DMV, Responsable desÉditions Scientifiques,

Communication,Groupe Royal Canin

DMV, PhD, Dipl. ACVN, Dipl.

ECVCNDirecteur ScientifiqueNutrition-Santé pour

le Centre de RechercheRoyal Canin

BVSc (Hons) PhD,Dipl. ACVIM, Dipl. ACVNDirectrice

Scientifique Royal Canin aux

États-Unis

Pascale Pibot Vincent Biourge Denise Elliott

NutritionE n c y c l o p é d i e d e l a

Clinique Féline

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Nutrition et immunité

Nicholas J CAVEBVSc, MVSc,MACVSc, Dipl. ACVN

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aLA : acide alpha linoléniqueAGPI : acide gras polyunsaturéARA : acide arachidoniqueCAM : molécule d'adhésion cellu-laireCD80/CD86 : molécules de costi-mulationCMH : complexe majeur d'histo-compatibilitéCOX : cycloxygénaseCPA : cellule présentatrice d’anti-gène

DGLA : acide dihomo-g-linolé-niqueEPA : acide eicosapentaénoïqueFHV : feline herpes virusFIV: virus de l'immunodéficienceféline (feline immunodeficiencyvirus)HETE : acide hydroxyeicosatétraé-noïqueHPETE : acide hydropéroxy-eicosa-tétraénoïqueIFN : interféronIg : immunoglobuline

IL : interleukineiNOS : oxyde nitrique synthétaseLOX : lipoxygénaseLPS : lipopolysaccharideLT : leucotrièneNF-kB : facteur de transcriptionnucléaireNK : cellule tueuse (natural killer)NO : monoxyde d’azoteNOS : NO synthétasePAMPS : pathogen associated mo-lecular patternsPG : prostaglandinePPAR : peroxisome proliferator-

activated receptorSIRS : syndrome de réactioninflammatoire généralisée (syste-mic inflammatory response syn-drome)TCR : récepteur pour l’antigènedes cellules T (T cell receptor)TGF b : transforming growth factorTh1 : lymphocyte Th1

Th2 : lymphocyte Th2

TLR : toll-like receptorTNF-a : tumor necrosis factorTX : thromboxane

ABRÉVIATIONS UTILISÉES DANS CE CHAPITRE

1 - Interactions complexes entre nutrition et immunité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 481

2 - Le système immunitaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 481

3 - Besoins nutritionnels du système immunitaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485

4 - Conséquences de la malnutrition sur l’immunité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 488

5 - Impact des réponses immunitaires sur le statut nutritionnel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 489

6 - Réponse immunitaire aux antigènes alimentaires (tolérance orale) . . . . . . . . . . . . . . . . . 493

7 - Modulation nutritionnelle de l’immunité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 497

8 - Influence du mode d’alimentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 503

Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 504

Questions fréquemment posées . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505

Références . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 507

480

Il existe peu de maladies, peut-être aucune, où le systèmeimmunitaire ne soit pas relié, à un niveau quelconque, à la

pathogénie. L’implication du système immunitaire peut être primaire, comme lors de réactions d’hypersensibilité, secondaireen cas de maladie infectieuse mais le lien est parfois plus indirectet surprenant comme ce qui concerne le rapport entre obésité etimmunité. La fonction immunitaire comprend aussi bien desmécanismes de défense simples et innés que des réponses complexes et adaptatives, spécifiques d’antigènes et faisant intervenir de nombreuses cellules.

Qu’il s’agisse de réponses basiques ou complexes, le systèmeimmunitaire, comme n’importe quel autre système de l’organisme, dépend d’un apport alimentaire adéquat et est trèssensible aux déficits et déséquilibres nutritionnels. Cependant, à la différence d’autres systèmes, les besoins nutritionnels du système immunitaire varient très rapidement en fonction de la réplication et des synthèses cellulaires ainsi que d’autres fonctions exigeantes en énergie. Le système immunitaire est donc très réactif à la composition de l’aliment, à la fois à court età long terme. Étant donné le rôle vital que joue le système immunitaire pour l’individu, pour ou parfois contre son intérêtdans certaines affections, il est important de comprendre comment la nutrition peut affecter l’immunité chez l’animal enbonne santé et chez l’animal malade. Ce chapitre vise à explorercertains des aspects les plus importants des relations entre immunité et nutrition chez le chat.

Nutrition et immunité

Nicholas J CAVEBVSc, MVSc, MACVSc, Dipl. ACVNNick Cave est diplômé de l’Université de Massey (Nouvelle-Zélande) depuis 1990. Il travaille en clientèle pendant 7 ans avant d’effectuer

un Résidanat en médecine interne et un Master en Sciences Vétérinaires à l’Université de Massey. Il effectue ensuite un Résidanat en nutri-

tion clinique, travaille sur un Doctorat de nutrition et d’immunologie à l’Université de Davis, Californie, et devient Diplomate de l’American

College of Veterinary Nutrition en 2004. Il est maintenant Enseignant Senior en Médecine et Nutrition des petits animaux à l’Université de

Massey.

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1 - Interactions complexes entre nutrition et immunité

La nutrition affecte directement la réponse immunitaire detrois façons :1. augmentation ou exagération de la réponse2. suppression ou limitation de la réponse3. modification de la nature de la réponse (Figures 1 et 2).

Le caractère bénéfique ou non d’un tel changement dépend du stade de la maladie et du patient lui-même. Une atténuation de la réaction immunitaire peut s’avérer bénéfique dans les cas d’hypersensi-bilité (comme la dermatite atopique) ou lors d’une activation exacerbée du système immunitaire(comme lors du syndrome de réponse inflammatoire généralisée ou SIRS). De la même manière, uneaugmentation de la réponse immunitaire peut être utile lors de la prévention ou de l’élimination d’uneinfection ou du développement d’une immunité anti-tumorale.

À l’inverse, la modulation de l’immunité peutêtre néfaste ou même fatale à l’hôte. L’immuno-suppression peut aggraver la morbidité voire indui-re une septicémie en cas d’atteinte infectieuse.Une augmentation de l’immunité peut amplifierun état d’autodestruction dans les situations oùl’activation immunitaire est déjà excessive ou malrégulée (SIRS, hypersensibilité). Il est clair qu’unaliment unique ne peut pas être adapté à tous lescas.

Afin de comprendre comment la nutrition modu-le l’immunité, il faut déjà comprendre quelle estla nature de l’immunité.

2-Le système immunitaire

Fonction

Le système immunitaire a évolué afin de défendrel’organisme contre les agents infectieux, des virus,bactéries, champignons jusqu’aux gros parasitespluricellulaires. Les réponses immunitaires varientd’une fonction de barrière non spécifique à desréponses phylogénétiquement évoluées, com-plexes et adaptées qui peuvent inclure la destruc-tion ou l’élimination de l’agent pathogène (Figu-re 3). La réponse parfaite à une infection est théo-riquement de l’éliminer sans dommages pour lesoi. Cependant, les réponses immunitaires ne sontjamais parfaites et font toujours des dégâts dontl’intensité varie du caractère indétectable à dis-proportionné. Au pire ils peuvent être fatals.

Ce concept de base est fondamental dans l’inter-prétation des effets de la nutrition sur l’immunité.

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FIGURE 1 - NUTRITIONET IMMUNITÉ

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FIGURE 2 - NUTRITION, AGENT PATHOGÈNE

ET IMMUNITÉ

Si l’on prend en compte l’agentpathogène spécifique ou la cellule tumorale à l’initiative de laréponse immunitaire, l’interactionse révèle encore plus complexe.

IMMUNITÉ INNÉE

IMMUNITÉ ACQUISE

> Destruction microbienne> Lésion tissulaire chez l’hôteExplosion oxydative [HOCl O2

-•] [NO•]

Phagocytose

> Migration

Perforines IFN-gTLRs

CD 80/86

IL-4IL-10

IFN-g

0 heure

6 heures

3 jours5 jours

12 heures

Prolifération

Prolifération

Eicosanoïdes[PGE2] [LTB4]

IL-1 TNF-a IL-6> Réactioninflammatoireaiguë

Site d'action : modifications nutritionnellesVitamine A, malnutrition protido-caloriqueAcides gras polyinsaturés (AGPI)Antioxydants, malnutrition protido-caloriqueAntioxydants, arginine, glutamine, génistéine, caroténoïdesGlutamine, génistéine, ferLutéine, génistéineLeptine, vitamine E, AGPINutriments présentés dans le Tableau 2, lutéine, génistéine (chez le chat?), cuivre, zincLutéine, vitamine A, fer

Nutrition Immunité

Nutrition

ImmunitéAgentpathogène

Les liens entre la nutrition et l’immunité sont complexes et pascomplètement élucidés. Un conceptde base important est le caractère bi directionnel de cette interaction.

FIGURE 3 - CARACTÉRISTIQUES ET FONCTIONSDE L’IMMUNITÉ NATURELLE ET DE L’IMMUNITÉ ACQUISE

Points clés de la modulation nutritionnelle

Aspects généraux de la réponse immunitaire

> L’immunité naturelle

Les mécanismes anatomiques et physiologiques enplace avant la première exposition et qui contribuentà l’immunité sont qualifiés “d’innés”. Beaucoup de cesmécanismes sont primitifs (lysozyme, phagocyte),alors que d’autres plus complexes existent seulementchez les vertébrés et sont encore plus sophistiquéschez les mammifères (ex : cellules natural killer ou NK)(Tableau 1).

Chez les mammifères, le rôle initial de l’immuniténaturelle est d’éliminer les micro-organismes lorsquecela est possible. Lorsqu’une infection survient, laréponse naturelle conduit à un ou tous les résultatssuivants :1. élimination de l’infection2. limitation de la progression de l’infection (grâce à

des dispositifs “ralentisseurs”)3. stimulation de l’immunité acquise avec production

d’une réponse inflammatoire précoce à l’infection.L’immunité naturelle procure donc les “signaux dedanger” qui donnent l’alerte et activent lesréponses immunitaires acquises.

La reconnaissance des microbesLes cellules de l’immunité naturelle possèdent desrécepteurs évolués qui reconnaissent des moléculesphylogénétiquement conservées. Ces profils molécu-laires sont dénommés pathogen associated molecularpatterns ou PAMPS. Des exemples de PAMPS sont leslipopolysaccharides (LPS) contenus dans la paroi desbactéries gram négatif, l’acide lipotéichoïque contenudans la paroi des bactéries gram positif et la doublechaîne d’ARN des virus. Les récepteurs des PAMPSincluent les récepteurs scavenger (récepteurs éboueurs),les récepteurs au mannose et la famille des récepteurstoll-like (TLR) (Akira, 2003). À ce jour, 10 TLR sontconnus chez les mammifères mais l’expression de ces10 types de TLR n’est pas encore décrite chez le chat.La plupart des TLR sont des protéines membranaires,bien que le TLR9 se lie à un ligand intracellulaire(ADN bactérien). La fixation d’un TLR à son ligandentraîne l’apparition du facteur de transcriptionnucléaire NF-kB, qui pénètre dans le noyau et se lie àdes sites spécifiques sur l’ADN de la cellule hôte,conduisant à la transcription de gènes pro inflamma-toires divers. Dans les macrophages et les neutrophiles,ces gènes codent pour des cytokines (tumor necrosis fac-tor ou TNF-a, IL-1 et IL-12), des molécules d’adhésion(E-sélectine), la cycloxogénase (COX), l’oxydenitrique synthétase (iNOS), et sur les macrophages lesmolécules de costimulation, CD80 et CD86, expri-mées à la surface des macrophages.

TABLEAU 1 - ELÉMENTS CLÉS DE L’IMMUNITÉ INNÉE

Composant Exemples Fonctions

Sécrétions épithélialesÉlimination de l’infection, transport de molécules antimicrobiennes

Barrières épithéliales Élimination de l’infection

Molécules antimicrobiennes défensines, lysozyme Destruction microbienne

Anticorps naturels IgM Opsonisation, fixation du complément

Phagocytesneutrophiles,macrophages

Phagocytose et destruction des microbes

Cellules tueusescellules “NaturalKiller” (NK)

Lyse des cellules infectées ou néoplasiques,activation des macrophages

Protéines de la coagulation thrombine Confinement physique des microbes

ComplémentDestruction des microbes, opsonisation,chimiotactisme, activation des leucocytes

Protéine C-réactive Opsonisation

FIGURE 4 - LIGANDS ET EFFETS DES SIGNAUX ÉMISPAR LES TOLL LIKE RECEPTORS (TLR)

La voie classique de signalement après l’implication des TLR est l’activation du facteur detranscription nucléaire NF-kB. Le dimère NF-kB activé diffuse ensuite dans le noyau où ilpermet la transcription d’un nombre varié de gènes pro-inflammatoires.

NOYAU

CYTOPLASME

Bactéries gram +Acide lipotéichoïque

Agent viral àdouble ARN

• ADN viral : herpès• Séquences bactériennes

CpG ADN

Phosphorylation par la tyrosine kinase

NF-kB

TLR4

TLR1

TLR3

TLR9

TLR2

Facteur de transcriptionnucléaire NF-kB

TNFaCOX2CD80/86iNOS

Bactéries gram -Lipopolysaccharide

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Le résultat des signaux des TLR conduit à la migration desleucocytes vers les tissus enflammés, l’élimination accrue desmicrobes ou des cellules infectées, et la production de cyto-kines et de chémokines inflammatoires qui alertent et acti-vent les cellules du système immunitaire acquis (Figure 4).

