Nouvelles exigences de lUSP pour le maintien de la haute qualité des systèmes deau 4 ème Congrès...

Nouvelles exigences de l’USP pour le maintien de la haute qualité des systèmes d’eau

4ème Congrès A3P Tunisie Mai 2007

MA SSA OU L KHA I R

Xavier LESTIENNE

Chef de Marché Eaux pharmaceutiques

[email protected]

2

SOMMAIRE

1. Mise à jour des Pharmacopées pour les eaux vrac et Interprétation des exigences de l’USP

2. Exigences pour l’instrumentation et la calibration pour la conductivité et le COT

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Partie 1.

Mise à jour des Pharmacopées pour les eaux vrac et Interprétation des exigences de l’USP

4

Récemment

2004 – L’EP change les limites du test de conductivité, en vigueur depuis le 1er juillet 2004.

Les commentaires de THORNTON ont été acceptés et appliqués à cette règlementation.

–Nouvelles limites de conductivité pour les eaux WFI, identiques à l’USP–Nouvelles limites de conductivité pour les eaux PW, différentes de l’USP

Sept 2004 – Mars 2005 :–Proposition du 1232 Instrumentation pour l’Analyse des eaux

pharmaceutiques–Révision du 1231 Eaux à usage pharmaceutique - USP28 S2 approuvé–Proposition d’un chapitre sur la Vapeur Pure

2005-2006 – JP 15 et CP prévoient d’appliquer les tests USP de conductivité 645 et de COT 643

Mise à jour des Pharmacopées - Eaux vrac

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Comparaison des exigences pour les Eaux vrac PW (1/1/05)

EP JP 14 USP 29

1. Méthode de Production Toutes les techniques • distillation • échange d’ion • UF1• combinaison des techniques ci-dessus

Toutes les techniques

2. Qualité de l’Eau brute Eau potable selon la législation nationale des membres de l’EP Caractéristique JP de l’eau

Eau potable US-EPA ou EU ou Japon

3. Total aérobie count/ml Max 1002 – –

4.Conductivité (µS/cm à 25°C) Max 5.13; variable selon température – Max 1.3; variable selon température

5. COT [mg/l] Max 0.55 – Max 0.5

6. Endotoxines Bactériennes/mL Max 0.25 IU4 – –

7. Nitrates [ppm] Max 0.2 Non détectable –

8. Métaux Lourds [ppm] Max 0.1 Non détectable –

9. Aluminium4 [ppb] Max 10 – –

10. Acidité/alcalinité – Test indicateur de couleurs –

11. Chloride – Non détectable –

12. Sulfate – Non détectable –

13. Nitrite – Non détectable –

14. Ammonium [mg/L] – Max 0.5 –

15. Substances Oxydable <0.1 ml5 0.02 KMnO4/100 ml < 0.10 ml 0.02 KMnO4/100 ml –

16. Résidu en évaporation – Max 1.0 mg/100 ml –1 UF seul n’est pas capable d’éliminer des ions inorganiques, RO n’est pas mentionné pour l’eau purifiée 4 si utilisé pour dialyse2 Limite d’action en section production 5 alternative au COT3 En section production


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EP JP 14 USP 29

1. Méthode de Production Distillation Distillation, RO + UF, de l’ PW Distillation ou processus approprié

2. Qualité de l’Eau brute Eau potable selon la législation nationale des membres de l’EP Caractéristique JP de l’eau

US-EPA Eau potable ou EU ou Japon ou WHO

3. Total aérobie count Max 10/100ml6 – –

4.Conductivité (µS/cm à 20°C) Max 1.37; variable selon température – Max 1.3; variable selon température

5. COT [mg/l] Max 0.57 Max 0.58 Max 0.5

6. Endotoxines Bactérienne /mL Max 0.25 IU Max 0.25 EU Max 0.25 USP-EU

7. Nitrates [ppm] Max 0.2 Non détectable –

8. Métaux Lourds [ppm] Max 0.1 Non détectable –

9. Aluminium9 [ppb] Max 10 – –

10. Acidité/alcalinité – Test indicateur de couleurs –

11. Chloride – Non détectable –

12. Sulfate – Non détectable –

13. Nitrite – Non détectable –

14. Ammonium [mg/L] – Max 0.05 –

15. Substances Oxydable – < 0.10 ml 0.02M KMnO4/100 ml –

16. Résidu en évaporation – Max 1.0 mg/100 ml –6 Limite d’action en section production 8 testé uniquement si produit par RO/UF

7 En section production 9 si utilisé pour dialyse

Comparaison des exigences des Eaux vrac WFI (1/1/05)


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Nouveautés de l’USP pour les Eaux pharmaceutiques

• Monographies

– Ajout de nouvelles notes et références à l’ USP 1231 - USP27 S1 (Eaux à usage pharmaceutique)

– Vapeur pure – planifiée USP29

• Informations Générales

– Révisions du 1231 pour les Eaux pharmaceutiques– approuvé USP28 S2

– Nouveau 1232 Instrumentation pour Analyse des Eaux pharmaceutiques (HPW)

– Proposition de révisions du 645 Conductivité de l’Eau - approuvé USP28 S1– Nouveau 644 Conductivité - planifié USP 29


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Monographie pour la Vapeur Pure USP 29

- Tests sur condensats uniquement

- Tests de conductivité et de COT identiques à l’USP 645 & 643 pour les eaux WFI

Monographie - Eaux vrac

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1231 Eau à usage pharmaceutique (août 2005)

• Listing de tous les types d’Eaux.

