une AMM dans le monde occidental,

- La gravité du déficit en LPL sévère défini par des crises de pancréatites sévères ou multiples - Le besoin thérapeutique non couvert pour le déficit en LPL - L’impact de Glybera® sur la morbidité de cette pathologie (diminution de moitié des épisodes

de pancréatite aiguë et de leur sévérité qui n’impose plus de séjour en soins intensifs et diminution du nombre d’hospitalisations)

- La tolérance démontrée, - La complexité de ce type de produit et de la difficulté de faire un développement dans les

normes compte tenu de la rareté de la pathologie pour lesquelles nous demandons à la Commission de la Transparence de prendre acte,

le Laboratoire demande pour Glybera® une Amélioration de Service Médical Rendu Importante (de niveau II) dans la prise en charge du déficit en LPL avec pancréatites sévères ou multiples. » ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• la maladie, sa rareté, sa sévérité, • dans les études, la normalisation relative des TG, importante, et le taux de TG

obtenu, • les réponses hétérogènes d’un patient à l’autre, • l’absence de facteurs prédictifs de réponse au traitement, • l’effet sur les pancréatites, observé sur une analyse a posteriori, • la courte durée de l’effet et le retour à l’état initial observé 1 an après le traitement, • le régime strict associé à ce traitement, • la thérapie génique, potentiellement innovante, • l’administration unique de cette spécialité compte tenu de sa spécificité

(administration d’un gène fonctionnel via un adénovirus), • le fait que l’on ne puisse pas réadministrer ce traitement, • la restauration de l’activité de la LPL sans effet clinique majeur, • les incertitudes sur l’efficacité même à court et moyen terme, • l’alternative thérapeutique : le régime très strict, difficile à suivre, • les perspectives thérapeutiques, • le retentissement neurocognitif possible de la maladie.

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���� Votes En raison du nombre de présents M.ROSENHEIM n’a pas participé aux votes. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR important 0 SMR modéré 0 SMR faible 0 SMR insuffisant 20 Abstention 0

���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• un rappel des données disponibles, • la maladie et ses conséquences, • l’incidence de cette pathologie rare, • le fait qu’il s’agisse de la 1ère thérapie génique bénéficiant d’une AMM dans cette

pathologie, • la justification de la méthodologie des études, adaptée compte tenu de la maladie

(rare) et du mode d’administration de cette spécialité, par l’expert du laboratoire, • les arguments justifiant le faible nombre de patients inclus dans les études (n=19), • les données disponibles chez les 14 patients inclus dans l’étude 01, avec 50% des

patients atteignant l’objectif en termes de taux de triglycérides, • les résultats observés chez les 5 patients dont 2 ont atteint l’objectif, • les données montrées qui sont relatives et non absolues, la variabilité de la mesure

qui pourrait expliquer les résultats, • dans le schéma d’étude, le fait que sous traitement, les patients aient pu être mieux

suivis avec une meilleure observance au régime pourrait expliquer l’effet, • l’absence d’hétérogénéité de réponse sur la survenue de pancréatite selon l’expert

du laboratoire, • le fait que ce médicament ne peut avoir d’effet que chez des patients qui produisent

la LPL, ce qui réduit la population cible, • l’effet sur la clairance des chylomicrons, • un rappel sur les pancréatites aigues et leurs différentes causes fait par l’expert du

laboratoire, • la différence de sévérité des pancréatites chez les patients ayant un déficit en LPL et

ceux ayant une autre cause à leurs pancréatites, • l’analyse des pancréatites dans ces études, demandées par l’EMA et ses résultats, • les hospitalisations en unité de soins intensifs observées, • l’impossibilité de re-administrer aux patients, • la bonne tolérance selon le laboratoire, • la prédictibilité de la réponse et la difficulté d’identifier les patients répondeurs, • le choix du critère principal, le taux de TG, discutable selon le laboratoire en termes

de pertinence clinique, • la pertinence clinique de l’effet de GLYBERA sur les chylomicrons selon le

laboratoire, • le fait que les chylomicrons sont le bon marqueur et que des études avec ce

marqueur soient en cours, • la discussion du critère de jugement principal qui aurait pu avoir lieu lors de

l’élaboration des études et non après, • la variabilité de la survenue de pancréatites en fonction des patients et de leur régime

alimentaire, • le fait que les pancréatites observées chez ces patients soient plus fréquentes que

pour d’autres étiologies,

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• l’intérêt qu’il y aurait d’obtenir plus de données sur l’histoire naturelle de la maladie, • le peu d’information sur le régime suivi par les patients inclus dans l’étude (facteur de

confusion potentiel majeur), • l’effet thérapeutique rapporté qui correspond à une pancréatite évitée tous les 8 ans, • l’autre complication de la maladie, le diabète, • le statut de médicament orphelin octroyé en 2004, • l’existence d’un registre.

���� Votes En raison du nombre de présents M.ROSENHEIM n’a pas participé aux votes. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien du SMR insuffisant 20 Modification SMR important 0 Abstention 0

Suite à l’audition et après discussion et vote, la Commission décide de maintenir son avis.