La destruction des microbes phagocytésLes microbes phagocytés restent à l’intérieur du phagosomedans le cytoplasme. Une fois internalisés, ces phagosomesfusionnent avec des lysosomes préformés qui contiennentplusieurs protéases (comme l’élastase). De plus, l’activationdes phagocytes (par l’intermédiaire de signaux en prove-nance des TLR) entraîne l’assemblage des sous-unités mul-tiples de la machine de la NADPH-oxydase dans la mem-brane du phagosome, et dans la membrane plasmatique. Cecomplexe enzymatique catalyse la réduction de l’oxygènediatomique (O2) en radical superoxyde (O2

• –). Le O2• - est

ensuite changé en peroxyde d’hydrogène, un oxydant puis-sant partiellement responsable de la destruction micro-bienne. Cependant, la myélopéroxidase dans les phago-somes utilise l’ion peroxyde afin produire un antibactérienencore plus puissant, l’acide hypochlorique (HOCl). Ceprocessus de production rapide d’oxydants puissants suite àl’activation et à la phagocytose par les neutrophiles et lesmacrophages utilise des quantités importantes d’oxygènedisponible et est dénommé explosion oxydative (Figure 5)(DeLeo et coll, 1999).

Suite à l’activation des phagocytes, la forme inductible del’oxyde nitrique synthétase (iNOS) est également synthé-tisée, conduisant à la production des radicaux libres demonoxyde d’azote (•NO), qui réagissent avec le super-oxyde pour former le métabolite toxique péroxynitrite (Eise-rich et coll, 1998). Ces divers oxydants existent non seule-ment dans le phagocyte, mais sont aussi libérés dans lemilieu extra-cellulaire où ils contribuent à la destructionmicrobienne de proximité. Inévitablement, ceci entraînedes lésions oxydatives des tissus environnants.

Afin de se protéger eux-mêmes contre l’oxydation, les phagocytes ont besoin de concentrations éle-vées en antioxydants cytosoliques (aqueux) et membranaires (lipophiles) car ceux-ci sont dégradés etdoivent se renouveler rapidement au cours du stress oxydatif. Les antioxydants cellulaires les plus impor-tants sont le glutathion, l’acide ascorbique, le tocophérol et la taurine. Les neutrophiles félins contien-nent des concentrations intracellulaires élevées de taurine : elle constitue 76 % du pool d’acides ami-nés cytosoliques, comparé à 44 % dans les lymphocytes (Fukuda et coll, 1982). L’élimination d’HOClpar la conversion de la taurine en taurine chloramine protège la cellule contre les oxydants auto for-més. La taurine chloramine pourrait également agir comme molécule de signal intracellulaire limitantla production de O2

• – et •NO.

Chez les chats recevant un aliment carencé en taurine, la phagocytose et l’explosion oxydative sontsupprimées, ce qui confirme le rôle antioxydant majeur de la taurine. (Schuller-Levis et coll, 1990).

Les cellules “natural killer”Les cellules natural killer (cellules NK) sont des gros lymphocytes granuleux, distincts des lymphocytesT et B. Ces cellules NK sont responsables de la reconnaissance et de la destruction des cellules infec-tées par des virus et des cellules tumorales, en l’absence de sensibilisation antérieure. Les cellules NK

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FIGURE 5 - EXPLOSION OXYDATIVE ET PRODUCTION D’HOCl

A : la NADPH-oxydase est assemblée sur la membrane du phagosome pourproduire l’ion superoxyde (O2

–) intra- et extracellulaire.B : l’ion superoxyde donne ensuite H2O2 qui réagit avec un métal de transition

(réaction de Fenton) pour former le radical hydroxyl (OH –) hautementréactif, ou être converti en acide hypochlorique (“javel”).

ACTIVATION

TLR4

NADPH

NADPH

NADP+H+

NADP+H+ Phagosome

Myelopéroxydase

Acide hypochlorique

Superoxydedismutase

Radical hydroxyl

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détruisent les cellules cibles en libérant des granules contenant la perforine, une enzyme qui forme despores dans les membranes cellulaires, et la granzyme, qui s’introduit dans la cellule par ces pores etinduit induit l’apoptose (ou mort programmée) de la cellule. Les cellules NK activées secrètent égale-ment beaucoup d’interféron (IFN-g) et sont donc d’importants activateurs des macrophages environ-nants, augmentant leur pouvoir phagocytaire.

> L’immunité acquise

L’immunité acquise est stimulée par l’infection et par des signaux provenant du système immunitairenaturel. Lors de ré-exposition à l’organisme infectieux, la magnitude, la spécificité et la rapidité de laréponse augmentent, d’où le terme d’immunité acquise. L’immunité acquise est le domaine des lym-phocytes T et B, qui génèrent des réponses humorales (anticorps) et cellulaires vis-à-vis de moléculesspécifiques dénommées antigènes (Figure 3).

> Eicosanoïdes

Les eicosanoïdes constituent un groupe de messagers lipidiques synthétisés à partir des acides gras poly-insaturés (AGPI) à 20-carbones, l’acide dihomo-g-linolénique (DGLA; 20:3 n-6), l’acide arachido-nique (ARA; 20:4 n-6) et l’acide eicosapentaénoïque (EPA; 20:5 n-3). Les eicosanoïdes incluent lesprostaglandines (PGs), les thromboxanes (TXs), les leucotriènes (LTs), les lipoxines, l’acide hydropé-roxy-eicosatétraénoïque (HPETE) et l’acide hydroxy-eicosatétraénoïque (HETE).

L’acide gras précurseur de la synthèse des eicosanoïdes est libéré par les phos-pholipides de la membrane cellulaire, en général suite à l’activation de laphospholipase A2 en réponse à un stimulus cellulaire nocif (Figure 6). Engénéral, chez les chats recevant un régime industriel, la plupart des mem-branes cellulaires contiennent 5 à 10 fois plus d’ARA que d’EPA; l’ARA estdonc en général le principal précurseur de la synthèse d’eicosanoïdes, don-nant naissance aux 2 séries de PGs et TXs, et aux 4 séries de LTs (Plantingaet coll, 2005). Cependant, la proportion exacte des autres AGPI à 20 atomesde carbone dans les membranes cellulaires est déterminée par leur proportionrelative dans l’aliment, ainsi que par celle de leur précurseurs à 18 atomes decarbone.

La PGE2 possède plusieurs effets pro-inflammatoires : induction de la fièvre,augmentation de la perméabilité vasculaire, vasodilatation, et augmentationde la douleur et de l’œdème induit par des agents comme l’histamine (Harriset coll, 2002). La PGE2 supprime la prolifération lymphocytaire et l’activitédes cellules NK. Elle inhibe la production du TNF-a, des interleukines (IL)-1, IL-6, IL-2 et de l’IFN-g. La PGE2 a donc également un rôle immunosup-presseur et anti-inflammatoire. La PGE2 ne modifie pas la production des cyto-kines de type Th2 comme IL-4 et IL-10, mais stimule la production d’immu-noglobuline E (IgE) par les lymphocytes B. La PGE2 oriente donc la réponseimmunitaire acquise vers une réponse Th2, et inhibe la réponse Th1.

Le LTB4 augmente la perméabilité vasculaire, améliore le flux sanguin local,est un agent chimiotactique puissant pour les leucocytes, induit le relargagedes enzymes lysosomiales, accroit le stress oxydatif, inhibe la proliférationlymphocytaire et stimule l’activité des cellules NK. Le LTB4 stimule aussi laproduction de TNF-a, IL-1 et IL-6 par les monocytes et les macrophages,ainsi que la production des cytokines Th1.

Pour rendre les choses encore plus compliquées, la PGE2 inhibe la 5-lipoxo-génase, interférant donc avec la production de LTB4, et l’ARA engendre éga-lement des lipoxines anti-inflammatoires. Donc, les eicosanoïdes régulentensemble l’inflammation en ayant une action à la fois pro- et anti-inflamma-toire. L’effet global dépend du moment de la production des différents eico-sanoïdes, de leur concentration et de la sensibilité des cellules cibles.

Acide arachidonique

LipoxinesSynthases

Hormones + Phospholipase A2

COX : cycloxygénaseEET : acide époxyeicosatriénoïqueHETE : acide hydroxyeicosatétraénoïqueHPETE : acide hydropéroxy-eicosatétraénoïqueLOX : lipoxygénaseLT : leucotriènes PG : prostaglandinesTX : thromboxanes

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FIGURE 6 - PRODUCTION D’EICOSANOÏDESDEPUIS LES PRÉCURSEURS DES ACIDES GRAS

PROVENANT DES PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRESSOUS L’ACTION DE LA PHOSPHOLIPASE A2

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3 -Besoins nutritionnels du système immunitaire

Pendant la période de développement

Le premier effet et peut-être le plus significatif de la nutrition sur l’immunité survient pendant le déve-loppement des cellules du système immunitaire (Cunningham-Rundles et coll, 2005). Ce développementa lieu au cours de la vie intra-utérine, mais il est suivi d’une importante période de maturation peu aprèsla naissance, qui continue tout au long de la vie. Zinc, protéines, acides aminés indispensables, vita-mine A et cuivre sont quelques exemples de nutriments qui peuvent compromettre le développementdu système immunitaire chez l’animal en croissance lors de carence alimentaire. Les déficits en micro-nutriments perturbent les réponses immunitaires naturelles et acquises (Tableau 2). Une carencematernelle en zinc peut considérablement réduire le nombre de lymphocytes spléniques et thymiques.La sécrétion post-vaccinale d’anticorps chez les jeunes animaux peut être perturbée par des déficitsmaternels en zinc, fer, cuivre, sélénium et magnésium.

Au cours du développement, la malnutrition peut altérer la colonisation microbienne des surfaces desmuqueuses ainsi que la réponse aux germes commensaux et pathogènes, augmenter la sensibilité auxinfections, et diminuer la capacité à lutter contre l’infection une fois qu’elle est établie. De telles ano-malies peuvent se maintenir bien au-delà de la période initiale de malnutrition et détériorer à vie lephénotype immunitaire de l’animal.

TABLEAU 2 - EFFETS DE CERTAINS DÉFICITS NUTRITIONNELS SPÉCIFIQUES SUR L’IMMUNITÉ

Déficit primaire Anomalies immunologiques Manifestations cliniques

ZincAtrophie thymique, lymphopénie, différenciation des lymphocytes Tdéfectueuse, réduction de la production des cytokines Th1,diminution de la production d’anticorps

Diarrhée, augmentation de la susceptibilité aux infections par les germes commensaux cutanés

Cuivre Lymphopénie, diminution de la prolifération lymphocytaire Neutropénie, anémie

Sélénium Diminution, augmentation de la virulence virale??Augmentation de la sensibilité aux infections,augmentation des lésions oxydatives organiques

FerDiminution des réponses humorales, diminution de la phagocytose et del’explosion oxydative, diminution de la prolifération des lymphocytes T

Anémie, augmentation de la sensibilité aux infections

Vitamine E Augmentation des IgE, augmentation de la production de PGE2Augmentation de l’atopie et des lésions oxydatives organiques

Vitamine A

Barrière cutanée défectueuse (métaplasie squameuse),lymphopénie, diminution de la production d’anticorps, diminution desréponses Th2, diminution de la maturation des neutrophiles et desmacrophages

Augmentation générale de la sensibilité aux infections (surtout respiratoires), diarrhée

ProtéinesDéficit des réponses à médiation cellulaire, diminution de la production de cytokines

Augmentation de la sensibilité aux infections

Malnutrition protido-calorique

Atrophie thymique, diminution de la masse du tissu lymphoïde (nœuds lymphatiques), diminution des lymphocytes B et T circulants, réponses à médiation cellulaire défectueuses,diminution de la production de cytokines, diminution de la migration des neutrophiles

Augmentation de la sensibilité aux infections à partir de sources endogènes et exogènes, augmentation de la morbidité et de la mortalité, diarrhée (atrophie des villosités, entérite chronique)

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Nutriments indispensables au métabolisme énergétique

> Le glucose

Le glucose est essentiel aux monocytes, neutrophiles et lymphocytes. Suite à l’activationdes macrophages et des neutrophiles ou à la stimulation de la prolifération lymphocytaire,l’oxydation du glucose, bien que partielle, augmente nettement, et produit principale-ment du lactate (Figure 7). La glutamine est une autre molécule vitale du métabolismeénergétique : au repos, elle peut être responsable de plus de 50 % de la production d’ATPpar les cellules. Comme le glucose, la glutamine n’est que partiellement oxydée en glu-tamate, aspartate et lactate. Une petite partie seulement est complètement oxydée enCO2, H2O, et NH3. Bien que les acides gras et les corps cétoniques puissent être oxydésen vue de produire de l’ATP, leur taux d’utilisation n’est pas augmenté par l’activationcellulaire et la prolifération lymphocytaire (Newsholme et coll, 1987; Newsholme et New-sholme, 1989).

L’oxydation incomplète du glucose et de la glutamine survient même en présence du fonc-tionnement correct du cycle de l’acide citrique dans les mitochondries. Ceci est compa-tible avec le fait que les cellules immunitaires doivent pouvoir fonctionner dans desmilieux pauvres en oxygène comme les tissus ischémiques ou les espaces non vasculari-sés. Le taux d’utilisation élevé du glucose et de la glutamine sert :- à produire des substrats pour la biosynthèse des nucléotides puriques et pyrimidiques

nécessaires à la synthèse d’ADN et d’ARNm par les cellules- au maintien d’un flux métabolique élevé permettant de couvrir des besoins accrus encas d’activation.

> La glutamine

La concentration plasmatique de glutamine agit en fonction de la sensibilité des cellules aux différentsdéclencheurs de l’apoptose : les cellules dépourvues de glutamine sont plus sensibles à l’apoptose (Oeh-ler et Roth, 2003). À l’inverse, la glutamine peut protéger les cellules T activées de l’apoptose. Un effetprotecteur similaire contre l’apoptose est démontré pour les neutrophiles, dans lesquels la glutaminesemble également réguler positivement l’expression de la NADPH oxydase. Il est montré que l’effetimmunosuppresseur de l’asparaginase est dû à sa capacité à hydrolyser la glutamine, plus qu’à la réduc-tion des asparagines (Kitoh et coll, 1992). Une faible concentration plasmatique en glutamine est éga-lement associée à une dépression à la fois de l’immunité naturelle et acquise.

La glutamine plasmatique provient presque exclusivement du muscle squelettique, puisque la gluta-mine alimentaire est utilisée par l’intestin ou le foie et que la glutamine plasmatique n’augmente quepeu à la suite d’un repas. Pendant la réponse inflammatoire, le catabolisme musculaire augmente enréponse à un taux faible d’insuline plasmatique ou à une insulinorésistance induite par le cortisol et lescytokines cataboliques (Kotler, 2000). Ceci fournit une source de glutamine à la fois pour la néogluco-génèse hépatique et directement pour les lymphocytes. Lors de maladie inflammatoire systémique,nourrir avec une source d’acides aminés sans glutamine devrait donc inhiber la libération de glutamine,abaisser la concentration plasmatique de glutamine et conduire à une immunosuppression relative. Àl’inverse, la supplémentation en glutamine stimule la phagocytose par les macrophages, aide au main-tien de la population de lymphocytes T circulants, et normalise la fonction lymphocytaire dans desmodèles de septicémie sévère. En médecine humaine, la supplémentation en glutamine des solutionsparentérales réduit la morbidité chez certains patients septiques (Fuentes-Orozco et coll, 2004).

Lorsque la glutamine est apportée par voie orale, la forme sous laquelle elle est administrée est impor-tante. La glutamine est significativement plus efficace lorsqu’elle est consommée sous forme de poly-peptide que sous forme d’acide aminé libre (Boza et coll, 2000).

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FIGURE 7 - VOIE DE LA GLYCOLYSEANAÉROBIE

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unité

Glucose

Glucose-6 Phosphate

Pyruvate

Fructose-6 phosphate

…

…

Lactate

Division cellulaire

À côté des acides aminés indispensables et des substrats énergétiques, plusieurs vitamines sont requisespour la fonction leucocytaire et la réplication (Tableau 3). Ceci est particulièrement important pourles lymphocytes pendant la réponse immunitaire.

Les déficits en nutriments essentiels – listés dans le Tableau 2 – peuvent limiter la prolifération cellu-laire et perturbent ainsi les réponses immunitaires cellulaires et humorales.

Une mention spéciale doit encore être faite au sujet de la glutamine, dont la disponibilité est souventréduite en cas de maladie sévère et dont des concentrations faibles sont associées à de la morbidité chezl’homme et dans des études expérimentales. La glutamine n’est pas uniquement utilisée comme sub-strat énergétique pour la réplication des lymphocytes. Elle sert également à la synthèse des nucléotides(Figure 8) : une concentration faible en glutamine inhibe (tandis qu’une concentration élevée en glu-tamine stimule) la prolifération lymphocytaire suite à un stimulus. L’effet de la glutamine sur la répli-cation des lymphocytes est également stimulé par l’arginine.

L’absorption et l’utilisation des acides aminés diffèrentlorsqu’ils sont administrés sous forme d’acides aminéslibres ou de polypeptides. Un mélange de petits peptides a une valeur nutritive plus importante qu’unmélange d’acides aminés libres de composition similaire, à la fois en croissance et lors de traitementcontre la malnutrition. Pendant la réalimentation aprèsun jeûne, le gain de poids des rats est plus importantlorsqu’ils reçoivent un régime à base d’hydrolysats deprotéines qu’avec un régime formulé avec des acidesaminés libres. La concentration plasmatique en acidesaminés totaux –particulièrement la glutamine– est éga-lement significativement plus élevée (Boza et coll, 2000).

L'efficacité de la conversion énergétique, de l’efficacitéprotéique et la rétention azotée sont plus élevées avecles régimes hydrolysés. Chez l’homme, la concentrationen glutamine dans la muqueuse duodénale augmentelors de l’apport par voie orale de protéines riches en glu-

tamine, par rapport à une solution dépourvue de gluta-mine, malgré une absence de différence dans la concen-tration plasmatique en glutamine (Preiser et coll, 2003).Les hypothèses expliquant ces résultats incluent unesolubilité faible de certains acides aminés dans la lumière intestinale, l’absorption rapide des acidesaminés libres conduisant à une augmentation de l’oxydation hépatique, une oxydation intestinale modifiée et un catabolisme des acides aminés libressupérieur par la flore intestinale.

La glutamine peut être apportée soit sous forme libre,soit à l’intérieur d’un polypeptide dans un régime à basede protéines hydrolysées ou soit par le biais de protéinesintactes. Pour des raisons de disponibilité, de digestibili-té et d’antigénicité réduite, les régimes à base de pro-téines modérément hydrolysées sont préférées pourl’alimentation entérale dans les états inflammatoiressévères.

ABSORPTION DE LA GLUTAMINE

TABLEAU 3 - NUTRIMENTS CLÉSINTERVENANT DANS LA RÉPLICATION

DES LEUCOCYTES

Vitamines Autres composants

Biotine Choline

Acide folique Inositol

B12Acide para-amino benzoïque

Pyridoxine Glutamine

Riboflavine

Thiamine

Acide pantothénique

Niacine

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FIGURE 8 - LA GLUTAMINE ET LA RÉPLICATION CELLULAIRE

La glutamine est un des précurseursde l’ADN cellulaire

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Protéine intacte

GlutamineAcide aminé libre

Polypeptide

Glutamine

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Con

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Antioxydants

D’une manière générale, les antioxydants alimen-taires remplissent deux rôles dans la réponse immu-nitaire. Ils protègent les leucocytes contre uneattaque par les radicaux libres endogènes et ils pro-tègent l’hôte contre les dégâts par les mêmes radi-caux libres (Figure 9). La nécessité d’augmenter lacapacité antioxydative intracellulaire des neutro-philes et des macrophages a déjà été discutée précé-demment. Cette fonction est remplie par la taurine,le glutathion, l’acide ascorbique et le tocophérol. Leglutathion joue un rôle antioxydant majeur, à la foisen interagissant directement avec les radicauxlibres, et également en tant que substrat pour larégénération de l’acide ascorbique. La disponibilitéde la glutamine peut limiter la production du gluta-thion tandis que la supplémentation en glutaminepeut augmenter la production de superoxydes par lesneutrophiles.

Plusieurs autres antioxydants, d’origine alimentaire, ont un effet sur l’immunité. Les caroténoïdes sontà noter en priorité (Figure 9). Le b-carotène et la lutéine sont incorporés dans les lymphocytes et lesneutrophiles du chat et du chien, tout particulièrement dans les membranes mitochondriales dans les-quelles ils exercent probablement un rôle de protection des membranes lipidiques contre les radicauxlibres endogènes (Chew et Park, 2004).

Les antioxydants extracellulaires (plasmatiques) sont également importants pour protéger les tissus etl’endothélium vasculaire au cours de la réponse immunitaire. La taurine, l’acide ascorbique, le toco-phérol, le glutathion et les caroténoïdes contribuent tous à la défense des organes contre les radicauxlibres produits par les phagocytes activés.

4-Conséquences de la malnutrition sur l’immunité

Sous-alimentation

Une simple privation de nourriture, conduit à l’atrophie des organes lymphoïdes, à une diminution dunombre et de la fonction des leucocytes circulants et à des altérations physiques et fonctionnelles desbarrières épithéliales (Tableau 3). Il en résulte une augmentation de la sensibilité aux infections à par-tir des germes commensaux endogènes comme ceux de la peau ou de l’intestin, et exogènes comme lesorganismes nosocomiaux.

Chez le chien, la privation de nourriture se traduit par une diminution du nombre des lymphocytes cir-culants, une diminution de la prolifération lymphocytaire en réponse à la stimulation et une capacitéaltérée à produire une réponse lymphocytaire T ou B spécifique d’antigène suite à l’administration d’an-tigènes exogènes. Le chimiotactisme des neutrophiles et la production hépatique des protéines de laphase aiguë sont réduites (Dionigi et coll, 1977). Des déficits nutritionnels spécifiques peuvent produirediverses anomalies : ainsi la carence en vitamine E réduit la prolifération lymphocytaire chez le chien,mais cet effet est partiellement réversible grâce à la supplémentation en d’autres antioxydants (Lang-weiler et coll, 1983). Bien que les effets de la malnutrition sur l’immunité ne soient pas évalués demanière spécifique chez le chat, il est probable qu’ils ne soient pas très différents dans cette espèce. Laconcentration sérique en albumine est fortement corrélée à la condition corporelle des chats pré-sentés dans les cliniques vétérinaires et il est probable qu’il en aille de même pour la fonction immu-nitaire (Chandler et Gunn-Moore, 2004).

488

FIGURE 9 - MODE D’ACTION DES ANTIOXYDANTS

La lutéine et le béta carotène agissent sur l’intérieur de la cellule

Les vitamines C et E agissent sur la membrane cellulaire

Ultraviolets

Pollution

Radicauxlibres

Stress

Mauvaise alimentation

Imm

unité

Les polyphénols agissent sur le noyau

Leptine

Les récepteurs de la leptine sont présents sur beaucoup de leucocytes : lymphocytes, monocytes et neu-trophiles. La leptine a beaucoup d’influence sur l’immunité acquise : elle oriente par exemple le systèmeimmunitaire vers une réponse de type Th1 en augmentant la sécrétion d’ IFN-g et de TNF-a et ensupprimant la réponse Th2 par les lymphocytes. La leptine stimule la production, la maturation et lasurvie des cellules T du thymus et elle augmente la prolifération des cellules T naïves et leur sécrétiond’IL-2. Donc, lors de privation de nourriture ou au cours d’une période de perte de poids prolongée,l’absence de sécrétion de leptine contribue probablement à induire un état immunosuppresseur, quipeut être corrigé soit par l’administration de leptine, soit par une augmentation de la masse grasse(Meyers et coll, 2005).

Obésité

Aucune étude n’a jusqu’ici évalué la fonction immunitaire chez le chat obèse. Il est vraisemblable quel’obésité chez le chat entraîne des modifications de l’immunocompétence similaires à celles constatéeschez l’homme et dans de nombreuses études sur des rongeurs.

Dans les espèces étudiées, l’obésité entraîne une réduction de la réponse lymphocytaire à la stimula-tion; la normalisation de la réponse est observée suite à une perte de poids. Une réduction de la fonc-tion des cellules NK, une modification du rapport lymphocytaire CD8 : CD4 et une réduction de l’ex-plosion oxydative sont décrites chez l’homme et chez les rongeurs obèses.

L’obésité est de plus en plus reconnue comme un état associé à une inflammation chronique. Elle esten effet caractérisée par une augmentation des concentrations en cytokines inflammatoires circulanteset une augmentation de la production des protéines de la phase aiguë (Tilg et Moschen, 2006). Les cyto-kines inflammatoires sont produites par les macrophages activés dans le tissu adipeux en excès, maiségalement par les adipocytes eux-mêmes. Le stade d’inflammation subclinique contribue à l’insulino-résistance périphérique chez l’homme et peut-être également chez le chat.

5- Impact des réponses immunitaires sur le statut nutritionnel

Les réponses immunitaires aux infections, tumeurs, ou secondaires à une maladie à médiation immunepeuvent perturber le statut nutritionnel du patient (Tableau 4).

Anorexie

Dans presque toutes les maladies inflammatoires sévères,la prise alimentaire est perturbée : cela va d’une simplediminution de l’appétit jusqu’à l’anorexie complète. Cetteperte d’appétit est considérée comme une manifestationde l’inflammation aiguë. Les cytokines inflammatoires,notamment l’IL-1, l’IL-6 et le TNF-a, sont d’importantsmédiateurs de diminution de la prise alimentaire (Lan-ghans, 2000). Les cytokines agissent sur les noyaux cen-traux (hypothalamus) ou sur les nerfs périphériques quiproduisent ensuite des signaux ascendants à travers desvoies sensorielles afférentes jusqu’aux centres de la faim.

Le fait que l’anorexie infectieuse soit presqu’universellechez les mammifères suggère qu’elle apporte un bénéfice.En effet, forcer une souris septique anorexique à mangeraugmente la mortalité (Murray et Murray, 1979). Cet effetdélétère de la suralimentation lors de septicémie etd’autres réponses inflammatoires généralisées a été confir-mé pour d’autres espèces dont l’homme (voir plus bas).

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TABLEAU 4 - IMPACT DES RÉPONSES IMMUNITAIRESSUR LE STATUT NUTRITIONNEL

Mécanismes Exemples d’effets secondaires

Prise alimentaire diminuée

IL-1, IL-6, TNF-a : effets sur lesystème nerveux central etpériphérique

Perte de poids, perte de massemaigre, fonte de la masse grasse,déficits nutritionnels

Malabsorption des nutriments

Atrophie des villosités intestinales, entérite

Diminution de l’absorption des vitamines liposolubles, déficit envitamine B12

Augmentation des pertesen nutriments

Entérite, augmentation de laperméabilité glomérulaire

Hypoprotéinémie, déficit en vitamine A

Augmentation desbesoins nutritionnels

Fièvre, réplication leucocytaire,réparation tissulaire

Besoins augmentés en : glutamine,tocophérol, acide folique, vitamineA, besoins énergétiques?