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05.2 Observations écrites SIVEXTRO Suite à l’adoption de l’avis le 21 octobre 2015 et aux observations écrites du laboratoire, la Commission examine à nouveau SIVEXTRO 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, du laboratoire MSD France. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• les observations sur les libellés du SMR, de l’ASMR et de la stratégie thérapeutique • les modifications proposées,

���� Votes M. GUILLEVIN, M. DUFOUR, M. LORCERIE et M. GUILLOT ne participent ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien de l’avis 16 Modification 0 Abstention 0

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06 ART. R163-13 DU CODE DE LA SECURITE SOCIALE : RECOURS OLMETEC / COOLMETEC / SEVIKAR Suite au courrier d'intention de radier du 09 juillet 2015 adressé aux laboratoires DAIICHI SANKYO France SAS par la DGS et la DSS, ces derniers ont soumis des observations écrites, conformément à l’article R.163-13 du code de la sécurité sociale. Celles-ci sont présentées en séance. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• un rappel du contenu des dossiers, • le profil de tolérance avec notamment des entéropathies graves, • les procédures en intention de radier, en cours, • les deux dates d’audition proposées par la HAS et refusées par le laboratoire, • les observations et l’argumentaire transmis par les laboratoires Daiichi Sankyo

présentées et soumises pour validation à la Commission. ���� Votes M. DUFOUR, M. LORCERIE, M. VARIN et Mme DURANTEAU ne participent ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier.

Proposition de vote Nombre de voix Maintien du SMR insuffisant et avis favorable à la radiation 17 Modification de l’avis 0 Abstention 0

ALTEIS / ALTEISDUO / AXELER Suite au courrier d'intention de radier du 09 juillet 2015 adressé aux laboratoires MENARINI FRANCE par la DGS et la DSS, ces derniers ont soumis des observations écrites, conformément à l’article R.163-13 du code de la sécurité sociale. Celles-ci sont présentées en séance. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• un rappel du contenu des dossiers, • le profil de tolérance avec notamment des entéropathies graves, • les procédures en intention de radier, en cours, • les deux dates d’audition proposées par la HAS et refusées par le laboratoire, • les observations et l’argumentaire transmis par les laboratoires Menarinii présentées

et soumises pour validation à la Commission. ���� Votes M. DUFOUR, M. LORCERIE, M. VARIN et Mme DURANTEAU ne participent ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier.

Proposition de vote Nombre de voix Maintien du SMR insuffisant et avis favorable à la radiation 17 Modification de l’avis 0 Abstention 0

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07 ADOPTION DES PROJETS D’AVIS

07.1 Examens de la réunion du 21 octobre 2015 Les projets d’avis relatifs aux demandes examinées le 21 octobre 2015 sont adoptés sous réserve de la prise en compte des modifications demandées par les membres de la CT. Spécialités concernées : - AMELUZ - CYTOTEC - DACUDOSES - DACRYOSERUM - STERIDOSE - LENVIMA - MOVENTIG - ZYCLARA

Proposition de vote Nombre de voix Adoption 18 Contre 0 Abstention 0

A l’exception des membres suivants qui n’ont pas participé au vote pour les produits mentionnés :

Spécialité Membres CYTOTEC M. GUILLEVIN, M. LORCERIE et M. DUFOUR LENVIMA M. VARIN ZYCLARA M. GUILLOT

Par ailleurs, Mme MATHONIERE, M. SAINT-JEAN, M. SICHEL étaient absents lors de l’examen de ces dossiers.

07.2 Compte-rendu de la réunion du 21 octobre 2015. Le compte-rendu de la réunion du 21 octobre 2015 a été adopté en séance.

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07.3 Procédures simplifiées Les projets d’avis relatifs aux demandes examinées selon la procédure simplifiée sont adoptés sous réserve de la prise en compte des modifications demandées par les membres de la CT.

Proposition de vote Nombre de voix Adoption 17 Contre 0 Abstention 0

A l’exception des membres suivants qui n’ont pas participé au vote pour les produits mentionnés :

Spécialité Membres CLARADOL, CLARADOL CAFEINE M. VARIN ADANCOR, OSTRAM M. GUILLOT IKOREL, RULID, LOVENOX, DITROPAN, ESPERAL

M. LORCERIE

LOCERYL 5 POUR CENT M. GUILLOT INNOHEP M. GUILLOT OMNITROPE Mme DURANTEAU

Par ailleurs, M. GUILLEVIN, M. SICHEL, M. DUFOUR et Mme GARNIER étaient absents lors de l’examen de ces dossiers.

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ALDARA (imiquimod) ���� Présentation de la demande Le laboratoire MEDA PHARMA demande le renouvellement d’inscription de ALDARA 5%, crème, dans les indications :

• « Verrues génitales et périanales externes (condylomes acuminés) de l'adulte » • « Petits carcinomes baso-cellulaires superficiels (CBCs) de l'adulte » • « Kératoses actiniques cliniquement typiques, non hypertrophiques, non

hyperkératosiques du visage ou du cuir chevelu, chez l’adulte immunocompétent lorsque la taille ou le nombre des lésions limite l’efficacité et/ou la tolérance de la cryothérapie et si les autres traitements topiques sont contre-indiqués ou moins appropriés».