Métabolisme et transportsystémique altérés

Insulinorésistance et hyperglycémie,hyperlipidémie, diminution de laglutamine sérique

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Ces données suggèrent que le risque de suralimentation doit être pris encompte lors de maladie infectieuse sévère ainsi que dans l’élaboration d’unrégime alimentaire approprié. Bien qu’il ne soit pas question de préférer lejeûne à la nutrition assistée, le fait de considérer que l’anorexie et les per-turbations métaboliques associées sont des réponses évolutives à la maladiepeut sans doute faire évoluer le traitement diététique chez les chats en étatinfectieux.

La réaction inflammatoire aiguë

La réaction inflammatoire aiguë est une réaction systémique importante del’organisme à des perturbations locales ou générales de son homéostasied’origine infectieuse, traumatique, chirurgicale, tumorale ou due à une affec-tion à médiation immune. Les cytokines activent les récepteurs de diffé-rentes cellules cibles et conduisent à une réaction systémique ayant pourrésultat : l’activation de l’axe hypothalamo-pituitaire-surrénalien, la réduc-tion de la sécrétion de l’hormone de croissance et un certains nombre dechangements physiques caractérisés cliniquement par de la fièvre, de l’ano-

rexie, une balance azotée négative et un catabolisme des cellules musculaires (Gruys et coll, 2005). Deseffets endocriniens (diminution des High Density Lipoproteins (HDL) et des Low Density Lipoproteins(LDL), augmentation de l’ACTH et des glucocorticoïdes) et nutritionnels (diminution des taux de cal-cium, zinc, fer, vitamine A et d’a-tocophérol, modification de la concentration plasmatique de plu-sieurs protéines) sont également constatés (Tableau 5) (Gruys et coll, 2005).

La réponse inflammatoire aiguë à une blessure ou une infection est associée à une perturbation du méta-bolisme de beaucoup d’oligo-éléments, en particulier le fer, le zinc et le cuivre. La chute du fer et duzinc et l’élévation du cuivre sériques sont causées par des modifications de la concentration en pro-téines de certains tissus spécifiques contrôlées par les cytokines, en particulier l’IL-1, le TNF-a, et l’IL-6. Ces effets sont des aspects de la phase de réponse aiguë précoce considérés comme bénéfiques.

En plus de la diminution du zinc, du fer et de l’albumine sériques, une diminution de la transferrine,de la cortisol-binding globuline, de la transthyrétine (TTR), et de la retinol-binding protein est décrite. Lorsd’infection chronique et d’état inflammatoire, le métabolisme de la vitamine A est perturbé, ce quiaggrave la carence en vitamine A observée chez l’enfant et chez la femme enceinte dans les pays envoie de développement où la malnutrition existe (Stephensen, 2001). Le déficit en vitamine A est connupour exercer un rétrocontrôle négatif sur l’immunité, produisant l’un des effets immunosuppresseurs lesmieux décrits de la malnutrition.

Cachexie

La privation de nourriture (simple privation d’énergie) s’accompagne d’adaptations métaboliques quipermettent d’assurer la disponibilité des nutriments essentiels aux organes vitaux. Le jeûne conduit àune diminution de la sécrétion d’insuline et à une augmentation modérée du cortisol, entraînant uncatabolisme musculaire et une lipolyse. La lipolyse libère des acides gras qui sont captés par le foie,inclus dans les lipoprotéines (Very Low Density Lipoproteins ou VLDL) et rendus à la circulation accom-pagnés de corps cétoniques, source d’énergie pour la majorité des cellules corporelles. Les acides ami-nés libérés par le muscle sont utilisés par le foie pour la synthèse de protéines essentielles (comme lesprotéines de la coagulation), et par le rein et le foie pour la synthèse de glucose pour les tissus qui endépendent (leucocytes, érythrocytes). Comme les tissus (par exemple le cerveau) sont capables d’uti-liser des corps cétoniques à la place du glucose, la libération d’acides aminés depuis le muscle se ralen-tit et la masse maigre est préservée. Toutes ces adaptations métaboliques sont réversibles par simpleapport de nourriture.

Les réponses inflammatoires sévères induisent également une pléiade de modifications métaboliquesqui accélèrent la lipolyse et le catabolisme musculaire, produisant des déchets qui ne peuvent s’expli-quer par la seule diminution de prise alimentaire (Tableau 6). A la différence d’une simple privation

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TABLEAU 5 - COMPOSANT SÉRIQUES MODIFIÉS AUCOURS DE LA RÉPONSE INFLAMMATOIRE AIGUË CHEZ LES

MAMMIFÈRES (COMPOSANTS DE LA PHASE AIGUË)

Production accrue Production diminuée

TNF-a, IL-1, IL-6, Retinol binding protein

Cortisol Albumine

Protéine C-réactive, amyloïdesérique A, fibrinogène,

haptoglobuline, céruloplasmineTransferrine

Cuivre Fer, Zinc, Calcium

de nourriture, lors de cachexie, l’alimentation assistée ne per-met pas de freiner la perte de masse maigre, seule la massegrasse augmente. La cachexie est observée lors de septicémie,de maladies inflammatoires non septiques, de cancer ou d’in-suffisance cardiaque. La cachexie est la cause de 30 à 80 % desdécès liées au cancer chez l’homme (insuffisance diaphragma-tique, œdème, immunosuppression) (Kotler, 2000).

Les cytokines inflammatoires, en particulier l’ IL-6, le TNF-a,et l’IL-1 sont en grande partie responsables des ces perturba-tions, par l’intermédiaire d’effets locaux sur le site de l’inflam-mation, mais également via leurs effets endocriniens (IL-6).

Par exemple, lors d’infection sévère le TNF-a circulant parti-cipe à l’accélération de la lipolyse : en activant le système ubi-quitine-protéosome, ce facteur est largement responsable ducatabolisme musculaire exagéré qui accompagne la cachexie(Camps et coll, 2006). Au-delà de la perte générale de massemaigre, le métabolisme particulier des acides aminés peut aussiêtre perturbé. Chez des chats infectés par le virus FIV, commechez l’homme touché par le virus HIV, l’IFN-g produit enréponse à l’infection accélère le catabolisme du tryptophane,ce qui aboutit à une chute de sa concentration sérique (Kennyet coll, 2007). Les conséquences exactes de cette réponsemétabolique sont encore mal connues, mais pose la questionde l’intérêt thérapeutique potentiel d’une supplémentationavec des dérivés du tryptophane, comme la niacine ou la méla-tonine, pour les chats FIV.

Au cours des maladies inflammatoires, la sécrétion post-prandiale d’insuline augmente excessivementmais la plupart des cellules (surtout les cellules hépatiques) sont résistantes à cet effet. Cette résis-tance empêche l’utilisation du précieux glucose, qui est ainsi préservé pour les tissus essentiels (cer-veau, érythrocytes, leucocytes). L’augmentation massive du cortisol entraîne une importante lipolyse et protéolyse, ce qui augmente l’apport d’acides gras libres et d’acides aminés au foie, mais aggraveconsidérablement la fonte musculaire et la consommation des protéines tissulaires. Puisque le foie estrésistant à l’insuline, l’alimentation assistée ne l’empêche pas de continuer à produire du glucose,d’où un risque d’hyperglycémie (Andersen et coll, 2004).

Risques liés à la suralimentation et à l’hyperglycémie

> Hyperglycémie : plus qu’un chiffre?

Toute maladie aiguë grave peut provoquer :- une hyperglycémie- une insulinorésistance- une augmentation de la production de glucose hépatique.

Cela s’appelle le “diabète de stress”. Cette insulinorésistance et cette hyperglycémie étaient autrefoisconsidérées comme des réponses adaptatives tendant à encourager la captation du glucose par les tis-sus essentiels plutôt que par les muscles. Une hyperglycémie modérée était donc tolérée par les vétéri-naires et les médecins.

En 2001, une étude portant sur 1548 patients humains en soins intensifs est réalisée afin de détermi-ner si un contrôle sévère du glucose sanguin est bénéfique en cas de maladie sévère (van den Berghe etcoll, 2001). Le glucose sanguin est maintenu à moins de 6 mmol/L (110 mg/dL) au moyen d’une insu-linothérapie soutenue. Étonnamment, la mortalité des patients chute de 43 %, et de 10,6 % dans lecas de patients longtemps hospitalisés. De plus, d’autres conséquences positives sont constatées :

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TABLEAU 6 - DIFFÉRENCES MÉTABOLIQUESENTRE LA SIMPLE PRIVATION ALIMENTAIRE ET LA CACHEXIE

Paramètres Privation alimentaire Inflammation/Cachexie

Poids corporel – ou pas de changement

Masse grasse

Besoin énergétique au repos ou pas de changement

Besoin en énergie métabolique

Synthèse protéique ou

Dégradation protéique

Insuline sérique

Cortisol sérique Pas de changement

Glucose sérique Pas de changement

Lipides sériques VLDL, acides grascorps cétoniques

VLDL, acides grascorps cétoniques

- diminution de la durée de l’hospitalisation- moins d’infections nosocomiales- moins de cas d’insuffisance rénale aiguë- moins d’anémie- moins de cas d’insuffisance hépatique- moins de dysfonctionnement multiorganique- moins de faiblesse musculaire.

Bien qu’aucune étude similaire n’a été réalisée chez lechat, “une hyperglycémie de stress” est communémentobservée chez les chats gravement malades. Ce phéno-mène est également présent chez le chien en situationcritique : la présence d’une hyperglycémie à l’admissionde l’animal est corrélée avec une durée plus longued’hospitalisation et les infections sont aussi plus fré-quentes chez les chiens hyperglycémiques que chez lesindividus normoglycémiques (Torre et coll, 2007). La même étude montre que les chiens qui décèdentpendant l’hospitalisation présentent une glycémiemoyenne plus élevée que les chiens qui survivent.

> Le glucose est-il toxique?

L’hyperglycémie n’est normalement pas toxique sur lecourt terme. Normalement, les cellules sont relative-ment protégées de l’hyperglycémie par une régulationà la baisse des transporteurs du glucose. Cependant,bien que l’insuline sécrétée dans les états inflamma-toires n’entraîne pas de diminution du glucose sanguin,il conduit à d’autres signaux au sein des cellules (Figu-re 10). L’hyperglycémie stimule donc la sécrétioncontinue d’insuline, qui a pour effet d’encourager denombreux types de cellules à entreprendre des modifi-

cations métaboliques usuelles en période post-prandiale, mais inappropriées en cas de maladie. Ces alté-rations ont été confirmées lors de septicémie chez le chien.

De plus, bien qu’une insulinorésistance relative existe, un peu de glucose entre quand même dansquelques cellules, entraînant un excès de glucose dans les cellules neuronales, endothéliales, alvéolaires,ainsi que dans les cellules des muscles lisses vasculaires et des tubules rénaux.

Cette association entre des signaux insuliniques exagérés et l’excès de glucose induit de nombreuxrisques pathologiques :- insuffisance rénale aiguë- hémolyse accrue et anémie- polyneuropathie, œdème cérébral, dépression, convulsions- immunosuppression, diminution de la phagocytose et de la cytotoxicité- septicémie- augmentation de la perméabilité vasculaire, diminution de la capacité de réponse, activation de la

coagulation et coagulation intravasculaire disséminée.

> Recommandations nutritionnelles en cas de maladie inflammatoire grave

Un apport glucidique excessif exacerbe l’hyperglycémie et augmente la morbidité, alors qu’un apportexcessif de matières grasses alourdit la charge hépatique et favorise le développement d’une lipidose etd’un dysfonctionnement hépatique. Les recommandations nutritionnelles en cas de maladies inflam-matoires graves sont présentées dans le Tableau 7.

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FIGURE 10 - EFFETS MÉTABOLIQUES DE L’INSULINE SUR LA CELLULE

Dans les états inflammatoires généralisés, les cytokines diminuent l’expression du substrat au récepteur insulinique-1 (IRS-1), ce qui empêche l’expression dutransporteur du glucose (GLUT-4) et produit une insulinorésistance périphérique.Cependant, d’autres voies de signalisation qui stimulent la prolifération cellulaire et inhibent l’apoptose existent. L’hyperinsulinémie persistante en réponse à l’hyperglycémie conduit à des signaux exagérés et à un dysfonctionnement cellulaire.

TABLEAU 7 - RECOMMANDATIONSALIMENTAIRES LORS DE MALADIE

INFLAMMATOIRE SÉVÈRE

• Ne pas apporter plus que le besoin énergétiquede repos (BER) sauf si une perte de poids estobservée

> MAIS s’assurer que la quantité d’énergie fournie est ingérée.

• Surveiller l’hyperglycémie et l’hyperlipidémie.> Si elles sont identifiées, diminuer les apports

nutritionnels mais continuer la nutrition entérale.

• Apporter un aliment riche en protéines et en matières grasses

> mais prendre en compte la possibilité d’une malabsorption des lipides.

• Commencer à 25 % du BER pendant les 24 premières heures

> puis passer progressivement à 50%, 75% etenfin 100%.

• Pesée quotidienne.

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Glut-4 (Glucose)

Expression des transporteurs

de glucose

Insuline

Synthèse protéiqueSynthèse de glycogèneInhibition de la lipolyse

Signaux métaboliques

Prolifération cellulaire

Anti-apoptose

Signaux de croissance cellulaire

Expression inhibée par :

IL-1IL-6

TNF-a

6-Réponse immunitaire aux antigènes alimentaires (tolérance orale)

Bases immunologiques de la tolérance orale

Les antigènes alimentaires étrangers interagissent avec le système immunitaire intestinal afin d’empê-cher des réactions immunitaires inutiles, voire nuisibles. En conséquence, l’immunité systémique neréagit pas lors du passage de ce même antigène dans la circulation générale. Cette absence de réacti-vité vis-à-vis d’antigènes absorbés par voie orale est appelée la tolérance orale. Elle est générée d’unemanière active, spécifiquement vis-à-vis d’un antigène donné, et implique l’induction d’une réponseimmunitaire atypique.

Les plaques de Peyer sont les zones primairesd’induction du système immunitaire intestinal.De manière non spécifique ou par l’intermédiai-re de récepteurs, les cellules M présentes dansl’épithélium à la surface des follicules lym-phoïdes capturent des antigènes insolubles, par-ticulaires, ainsi que des microorganismes entiers(Brandtzaeg, 2001). Les antigènes et les orga-nismes sont ensuite transportés vers les leuco-cytes présents dans les invaginations de la mem-brane basale, représentés par les cellules B, lesmacrophages et les cellules dendritiques. Dansl’intestin normal, les cellules présentatricesd’antigènes (CPA) sont dépourvues de molé-cules de costimulation comme le CD80 et leCD86. Les antigènes transformés par ces CPA“non activées” sont ensuite présentés aux cel-lules B et T naïves du follicule, qui ne prolifè-rent ensuite que faiblement. Ces phénomènessurviennent dans un microenvironnement localdifférent de celui des autres zones de l’organis-me ; il en résulte l’induction de cellules hypo-réactives T, de type Th2 ou Th3 (Kellermann etMcEvoy, 2001). Les cellules activées progres-sent par le système lymphatique et arrivent dansla circulation générale après passage préalablepar les nœuds lymphatiques mésentériques.Elles se fixent ensuite sur les muqueuses à l’aidedes molécules d’adhésion cellulaire (CAMs)exprimées spécifiquement par les veinules endo-théliales des tissus muqueux. Les lymphocytes Bet T activés s’intègrent ainsi dans la lamina pro-pria et attendent ainsi une deuxième rencontreavec leur antigène spécifique (Figure11).

Les cellules activées sont capables de secréterdes cytokines, mais la différenciation complèteen cellules T effectrices ou en plasmocytes peutne pas avoir lieu sans une deuxième exposition.Pour que ces deux types de cellules puissent êtreréexposés à des antigènes, des antigènes intactsdoivent atteindre la lamina propria. Les cellulesintestinales épithéliales sont responsables del’absorption des antigènes, de leur libération

Les plaques de Peyer sont les sites primaires d’induction des réponses immunitaires vis-à-vis des antigènes luminaux. Les cellules dendritiques des plaques de Peyer ou des nœuds lymphatiques mésentériques n’expriment normalement pas les molécules de costimulation (comme CD80 ou CD86) et induisent chez les cellules T: apoptose,anergie ou fonction suppressive. Les lymphocytes activés dans la muqueuse expriment une molécule d’adhésion unique (aeb7) qui se lie à MadCAM-1 exprimépar les veinules dans les muqueuses. Les lymphocytes activés au sein des muqueuses circulent puis deviennent des cellules effectrices dans ces tissus.

FIGURE 11 - ACTIVATION ET DEVENIR DES LYMPHOCYTES INTESTINAUX

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Cellule dendritique

Cellule M

Micro-organismes + antigènes particulaires

CD 4+ tolérante

TGF-bIL-10

MAd-CAM-1

Cellule T régulatriceCD 25+

Anergie

Apoptose (délétion)

Circulation systémique

Voies lymphatiques efférentes

Nœud lymphatiquemésentérique

Plaque de Peyer

IgA sécrétoire

Molécule d’adhésion

aeb7

vers les CPAs professionnelles, et d’une présentation limitée aux cellules CMH de classe II dans lamuqueuse. Dans l’intestin normal, ces cellules CPAs secondaires, comme leurs prédécesseurs, sontdépourvues de molécule de costimulation, ce qui contribue à un environnement tolérogène. Lesclones de cellules T effecteurs résidant dans l’intestin normal produisent des cytokines Th2 et Th3,en particulier IL-10 et TGF-b, qui orientent les cellules B vers la synthèse de plasmocytes sécrétricesd’IgA, tout en inhibant le développement de lymphocytes Th1 et la production d’IgG.

Il est important que le système immunitaire se réserve la possibilité de réagir rapidement à des agentspathogènes. Cette capacité à reconnaître la pathogénicité est basée sur la production de “signaux dedanger” par les récepteurs PAMPs, comme les TLRs.

L’expression des TLR2 et des TLR4 est faible à non-existante dans les cellules de la muqueuse de l’in-testin normal de l’homme mais peuvent être rapidement produites en réponse à des cytokines inflam-matoires (Abreu et coll, 2001). L’absence de ces “signaux de danger” entraîne une présentation relati-vement inefficace des antigènes par les CPAs intestinales, une production fortement réduite voireabsente de TNF-a/IL-1/IL-12 et l’absence d’expression de la molécule de costimulation CD80/86. Lescellules T activées par de telles CPAs se divisent moins car plus de clones entrent en apoptose, alorsque les cellules mémoire survivantes tendent à sécréter IL-10, TGF-b ou aucune cytokine (Jenkins etcoll, 2001). Cette association entre apoptose, anomalies de fonctionnement des clones survivants etcellules T secrétant les cytokines anti-inflammatoires orientant vers la production d’IgA constitue labase de la tolérance aux antigènes luminaux (Figure 12).

La tolérance orale repose donc sur un équilibre délicat entre l’induction d’IgA, la délétion des cel-lules T, l’anergie et l’immunosuppression et la présence de lymphocytes spécifiques d’antigènescapables de répondre à des agents pathogènes invasifs par un changement d’isotype des anticorpsvers la production d’IgM, IgE ou IgG, et la production de cytokines inflammatoires comme l’IFN-g,l’IL-12, et l’IL-6.

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FIGURE 12 - CONCEPT DE TOLÉRANCE AUX ANTIGÈNES LUMINAUX

A : Dans l’intestin, les cellules dendritiques n’expriment pas franchement les molécules de costimulation comme le CD80 ou le CD86. La présentation antigénique conduit à la tolérance à l’antigène par un phénomène de délétion, d’anergie ou d’induction des effetsrégulateurs ou suppresseurs du lymphocyte T.

B : Lors de la présentation antigénique classique, les molécules de costimulation s’expriment et entraînent l’activation des lymphocytes Ten Th1 ou Th2.

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Tolérance d’un antigène Présentation classique d’un antigène

CMH-II CMH-II

CD4 CD4

CD28 CD28

CD80/86

IL-10

IL-2

IL-4IL-5

IFN- g

Th1

Th2

Prolifération

TGF-b

CD25+

Délétion par apoptose

Pas de réponse(anergie)

> Production d’IgA > Immuno-suppression> Effet anti-inflammatoire

> Activation des cellules T

Perte de la tolérance aux antigènes alimentaires

La perte de la tolérance envers un antigène alimentaire produit une réponse immunitaire conven-tionnelle mais génératrice d’effets secondaires indésirables comme une inflammation locale ou àd’autres sites anatomiques. Cette réponse est caractérisée par un ou plusieurs des faits suivants :

- inflammation locale à médiation cellulaire : le stimulus chronique qui en résulte peut conduire à desinfiltrats lymphocytaires intestinaux caractéristiques des maladies inflammatoires chroniques de l’in-testin ;

- production locale d’anticorps autre que les IgA : la production d’IgE conduit à l’activation des mas-tocytes et à l’hypersensibilité intestinale, c’est-à-dire à l’allergie alimentaire avec signes gastrointesti-naux (vomissement et/ou diarrhée) ;

- la production systémique d’anticorps : les IgE circulants sont à l’origine de la dégranulation des mas-tocytes dans des sites extra-intestinaux, à l’origine de réactions d’hypersensibilité dermique, c’est-à-dire à une allergie alimentaire accompagnée de prurit.

Les événements initiateurs qui conduisent à la perte de la tolérance orale, ou qui l’empêchent de sedévelopper, ne sont pas décrits chez le chat, et restent peu compris quelle que soit l’espèce. Les méca-nismes suggérés sont les suivants :

- augmentation de la perméabilité muqueuse: par exemple suite à une blessure de la muqueuse ou en situa-tion néo-natale

- coadministration d’un adjuvant muqueux: qui active et induit un changement de phénotype des cellulesintestinales dendritiques, comme les entérotoxines bactériennes

- parasitisme : le parasitisme intestinal du chat conduit à une réponse systémique humorale exagéréequi inclut une production d’IgE augmentée (Gilbert et Halliwell 2005)

L’importance des infections qui provoquent une réponse immunitaire par le biais des cytokines Th1 estactuellement discutée dans le cadre de la prévention des réactions d’hypersensibilité de type 1 chezl’homme. “L’hypothèse hygiénique” postule que chez l’enfant, un défaut de maturation du SI freinantle passage d’une réponse de type Th-2 à Th-1 pourrait être due à une pression microbienne insuffisantedans les sociétés occidentales (Romagnani, 2004). Selon cette théorie, les infections bactériennes etvirales contractées pendant l’enfance encourageraient le système immunitaire à produire une réponsede type Th-1, ce qui réduirait la possibilité de réactions allergiques par l’intermédiaire des Th-2. Ladiminution de la charge microbienne dans l’environnement serait donc responsable de la persistancede la réponse néonatale de type Th-2 et favoriserait donc les allergies.

Le rôle particulier des parasites dans la modulation des réactions allergiques, alimentaires ou non, estdébattu depuis un demi-siècle. Plusieurs études assez anciennes faites chez l’homme suggèrent que,comme chez le chat, les individus parasités seraient plus susceptibles de développer des allergies (War-rell et coll, 1975; Carswell et coll, 1977; Kayhan et coll, 1978). En revanche, l’incidence des allergies esttrès élevée dans les populations occidentales et elle progresse dans les pays en voie de développement.L’élévation des cytokines anti-inflammatoires, comme l’IL-10, qui se produit lors d’infestation helmin-thique chronique est inversement corrélée avec les allergies. Il a été suggéré que la réponse de l’hôte àla présence du parasite détermine sa prédisposition à développer des maladies allergiques et que l’in-duction d’une bonne réponse anti-inflammatoire (ex : IL-10) lors de stimulation constante du systèmeimmunitaire permet d’expliquer la relation inversement proportionnelle entre beaucoup d’infectionset les allergies (Yazdanbakhsh et coll, 2002). Avant d’appliquer l’hypothèse hygiénique au chat, ilconvient de remettre en perspective le rôle du parasitisme ainsi que d’autres infections et le dévelop-pement des réactions d’hypersensibilité alimentaire. Puisque dans la majorité des cas, les IgE ne sem-blent pas impliquées dans les mécanismes immunologiques des réactions alimentaires indésirables, leproblème apparaît d’emblée très complexe.

Immunogénicité des aliments

Les allergies alimentaires sont étonnamment fréquentes dans l'espèce féline : elles représentent jusqu’à29 % des cas de troubles digestifs chroniques chez le chat (Guilford et coll, 2001).

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De plus, les maladies inflammatoires chroniques intestinales sont la cause la plus fréquente de troublesdigestifs chroniques du chat ; des régimes à base de protéines nouvelles ou de protéines hydrolysées sontsouvent efficaces pour le traitement (Nelson et coll, 1984; Guilford et Matz, 2003). Cependant, bienque des mécanismes immunologiques soit suspectés dans un certain nombre de ces réactions, ils ne sontpas confirmés. La réponse immunologique normale vis-à-vis des antigènes alimentaires ingérés chez lechat n’est décrite partiellement que depuis peu (Cave et Marks, 2004). De manière surprenante, leschats développent une réponse conséquente en IgG et IgA sériques contre des protéines alimentaireslorsqu’ils sont nourris par suspensions aqueuses ou avec des aliments humides.

Le tube digestif du chat est relativement court, ce qui n’est pas adapté à la consommation d’alimentspeu digestibles (Morris, 2002). Il est bien établi que le procédé industriel d’appertisation diminue ladigestibilité des protéines et que cela a des effets biologiques significatifs chez le chat (Kim et coll, 1996).

Chez les rongeurs et les lapins, l’absorption intestinale des antigènes insolubles et particulaires se faitpréférentiellement au niveau des cellules M situées au-dessus des plaques de Peyer (Frey et coll, 1996).Classiquement, de tels antigènes font appel à l’immunité active adaptée aux microorganismes. Chezces animaux, les antigènes solubles sont associés à la tolérance orale (Wikingsson et Sjoholm, 2002). Ilest également montré que la tolérance orale peut être abrogée lorsque des protéines solubles sont mélan-gées à des émulsions huile-eau, entraînant une réponse systémique humorale forte (Kaneko et coll,2000). Cet effet peut concerner la fabrication d’aliments industriels pour animaux de compagnie : lesinteractions entre protéines et lipides pendant la préparation et la cuisson de l’aliment peuvent en effetfacilement provoquer des interactions qui n’existaient pas au départ.

La réponse intestinale de la poule contraste énormément avec celle des rongeurs, puisque les antigènesparticulaires induisent la tolérance, alors que les antigènes solubles provoquent une immunité active(Klipper et coll, 2001). Si la nature physique des protéines alimentaires influence l’évolution du systèmeimmunitaire intestinal, ceci peut avoir des implications importantes pour les espèces qui sont nourriesavec des aliments différents de ceux de leurs ancêtres.