La Commission examine simultanément les résultats de l’étude post-inscription qu’elle avait demandée. ���� Expertise M. GUILLOT est entendu sur la stratégie thérapeutique malgré un lien identifié. Il se déporte à l’issue de sa présentation. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• la stratégie thérapeutique de prise en charge des carcinomes baso-cellulaires qui repose essentiellement sur la chirurgie (traitement de référence),

• le fait que les cas où la chirurgie n’est pas réalisable sont très rares, • Les cas d’apparition de carcinomes baso-cellulaires nombreux et récidivants dans le

cadre de certaines maladies génétiques pour lesquelles une alternative à la chirurgie peut s’avérer utile,

• les indications de cette spécialité, • la demande d’étude post-inscription faite par la Commission dans cette indication, • les résultats de cette étude, les caractéristiques des patients inclus, les modalités

d’utilisation, l’observance et les effets indésirables observés, • la faible qualité du recueil des motifs de non-recours à la chirurgie et des motifs de

sortie d’étude, • la nécessité de préciser les situations où l’utilisation d’ALDARA présente un réel

intérêt. • les nouvelles données disponibles dans les autres indications non susceptibles de

modifier les conclusions précédentes de la Commission.

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���� Votes M. GUILLEVIN était absent lors de l’examen du dossier. M. GUILLOT ne participe ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. 1/ Dans les indications « Verrues génitales et pér ianales externes (condylomes acuminés) de l'adulte » et « Kératoses […] » Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien du SMR important 19 Abstention 0

2/ Dans l’indication « Petits carcinomes baso-cellu laires superficiels (CBCs) de l'adulte » lorsque la chirurgie est contre-indiquée

Proposition de vote Nombre de voix Maintien du SMR important 18 SMR modéré 1

3/ Dans l’indication « Petits carcinomes baso-cellu laires superficiels (CBCs) de l'adulte » lorsque la chirurgie est possible

Proposition de vote Nombre de voix Maintien du SMR insuffisant 19 Abstention 0

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CARTREX (acéclofénac ) ���� Présentation de la demande A sa demande, conformément à l’article R 163-21 du code de la sécurité sociale, la Commission, réévalue le Service Médical rendu CARTREX 100 mg, comprimé pelliculé, du laboratoire ALMIRALL SAS, dans l’indication :

« Traitement symptomatique de la douleur et de l'inflammation dans l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante.»

���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• le contexte de la demande de réévaluation de la Commission qui fait suite à la réévaluation européenne de la tolérance des AINS,

• les données cliniques disponibles, • les données de prescription disponibles, • les modifications de stratégie thérapeutique proposées, en ligne avec celles du

diclofénac incluant une restriction d’usage chez les patients à risque cardiovasculaire.

���� Votes M. GUILLEVIN, M. GUILLOT, Mme DURANTEAU, M. DUFOUR, M. LORCERIE ne participent ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix

Maintien du SMR important dans le traitement symptomatique de la douleur et de l'inflammation dans l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante et SMR insuffisant dans la sous-population des patients présentant des facteurs de risque de survenue d’un événement cardiovasculaire

16

Abstention 0

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08 AUTRES POINTS

08.1 Observations sur les projets d’avis du Collège sur les comparateurs d’un médicament post-ATU, pré-inscript ion

Dans le cadre de la mise en œuvre de l’article 48 de la LFSS 2014 (article L.162-16-5-2 du Code de la Sécurité Sociale), la CT fait ses observations sur les propositions d’avis qui seront proposés au Collège de la HAS. Il s’agit d’identifier les alternatives des médicaments dans l’indication de l’AMM qui n’a pas fait pas l’objet d’une ATU. Les médicaments concernés sont : ORKAMBI (lumacaftor/ivacaftor) LCZ696 – ENTRESTO (sacubitril/valsartan) PRAXBIND (idarucizumab) Les remarques de la Commission seront présentées au Collège lors de sa prochaine séance.

08.2 Recommandation Temporaire d’Utilisation Dans le cadre de la mise en œuvre de l’article L. 162-17-2-1 du CSS, la CT fait ses observations sur les propositions d’avis qui seront proposés au Collège de la HAS. Il s’agit de la mise à jour de la recommandation relative à la prise en charge à titre dérogatoire du vérapamil (ISOPTINE et génériques) dans le cadre d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) Le médicament concerné : ISOPTINE (verapamil) Les remarques de la Commission seront présentées au Collège.

08.3 Présentation des systèmes d’aide à la décision P. Liot et B. Mussetta présentent les logiciels d’aide à la prescription et le rôle de la Commission dans l’élaboration de messages de bon usage des médicaments aux prescripteurs. Ces messages seront intégrés dans les LAP.

Les avis complets et définitifs relatifs aux produi ts examinés lors des réunions de la commission de la transparence sont publiés sur le s ite de la Haute Autorité de santé :

http://www.has-sante.fr