Les aliments industriels pour animaux domestiques subissent tous un traitement thermique pendantleur fabrication. Ce traitement thermique engendre un changement de conformation tridimension-nelle des protéines. Ce procédé peut détruire certains antigènes, mais il peut aussi découvrir des sitesantigéniques auparavant cachés, ou en créer de nouveaux. A température élevée, des réactions de

Maillard peuvent également se produire entre certains acides aminés et des sucres réducteurs : lescomposés finaux sont appelés mélanoïdines et sont responsables d’une couleur brune. Les méla-

noïdines tendent à être moins digestibles, moins solubles et certaines sont plus « allergi-santes » que les protéines originales non cuites (Maleki et coll, 2000; 2003).

L’effet de l’appertisation sur l’immunogénicité des protéines alimentaires a été éva-lué chez le chat (Cave et Marks 2004). À partir de protéines de soja et de caséine,le traitement thermique fait apparaître de nouveaux antigènes absents du produitnon chauffé. De plus, un produit de la caséine chauffée induit une réponse enIgA salivaire qui n’est pas provoquée par le produit cru. Le procédé industrielpeut donc altérer qualitativement et quantitativement l’immunogénicité desprotéines alimentaires. Bien que ces observations ne soit pas encore significa-tives, l’utilisation de sources protéiques hautement digestibles, ou peut-êtremême de protéines hydrolysées, est recommandée lors d’entérite.

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En tant que carnivores stricts, les félinssont adaptés à des régimes hautementdigestibles.

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7 -Modulation nutritionnelle de l’immunitéAcides gras polyinsaturés

Les AGPI peuvent moduler les réponses immunitaires par plusieurs mécanismes (Figure 13).

> Production d’eicosanoïdes

La composition de l’aliment en acides gras polyinsaturés détermine les proportions d’acide arachido-nique (ARA), acide gras oméga-6 à 20 carbones, d’acide dihomo-g-linolénique (DGLA), et d’acideeicosapentaénoïque (EPA n-3) dans les membranes cellulaires phospholipidiques des leucocytes etd’autres cellules. Lorsque l’ARA est utilisé comme substrat, les prostaglandines (PGE2), le thromboxane(TXA2) et les leukotriènes de la série 4 (LTB4) sont produits. Les prostaglandines et le thromboxanede la série 3 (PGE3 et TXA3) et les leucotriènes de la série 5 (TLB5; Figure 6) sont dérivés de l’EPA.L’EPA et l’ARA sont de substrats concurrents pour la cycloxygénase (COX) et la lipoxygénase (LOX).L’EPA est un substrat moins efficace de la COX, ce qui induit une moindre production de prostaglan-dines. À l’inverse, l’EPA est le substrat préféré de la LOX, et lorsqu’EPA et ARA sont tous deux dis-ponibles, la production de leucotriènes de la série 5 prédomine.

Utiliser des aliments enrichis en EPA peut diminuer jusqu’à 75 % la production d’eicosanoïdes dérivésde l’ARA. La conversion de l’acide alpha-linolénique à 18 carbones (a-LA) en EPA n’est pas signifi-cative chez le chat. Enrichir un aliment en a-LA n’aura donc que peu d’effets sur l’immunité des chats.

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FIGURE 13 - MÉCANISMES DE MODULATION IMMUNITAIRE PAR LES ACIDES GRAS POLYINSATURÉS

Les acides gras polyinsaturés peuvent moduler la réponse immu-nitaire par des mécanismes variés.

1. Les AGPI n-3 EPA et DHApeuvent directement inhiber lessignaux induits par leTLR4/LPS.

2. Les AGPI à 20 carbones, EPAet acide arachidonique, donnentnaissance à des eicosanoïdes àactions biologiques différentes.

3. Des anomalies des propriétésphysiques des lipides de la membrane cellulaire conduisent àdes signaux diminués des récep-teurs des cellules T.

4. L’EPA se fixe à la protéine cytosolique PPAR-g, qui diffuseensuite vers le noyau où elle se lie à des séquences spécifiqueset peut inhiber la transcriptiongénique induite par l’activationNF-kB.

Signalréduit

Facteur detranscription

nucléaire PPARs

Facteur de transcription

nucléaire NF-kB

Inhibition de la transcription génétique

Acide eicosapentaénoïque (EPA)

LPSTLR 4

PLA2

Membrane lipidique

Cox-1

Cox-2

5-LTs

EPA

EPARécepteurdes cellules T

EPADHA

EPA

NOYAU

CYTOPLASME

3-PGs

PGE3

LTB5

Chimiotactismeréduit des neutrophiles Vasodilatation

et perméabilitéréduites

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Le thromboxane TXA3 issu de l’EPA est un aggrégant plaquettaire et un vasoconstricteur beaucoupmoins puissant que le TXA2. À l’inverse, l’efficacité des prostacyclines PGI2 et PGI3 au niveau de lavasodilatation et de l’inhibition de l’aggrégation plaquettaire sont similaires. Les régimes enrichis enAGPI oméga-3 sont donc favorables à la réduction des thromboses et à l’amélioration de la microcir-culation sur les sites d’activation endothéliale.

Le leucotriène LTB5 dérivé de l’EPA est un vasoconstricteur et un chimio-attractant pour les neutro-philes beaucoup moins puissant que le LTB4 issu de l’ARA. De la même manière, la PGE3 est biologi-quement moins active que la PGE2 ; elle stimule moins la fièvre, l’augmentation de la perméabilité vas-culaire et la vasodilatation. Cependant, les PGE2 et PGE3 ont une efficacité semblable en ce qui concer-ne la diminution de la production de cytokines Th1 et le passage d’une réponse Th1 à une réponseTh2 pour les lymphocytes humains (Dooper et coll, 2002).

Un aliment enrichi en EPA entraîne donc la production d’eicosanoïdes qui sont aussi bien antagonistesqu’équivalents à ceux dérivés de l’ARA. L’effet global des AGPI sur l’immunité n’est pas simplementlié à une efficacité réduite des eicosanoïdes dérivés de l’EPA.

Les effets et les mécanismes de la modulation des eicosanoïdes par les lipides alimentaires sont com-plexes, et encore très peu décrits chez le chat, bien que l’on accorde une certaine valeur à la théorieselon laquelle les régimes enrichis en AGPI oméga-3 ont un effet anti-inflammatoire comparés auxrégimes enrichis en AGPI oméga-6. Il faut aussi déterminer si les altérations de la production d’eico-sanoïdes sont significatives dans la modulation de l’immunité par les AGPI oméga-3 ; il se peut qued’autres mécanismes soient autant, voire plus importants.

> Transcription génique

Les AGPI peuvent perturber directement la transcription génique en interagissant avec les récep-teurs nucléaires. Les peroxisome proliferator activated receptors (PPARs) constituent une famille de pro-téines cytosoliques qui, une fois liée au bon ligand, diffusent dans le noyau et renforcent ou inhibentla transcription génique. Les PPARs sont présents sur les macrophages, les cellules T et B, les cel-lules dendritiques, les cellules endothéliales et d’autres types cellulaires (Glass et Ogawa, 2006).L’EPA et le DHA sont tous les deux des ligands pour le PPAR-a, le PPAR-g et le PPAR-d (Klieweret coll, 1997). Les agonistes du PPAR-a inhibent la production de TNF-a, IL-6 et IL-1, ainsi que laproduction d’iNOS, de la matrix métalloprotéase-9 et de l’expression du récepteur scavenger par lesmacrophages activés (Kostadinova et coll, 2005). Dans les lymphocytes T, les agonistes du PPAR-ainhibent la production d’IL-2 et indirectement, diminuent donc la prolifération lymphocytaire(Glass et Ogawa, 2006).

Les AGPI oméga-3 à chaîne longue diminuent l’expression de la COX-2, la LOX-5 et la protéine acti-vant la LOX-5 dans les chondrocytes. Donc, les AGPI perturbent la synthèse d’eicosanoïdes au niveaude l’expression génique, et également en apportant les substrats par lesquels ils sont produits.

> Structure membranaire (Figure 14)

L’incorporation de l’EPA à la place de l’ARA dans les membranes phospholipidiques perturbe les pro-priétés physiques et structurales des membranes cellulaires des lymphocytes. En particulier, l’assemblagedes lipides, au sein desquels la plupart des récepteurs cellulaires sont situés, est perturbé. In vitro, lessignaux de transduction des récepteurs des cellules T sont diminués, ce qui freine donc l’activation deslymphocytes T (Geyeregger et coll, 2005).

> Inhibition du signal LPS

Les animaux qui reçoivent une alimentation enrichie en EPA et/ou DHA produisent des quantitésréduites de cytokines inflammatoires. Leur morbidité et mortalité est diminuée lors des tests de provo-cation avec des germes gram négatif ou des lipopolysaccharides. De plus, les émulsions lipidiques admi-nistrées aux patients humains atteints de septicémie entraînent des réponses inflammatoires systé-miques diminuées suite à la diminution de la production de TNF-a, IL-1, IL-6, et IL-8 par les macro-phages stimulés par le LPS (Mayer et coll, 2003).

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FIGURE 14 - STRUCTURE MEMBRANAIRE

La structure de base des membranes biologiquesest toujours la même : il s’agit d’une bi-couchelipidique composée de deux feuillets accolés.L’épaisseur totale est de 6 à 10 nm.

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Le DHA et l’EPA inhibent la régulation à la hausse des molécules de costimulation agonistes du TLR4et induites par le LPS, le CMH de classe II, l’induction de la COX-2 et la production de cytokines parune suppression de l’activation de NF-kB. À l’inverse, l’expression de la COX-2 par les agonistes duTLR2 et du TLR4 est augmentée par les acides gras saturés et l’acide laurique (Lee et coll, 2004; Wea-therill et coll, 2005).

> Teneur alimentaire en AGPI, supplémentation

A la complexité de la production des eicosanoïdes et de leurs effets s’ajoute la complexité des interac-tions entre les acides gras d’origine alimentaire et le métabolisme. La prédiction des effets d’un régimedonné doit prendre en compte l’ensemble des éléments suivants :

- le contenu total en matières grasses du régime- les proportions relatives des acides gras à 18 carbones oméga-3 et oméga-6 (ALA, GLA et LA)- les proportions relatives des acides gras à 20 carbones oméga-3 et oméga-6 (ARA, DGLA et EPA)- les quantités absolues de tous les acides gras oméga-3 et oméga-6 individuellement- l’historique alimentaire de l’animal- la durée de l’exposition à l’aliment en question.

Réduire la description du contenu en matières grasses d’un régime à son seul ratio oméga-3/oméga-6ne fournit que des informations limitées et potentiellement erronnées.

De plus, la supplémentation d’un aliment avec une source d’acides gras oméga-3 (comme l’huile depoisson) aura des effets très variés dépendant de la nature du régime de base et de l’animal. La plupartdes aliments industriels ont des concentrations élevées en acide linoléique et l’addition d’une petitequantité d’acides gras oméga-3 n’aura que peu d’influence.

> Recommandations

Il n’existe pas assez de données permettant de faire des recommandations précises sur l’utilisation desAGPI alimentaires dans la gestion des maladies chez le chat. En utilisant un contenu en matières grassesde 70 g/kg de MS environ, Saker et coll. montrent qu’un ratio oméga-6 : oméga-3 de 1,3:1 (en utilisantde l’huile de maïs, de la graisse animale et de l’huile de hareng) diminue l’aggrégation plaquettaire(Saker et coll, 1998). Une telle valeur donne une estimation très approximative des proportions requisespour moduler la production d’eicosanoïdes car les concentrations d’EPA et d’ARA n’ont pas été mesu-rées. De plus, les concentrations alimentaires requises pour obtenir les autres effets des AGPI oméga-3 ne sont pas connues.

Génistéine

La génistéine est un composé isoflavonique présent principalement dans les plantes de la famille deslégumineuses comme le soja, le trèfle et la luzerne (Dixon et Ferreira, 2002). La génistéine a une struc-ture semblable à celle du 17 b-estradiol, comme décrit dans la Figure 15.

In vivo, la génistéine a un rôle phytoestrogénique : elle augmente le poids utérin et le développementde la glande mammaire, elle stimule la sécrétion de prolactine chez les rattes ovariectomisées et ellefonctionne comme une hormone estrogénique dans certaines lignées cellulaires estrogène-dépendantes(Santell et coll, 1997; Morito et coll, 2001). Cependant, à cause de la complexité de la signalétique desestrogènes selon les tissus, les cellules et peut-être même selon le moment, la génistéine peut êtreactive, inactive ou avoir une activité anti-estrogénique (Diel et coll, 2001).

> Inhibition de la tyrosine kinase et de la topoisomérase II

En plus de son activité estrogénique, la génistéine inhibe les tyrosine kinases en se fixant de manièrecompétitive à leur site ATP de fixation et forme des complexes enzyme-substrat non productifs (Akiya-ma et coll, 1987). L’inhibition des tyrosine kinases inhibe à son tour de nombreuses cascades de signauxleucocytaires impliqués dans l’activation et la prolifération lymphocytaires, l’activation des neutro-philes et la production de superoxydes, la phagocytose bactérienne par les macrophages, les réponsesanticorps, et les réponses d’hypersensibilité retardée (Trevillyan et coll, 1990; Atluru et coll, 1991; Atlu-

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FIGURE 15 - STRUCTURE DE LAGÉNISTÉINE ET DU 17 b-ŒSTRADIOL

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Génistéine :

Œstradiol :

ru et Atluru, 1991; Atluru and Gudapaty, 1993; Yellayi et coll, 2002; 2003). La génistéine inhibe éga-lement la topoisomérase II, entraînant une rupture dans la double chaîne d’ADN; elle a aussi été rete-nue comme agent de chimiothérapie lors de cancer et comme un inhibiteur de la prolifération lym-phocytaire (Markovits et coll, 1989; Salti et coll, 2000).

> La génistéine dans l’alimentation du chat

Les produits à base de soja sont fréquents dans les aliments industriels pour chats ; le soja fournit unesource de protéines, de fibres et d’huiles polyinsaturées. Plusieurs aliments industriels contiennent doncdes concentrations de génistéine suffisantes pour perturber les réponses immunitaires du chat. Le conte-nu en isoflavones de plusieurs aliments pour chats a été calculé et les concentrations obtenues indi-quent qu’un chat pourrait en ingérer jusqu’à 8,13 mg/kg (Court et Freeman, 2002; Bell et coll, 2006).

Il a été montré qu’une dose orale de génistéine diminue les cellules CD8 + circulantes, augmente l’ex-plosion oxydative des neutrophiliques et diminue les réponses d’hypersensibilité retardée. Les effetsinattendus de la génistéine suggèrent que les effets de la génistéine sur l’immunité ne sont pas forcé-ment extrapolables d’une espèce à l’autre.

Caroténoïdes

Les chats sont capables d’absorber des caroténoïdes alimentaires comme le b-carotène et la lutéine(Figure 16). Des quantités significatives de ces deux composés sont incorporées dans les membranesdes organites cellulaires, particulièrement celles des mitochondries, ou des lymphocytes (Chew et coll,2000; Chew et Park, 2004). Leur efficacité à absorber et stabiliser les radicaux libres (Figure 17), ainsique leur capacité à se localiser dans les mitochondries, en font des antioxydants cellulaires de choix

contre les oxydants endogènes. Leur localisationdans les membranes des organites les rend particu-lièrement aptes à protéger les protéines mitochon-driales, les lipides membranaires et l’ADN. De plus,puisque le NF-kB peut être activé dans les leuco-cytes en réponse à un stress oxydatif, les antioxy-dants qui se concentrent dans les leucocytes pour-raient réduire l’activation du NF-kB. Il faut alors sedemander si de tels effets pourraient être d’ordreanti-inflammatoire, voire même immunosuppres-seur, ou si la simple protection antioxydante de lacellule renforce l’immunité.

Dans la plupart des études réalisées jusqu’ici, la sup-plémentation d’un aliment avec des caroténoïdesavec ou sans activité vitaminique A (b-carotèneversus lutéine) produit des réponses immunitairesaugmentées dans plusieurs tests différents (Chew etPark 2004).

L’incorporation de lutéine dans l’alimentation deschats affecte significativement les réponses immuni-taires (Kim et coll, 2000). L’hypersensibilité retardéeà un vaccin administré par voie intradermique estaugmentée, tout comme la prolifération lymphocy-taire in vitro qui suit l’activation. Enfin, la produc-tion d’IgG totales après vaccination est augmentéesuite à un traitement par la lutéine (Kim et coll,2000). Globalement, les caroténoïdes semblent ren-forcer l’immunité indépendamment de leur activitévitaminique A, sans que l’on sache si cet effet estisolé, ou partiellement lié à leur pouvoir antioxy-dant.

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FIGURE 16 - STRUCTURE DE LA LUTÉINE

FIGURE 17 - SITES D’ACTION DE LA LUTÉINE

Noyau Membrane cellulaire

Radicaux libres

La lutéine stabilise la membrane cellulaire

b-carotène

Arginine

L’arginine est un acide aminé indispensable pour les chats car ils sontincapables d’en synthétiser des quantités suffisantes. Cependant, au-delà de son rôle essentiel dans le cycle de l’ornithine, l’arginine estconnue depuis longtemps pour renforcer certains aspects de l’im-munité.

La L-arginine est oxydée en L-citrulline +•NO (monoxyde d’azote)par la NO synthétase (NOS) (Figure 18). La forme inductible dansles leucocytes (iNOS) produit des quantités beaucoup plus impor-tantes de •NO que les formes constitutives endothéliales (eNOS)et nerveuses (nNOS). La production de •NO après induction deiNOS dans un phagocyte activé est surtout limitée par la disponibi-lité en arginine libre. Toute augmentation de l’arginine disponibleaugmente donc le •NO produit par n’importe quel stimulus inflam-matoire (Eiserich et coll, 1998).

Le monoxyde d’azote est un radical libre. Cependant, comparé àd’autres, la molécule est relativement stable dans les conditions phy-siologiques, ne réagissant qu’avec l’oxygène et ses dérivés, les métauxde transition, et d’autres radicaux libres. Cette faible réactivité, com-binée à sa lipophilie, permet à la molécule de diffuser hors de sonlieu de synthèse et d’agir en tant que signal intracellulaire, intercel-lulaire et peut-être même systémique.

Le monoxyde d’azote est nécessaire à la maturation de l’épithéliumintestinal. Il est peut être le principal neurotransmetteur inhibant lamotilité intestinale et il est essentiel au maintien d’un flux sanguinmuqueux normal. De plus, •NO inhibe l’expression des moléculesd’adhésion cellulaire, limitant l’entrée inutile des leucocytes dans les tissus muqueux principalement.Le monoxyde d’azote inhibe la prolifération des cellules T, diminue l’activation du NF-kB et induitune réponse locale tournée vers le type Th2. Cependant, contrastant avec le fait que le •NO inhibele NF-kB, facteur clé de la transcription pro-inflammatoire, quelques études suggèrent que l’inhibitionpar le iNOS peut augmenter la production de cytokines pro-inflammatoires.

Comme précédemment mentionné, le •NO réagit relativement peu avec d’autres molécules. Cepen-dant, il peut interagir avec l’ion superoxyde (O2•

–) pour former le péroxynitrite (ONOO–) mais dontla diffusion est limitée. Oxydant puissant, le péroxynitrite n’est pas un radical libre; il est responsabled’une large gamme d’effets toxiques allant de la péroxydation lipidique, jusqu’à l’inactivation desenzymes et des canaux ioniques, en passant par l’oxydation et la méthylation des protéines, la lésionde l’ADN et l’inhibition de l’oxydation mitochondriale (Virag et coll, 2003). L’effet oxydant de ONOO– sur les cellules dépend de sa concentration : l’effet toxique d’une faible concentration est masqué parle renouvellement des protéines et des lipides et la réparation de l’ADN, alors qu’une forte concentra-tion en ONOO– conduit à l’apoptose, voire à la nécrose cellulaire. Puisque le •NO et l’O2•

– sont tousdeux produits aux sites d’inflammation, il est raisonnable de penser que ONOO– est impliqué dans denombreux mécanismes pathogènes.

Les effets conjugués de O2•– et de NO devrait conduire à des effets pathogènes lorsque les deux molé-

cules coexistent dans la même cellule. Dans ce contexte, le fait que iNOS soit capable de générer O2•–

lorsque l’arginine n’est pas disponible est à considérer. Ceci est observé dans les macrophages : quandl’arginine est peu disponible, des quantités significatives de O2•

– et de NO sont produites simultané-ment, suivie immédiatement de la formation intracellulaire de ONOO – (Xia et Zweier, 1997).

Le nombre important d’études contradictoires évaluant le rôle de •NO dans les maladies inflamma-toires a entraîné une bipolarisation des opinions entre ceux qui soutiennent que le •NO est un pro-tecteur et ceux qui lui confèrent un rôle pathogène. Les deux approches sont pourtant probablement

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N0 synthétase (NOS)

arginine + O2 NO + citrulline

OxygèneAzoteCarboneHydrogène

La réaction est catalysée par une enzyme, la NO synthétase (NOS). Il existe trois formes de NOS :• la NOS endothéliale (eNOS) : nécessaire pour le maintien

d’un tonus vasculaire normal et en tant que médiateur physiologique

• la NOS neuronale (nNOS).L’eNOS et la nNOS sont des formes constitutives toujours présentes mais en faibles quantités.

• la NOS inductible (iNOS) dont l’activité dépend des stimulations par divers médiateurs inflammatoires, notammentles cytokines, le Tumor Necrosis Factor (TNF) et l’interleukine 1 (IL-1), et aussi par les radicaux libres.

FIGURE 18 - ORIGINE DU MONOXYDE D’AZOTE (NO)

correctes. Le devenir d’une molécule de •NO estdéterminé par de multiples variables qui orientent sonrôle ultérieur :- le site de production- le moment où la molécule est produite au cours de

la maladie- la quantité de •NO produite- le statut oxydo-réducteur de l’environnement- la chronicité de la maladie.

Globalement, il apparaît qu’une supplémentation enarginine, par voie parentérale ou orale, renforce laréponse immunitaire des individus ayant subi des trau-matismes, une intervention chirurgicale, la malnutri-tion ou une infection. Cette action serait liée à sacapacité d’augmenter la production de •NO pariNOS dans les neutrophiles et les macrophages.

Cependant, dans les cas de septicémie sévère (commeune infection accompagnée d’une réponse inflamma-toire générale) l’augmentation de la production de•NO peut être nuisible à cause de son effet ino- etchronotrope négatif, sa capacité à inhiber la coagula-tion et sa puissante action vasodilatatrice sur lesveines et les artères (Suchner et coll, 2002).

La plupart des préparations entérales félines contien-nent 1,5 à 2 fois la quantité d’arginine nécessaire à lacroissance. Cependant, lors de soins intensifs, la sup-plémentation des régimes en arginine est fréquem-ment recommandée et très pratiquée en médecinehumaine pour renforcer le système immunitaire. Bienque des améliorations cliniques soient rapportées dans

certaines études, il arrive que l’état de certains patients en stade critique souffrant d’inflammation sys-témique, de septicémie ou d’insuffisance organique se détériore lors de supplémentation en arginine(Stechmiller et coll, 2004). L’enrichissement des protéines alimentaires en arginine peut donc s’avérersoit bénéfique, soit néfaste.

Lysine

Comme indiqué dans la Figure 2, l’aliment ingéré par l’hôte peut directement perturber l’agent patho-gène. L’interaction entre la lysine et le virus herpès en est un exemple, même s’il ne s’agit pas d’unelien direct entre le régime et l’immunité (Figure 19).

Le génome du virus herpès félin (FHV-1) est semblable aux génomes d’autres virus herpès-alpha et plu-sieurs protéines virales différentes sont décrites (Mijnes et coll, 1996). Les 20 principaux acides aminéssont utilisés, dont la L-lysine (Pellett et coll, 1985). Cependant, lorsque le virus herpès est cultivé invitro, il n’est pas nécessaire d’ajouter de la lysine dans le milieu de culture car le pool d’acides aminéslibres intracellulaires fournit le peu de lysine nécessaire à la réplication virale (Maggs et coll, 2000). Enrevanche, l’absence d’arginine ou d’histidine dans le milieu inhibe profondément la réplication virale,plus que dans le cas d’autres acides aminés (Tankersley, 1964). L’addition de lysine au milieu de cultureinhibe en fait la réplication virale, mais le seuil critique auquel la réplication est inhibée n’est pas clai-rement déterminé. Tankersley (1964) montre que la réplication normale survient à 70 µg/mL, mais uneprofonde inhibition survient à 180 kg/mL. Il est important de noter que, lorsque les chats reçoivent unaliment contenant la quantité de lysine considérée comme adéquate par le National Research Council(NRC) 2006 pour une chatte gestante (soit 1,1 % dans un aliment sec à 4000 kcal/kg), alors la concen-tration plasmatique de lysine est de 14 ± 2,2 µg/mL (Fascetti et coll, 2004).

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FIGURE 19 - INTÉRÊT D’UNE SUPPLÉMENTATION EN L-LYSINELORS D’INFECTION PAR LE VIRUS HERPÈS FÉLIN

Figure 19A - Réplication normale duvirus herpès félin en présence d’arginine

Figure 19B - Inhibition de la réplicationvirale lorsque la L-lysine entre en compétition avec l’arginine pour sonentrée dans les cellules

Au-delà d’un seuil critique, l’addition de L-lysine tend à inhiber la réplication du virus herpès félin in vivo et in vitro.

Arginine

L-Lysine

Herpès virus

Il a été suggéré qu’in vitro, la lysine entre en compétition avec l’arginine pour entrer dans les cellules(Figure 19) ; in vivo cette compétition est renforcée par l’induction de la synthèse de l’arginase rénaleet hépatique. Cependant, Fascetti et coll. montrent que même une importante concentration alimen-taire de lysine n’affecte pas la concentration plasmatique en arginine des chats jusqu’à une période de2 semaines (Fascetti et coll, 2004).

- Lorsque 500 mg de monochloride de L-lysine sont administrés deux fois par jour à des chats, 6 heuresavant l’inoculation avec le FHV-1, la concentration plasmatique moyenne est de 97 µg/mL. Les signescliniques associés à une infection aiguë par le FHV-1 sont réduits, mais sans diminution de la chargevirale (Stiles et coll, 2002).

- Une dose quotidienne de 400 mg administré à des chats en infection latente produit un pic moyende concentration plasmatique de 65 µg/mL et une diminution de la charge virale, mais n’a pas d’ef-fet significatif sur les signes cliniques (Maggs et coll, 2003).

- Enfin, un régime contenant 5,1 % de lysine (dans un aliment apportant environ 4000 kcal/kg) estassocié à une concentration plasmatique de 44 µg/mL chez les chats qui le consomment. Administréà des groupes de chats infectés de manière latente et spontanée et ayant récemment souffert d’unemaladie des voies respiratoires supérieures, aucun effet n’est observé sur les signes cliniques ou lacharge virale (Maggs et coll, 2007). Un groupe (celui des chats mâles) recevant le régime supplémentéen lysine a même présenté des signes cliniques plus graves que les autres, supplémentés ou non, et uneaugmentation de la charge virale. Cette observation est probablement plus liée au stress ou à un autreagent pathogène (Mycoplasma felis, Bordetella bronchiseptica) qu’à un effet du régime, mais influenceles résultats de cette étude.

L’efficacité du traitement de l’infection par la L-lysine du virus herpétique félin doit être approfondichez des chats souffrant d’une affection des voies respiratoires supérieures. Jusqu’ici, la supplémenta-tion par la lysine n’a pas montré d’effet toxique. Expérimentalement, un aliment contenant 13 % delysine (dans un aliment apportant environ 4000 kcal/kg) entraîne une consommation alimentaire plusfaible par les chats, mais ce taux dépasse largement le niveau habituellement rencontré dans les ali-ments industriels (Fascetti et coll, 2004).

8- Influence du mode d’alimentationEn plus de la composition et de la quantité de l’aliment, sa voie d’administration (entérale ou paren-térale) influence l’immunité innée et acquise (Kudsk, 2002). Un défaut de stimulation entérale conduità une diminution de la production d’IgA intestinales et respiratoires ainsi que de l’immunité antiviraleet antibactérienne médiée par les IgA (Renegar et coll, 2001a). La nutrition parentérale est associée àune perméabilité intestinale augmentée et à la migration des bactéries luminales vers les nœuds lym-phatiques mésentériques, le foie, et la rate (Kudsk, 2003a). Chez le chat sain, la nutrition parentérale(NP) administrée pendant 2 semaines entraîne l’atrophie et la fusion des villosités de l’intestin grêleet augmente le nombre de cellules inflammatoires (Lippert et coll, 1989). Ces modifications sont réver-sibles à la reprise de l’alimentation entérale.

Un manque de nutriments dans la lumière intestinale entraîne une augmentation de l’expression desmolécules d’adhésion cellulaire (CAM), surtout la CAM-1. Un défaut d’alimentation entérale conduità une infiltration lymphocytaire persistante dans la lamina propria ; ce phénomène est réversible dès lareprise de l’alimentation (Ikeda et coll, 2003). De plus, une période de jeûne favorise l’accumulation etl’activation des neutrophiles dans les vaisseaux intestinaux (Kudsk, 2002; 2003b).

En cas d’activation, le nombre accru de neutrophiles adhérents aux microvaisseaux tout le long du trac-tus intestinal favorise les lésions oxydatives et enzymatiques. Le jeûne ou la nutrition parentérale aug-mente de manière significative l’expression des CAM-1 dans l’intestin et le foie 3 heures après la reper-fusion. Ces mêmes conditions entraînent une diminution d’IL-4 et d’IL-10 corrélées avec la diminu-tion en IgA et l’augmentation en CAM-1. Un défaut d’alimentation entérale perturbe la coordinationentre la sensibilisation, la distribution et l’interaction entre les cellules T et B qui sont importantesdans la production des IgA, le maintien des cytokines normales de l’intestin, et la régulation de l’in-flammation endothéliale. L’absence de nutriments dans la lumière intestinale est donc assimilée à un

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“premier choc” qui augmente la réponse inflammatoire suite à une provocation secondaire dans le tubedigestif, mais également dans les poumons, le foie et potentiellement d’autres organes.

C’est lors de lésions graves de la muqueuse intestinale que l’intérêt de l’alimentation par voie entéralesur l’intégrité intestinale est le plus évident. En cas de parvovirose canine, l’alimentation entérale pré-coce diminue le temps nécessaire pour normaliser le comportement alimentaire et voir disparaître les vomissements et la diarrhée (Mohr et coll, 2003). De même, lors d’entérite induite par le métho-trexate chez le chat, nourrir avec un aliment complexe est préférable au jeûne ou à l’administrationd’un aliment purifié pour résoudre les signes cliniques, maintenir l’intégrité de la muqueuse intestinaleet minimiser le risque de migration bactérienne (Marks et coll, 1997; 1999).

L’immunité intestinale peut avoir une influence négative ou positive sur le développement d’une réac-tion inflammatoire généralisée suite à un traumatisme sévère, une chirurgie ou une infection. Chez lespatients humains traumatisés, la nutrition entérale diminue l’incidence des pneumonies comparée à lanutrition parentérale ou le jeûne. La nutrition entérale augmente la production d’IgA sécrétrices surtous les sites muqueux. En revanche, le manque de stimulation entérale perturbe de manière significa-tive l’immunité médiée par les IgA, dont celle qui permet d’éliminer des virus des voies respiratoiressupérieures (Renegar et coll, 2001b; Johnson et coll, 2003). Ceci revêt une importance en médecineféline : l’absence de nutrition entérale adéquate peut retarder la résolution d’une infection des voiesrespiratoires supérieures par le calicivirus ou l’herpès virus.

L’absence de nutriments entéraux compromet l’intégrité intestinale : elle s’accompagne d’une aug-mentation de la migration bactérienne et d’un risque accru de septicémie. Ces changements sont obser-vés lors de jeûne complet ou lors de nutrition parentérale. Le jeûne encourage l’animal à produire uneréponse inflammatoire exagérée, quelle que soit la stimulation, et augmente le risque d’infection bac-térienne de l’organisme à partir des bactéries intestinales. La nutrition entérale permet de réduire lesréponses inflammatoires et d’éviter le risque septicémique. Comparée à la nutrition parentérale, lanutrition entérale est bénéfique chez les patients en phase critique. Chez l’homme, la nutrition enté-rale diminue le nombre d’épisodes de septicémie sévère ou de choc septique chez les patients n’ayantpas subi de choc septique auparavant. De plus, la durée d’hospitalisation est plus courte comparée àceux ayant été alimentés par voie parentérale (Radrizzani et coll, 2006). Cet effet est tellement signifi-catif qu’il a conduit certains auteurs à recommander l’abandon de la nutrition parentérale lors de soinsintensifs lorsqu’une nutrition entérale peut être administrée, même avec un contenu calorique initialfaible.

ConclusionLa nutrition peut moduler l’immunité en renforçant, supprimant, ou modifiant la nature de la réponseimmunitaire. Les nutriments qui influencent le plus l’immunité sont la glutamine, l’arginine, les AGPI,les caroténoïdes et la génistéine. Ces nutriments peuvent intervenir dans le métabolisme énergétique,être des précurseurs de médiateurs, des antioxydants, des modificateurs de la transcription génique ouinhiber certaines fonctions cellulaires. Le caractère bénéfique ou préjudiciable des paramètres nutri-tionnels dépend du stade de la maladie et de l’individu.

Des réponses immunitaires sévères et durables entraînent une cachexie qui ne se résout pas unique-ment par l’alimentation. Insulinorésistance et hyperglycémie peuvent être induites par les changementsmétaboliques associés à une réaction inflammatoire généralisée tandis que l’alimentation forcée peutaugmenter la morbidité et la mortalité. Le contrôle strict de la glycémie paraît plus important que decouvrir exactement le besoin énergétique au repos chez les patients en soins intensifs. Pour optimiserl’immunité mucosale et systémique, la nutrition entérale est préférable à la nutrition parentérale.

Un effet immunosuppresseur peut être bénéfique lors de maladie inflammatoire chronique intestinale,d’arthrite et dans les affections auto-immunes. Les cas où un renforcement de l’immunité serait utilesont moins bien connus. En attendant de disposer de plus d’information, le soutien nutritionnel ne doitpas viser l’immunomodulation mais se concentrer d’abord sur la prévention des déficits nutritionnelset éviter la suralimentation.

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Questions fréquemment posées à proposde l’alimentation et de l’immunité

Qu’est-ce-que “l’immunonutrition”?

L’immunonutrition traite de tout aspect de la nutrition qui module l’activité du système immu-nitaire de quelque manière que ce soit. Cependant, ce terme a été plus fréquemment utilisé pourdécrire les interventions nutritionnelles qui tentent d’améliorer l’état clinique des patients en soinsintensifs à travers une modulation de leur statut immunitaire. Il existe un régime optimal pourchaque animal et chaque maladie, mais la composition peut varier beaucoup d’un animal à l’autreou être identique pour des maladies très différentes. L’ambiguïté de ce terme a contribué à simpli-fier excessivement le rôle de l’alimentation dans les maladies inflammatoires sévères et à proposerune approche réductrice débouchant sur un même régime unique (solutions parentérales supplé-mentées en glutamine, arginine, et AGPI oméga-3 lors de sepsis par exemple).

Que signifie “renforcer l’immunité”?

Toute réponse immunitaire est qualifiée de renforcée lorsqu’elle est amplifiée, exagérée, ou ren-due plus efficace. Cependant, renforcer l’immunité ne bénéficie pas toujours à l’animal. Lorsqu’unanimal passe d’un état de malnutrition à une alimentation adéquate, sa réponse immunitaire cel-lulaire se normalise, son système immunitaire redevient normal. En revanche, lors de septicémiesévère où les macrophages et les neutrophiles activés contribuent de manière significative auxlésions des organes vitaux et des vaisseaux, l’augmentation de l’activité de ces cellules peut aggra-ver la morbidité et la mortalité. La supplémentation en arginine chez les patients humains en soinsintensifs constitue le meilleur exemple. A l’extrême, la suppression de l’immunité peut être béné-fique chez un animal qui présente une maladie à médiation immunitaire. L’objectif le plus fré-quent de l’enrichissement d’un régime en AGPI oméga-3 est de réduire l’inflammation. Enfin,il se peut que le fait de renforcer l’immunité ne soit ni bénéfique ni nocif.

Est-ce que l’alimentation peut avoirune influence défavorable sur l’immunité?

Des régimes incomplets ou déséquilibrés peuvent engendrer un dysfonctionnement immunitaire.De plus, suralimenter un animal par rapport à son besoin énergétique de repos lors d’inflammationsystémique peut conduire à une hyperglycémie et à un dysfonctionnement immunitaire.

Quelle est l’alimentation idéale en casde septicémie sévère?

La réponse à cette question n’est pas connue et certaines interventions nutritionnelles peuvents’avérer hasardeuses. Pour les animaux hospitalisés, il faut surtout chercher à couvrir les besoins età éviter la suralimentation et la déshydratation. En cas de septicémie sévère, l’objectif raisonnableest de couvrir le besoin énergétique de repos au moyen d’un aliment équilibré par voie entérale.L’équilibre nutritionnel idéal n’est pas encore défini pour les états infectieux mais il est reconnuqu’un apport excessif aussi bien en glucides, en protéines ou en matières grasses peut être néfastedans ce type de situation. Chez le chat, ce sont les glucides en excès qui sont les plus mal toléréslors d’infection sévère. Un régime modéré en amidon (< 20 % des calories) mais riche en matièresgrasses, administré de manière à ne pas dépasser le besoin énergétique de repos est donc recom-mandé.

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En quoi l’anorexie peut-elle êtrebénéfique en cas de septicémie?

L’anorexie conduit au catabolisme musculaire et à la libération d’acides aminés indispensableset de glutamine qui permettent une fonction leucocytaire optimale. De plus, le catabolisme tis-sulaire accru augmente l’immunosurveillance à travers une augmentation de la présentation desauto-peptides aux molécules CMH-I. Donc, apporter un aliment déséquilibré peut altérer lesréponses leucocytaires et diminuer l’efficacité de l’élimination de l’agent pathogène. Cependant,lorsque l’agent infectieux est directement ciblé et que des soins intensifs sont prodigués, l’in-tervention nutritionnelle remplace tout le bénéfice de l’anorexie. L’état du patient sera améliorés’il reçoit un régime hautement digestible, à teneur glucidique faible à modérée, contenant de laglutamine et de l’arginine en quantités adéquates, enrichi en antioxydants par rapport aux quan-tités requises à l’entretien (particulièrement l’acide ascorbique et le tocophérol) et si la suralimen-tation est évitée.

À quel niveau de supplémentationl’huile de poisson peut-elle induireune immunosuppression chez unchat?

Comme il est indiqué plus haut, il n’existe pas suffisamment d’études pour permettre de faire desrecommandations. De plus, la quantité requise dépend du type et de la sévérité de la maladieainsi que du contenu en matières grasses de l’aliment. Cependant, il est probable qu’il faille appor-ter des des quantités suffisantes d’AGPI oméga-3 pour au moins atteindre un rapport de 1,3 : 1(oméga-6 : oméga-3).

Considérons cet exemple :Un aliment sec d’entretien pour chat adulte contient les principaux ingrédients suivants : pouletet sous-produits de poulet, maïs, graisse de volaille, poudre d’oeuf, poisson, pulpe de betterave. Lecontenu total en oméga-6 de l’aliment est 2,6 %, alors que le contenu total en oméga-3 est 0,23 %.

L’aliment a une densité énergétique de 4 kcal/g (16,8 kJ/g). Un chat de 4 kg, qui ingère quoti-diennement 200 kcal (842 kJ) consomme 50 g d’aliment contenant 1,3 g d’AGPI oméga-6 et0,115 g d’AGPI oméga-3. Le rapport est donc de 11,3 (oméga-6 : oméga-3).

Un ajout de 0.9 g d’AGPI oméga-3 est alors nécessaire pour abaisser ce rapport à 1,3. L’huile desaumon contient approximativement 34 % d’AGPI oméga-3, le reste étant composé d’AG saturésou monoinsaturés et d’une faible quantité d’AGPI oméga-6. Donc, 2,6 g d’huile de saumon doi-vent être ajoutés à l’aliment pour réduire le ratio à 1,3. Ce supplément apporte 22 kcal (92 kJ) addi-tionnelles, ou 11 % de plus que ce qui est requis.

Comme indiqué plus haut, la variable la plus importante pour la modulation de l’immunité n’estpas déterminée, alors que le ratio le plus important pour le chat est probablement le ratio ARA :EPA. Le calcul ci-dessus sert de point de départ théorique et un apport moindre n’aura sans douteque peu d’effet.

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