• Discussion sur :

• - les tests d’analyse,

• - les préoccupations microbiologiques,

• - la filtration,

• - la sanitisation,

• - le prétraitement,

• - le stockage et la distribution.

• USP 28 S2 en vigueur

Chapitres d’Information Générale - Eaux vrac

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Pharmaceutique - 2 nouveaux chapitres de l’USP

644 Conductivité- Chapitre général sur la Conductivité- Ne remplace pas le 645

1232 Instrumentation pour Analyse des eaux pharmaceutiques

Directives générales sur :

- Les technologies de mesure du COT et de la Conductivité- Les méthodes par échantillonnage- Les mesures en ligne ou en dérivation

Chapitres d’Information Générale - Eaux vrac

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Eaux vrac Purifiée et WFIQuelles Exigences pour ces eaux?

• 645 Conductivité

• 643 COT


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1. 645 Conductivité de l’Eau

• Avant Novembre 1996, les Tests Chimiques existants dataient de 1840. Ces tests sont qualitatifs, réalisés offline et soumis à des erreurs liées à l’opérateur.

Dioxyde de Carbone, Calcium, Ammoniac, Chlorure, Sulfate, Substances Oxydables, Métaux lourds

• Novembre 1991 – Le Test de Conductivité est proposé pour remplacer les Tests Chimiques.


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645 Conductivité de l’Eau – Contexte

• Assurer / améliorer la qualité de l’Eau existante.

• Simplifier / Réduire les tests.

• Utiliser une instrumentation moderne.

• Quantifier les résultats des tests.

• Améliorer la fiabilité des tests. Eliminer les erreurs liées à l’opérateur

• Se donner des seuils de tolérance pour les tests en ligne.

Mots clé:Analyse en temps réel Alarmes Immédiates Enregistrement des données Baisse des coûts Elimine les erreurs dues aux prises d’échantillons Maintient l’Assurance Qualité en améliorant l’intégrité des tests


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Test en 3 étapes selon l‘USP <645>

1. Mesures en continu

Déterminer la température de l’eau et la conductivité non compensée en température. Le test est réussi si la cond. < limite correspondante à une température donnée. Cf. Tableau A. Sinon effectuer l’étape 2.

2. Mesures en Laboratoire

Amener à l’équilibre avec l’air un échantillon d’eau. A 25°C, si la valeur de cond. < 2,1 µS/cm, le test est réussi. Sinon effectuer l’étape 3.

3. Mesures en Laboratoire

Ajouter du KCl saturé à l’échantillon d’eau ayant servit pour l’étape 2 et mesurer le pH. A ce pH, si la valeur de la cond. mesurée à l’étape 2 < la valeur indiqué par le Tableau B, l’eau est dite conforme.


Tableau A : Etape N°1Valeurs limites de

conductivité selon la température

Tableau B : Etape N°3Valeurs limites de

conductivité selon le pH

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Contrôle en ligne de la conductivité de l’eau - Eaux vrac

Exigence EP & USP depuis 07/2004

2,4

3,6

4,3

5,15,4

6,5

8,1

9,19,7 9,7 9,7

0,6 0,8 0,9 1,0 1,1 1,3 1,4 1,51,7 1,8 1,9 2,1 2,2 2,4 2,5 2,7 2,7 2,7 2,7 2,9 3,1

7,1

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

7,0

8,0

9,0

10,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Température (°C)

Con

du

ctiv

ité n

on

com

pen

sée (S

/cm

)

Proposed EP WFI LimitsLimites PW USP & WFI – EP & USP

Limites Eau PW - EP

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Partie 2.

Exigences pour l’instrumentation & la calibration

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Exigences pour l‘équipement: Transmetteurs

USP <645>

Mesurer la Conductivité non compensée ou résistivité et température

Afficher une résolution de 0.1µS/cm ou plus

Vérifier la performance à ±0.1 µS/cm en remplaçant la sonde par une résistance de précision (0.1%)

Vérifier le Circuit de mesure de la température

Précision de la Température à ±2°C (USP 28)

Mesurer la Conductivité non compensée et enregistre simultanément la température

Afficher une résolution de 0.1 µS/cm pour la plage la plus basse

Vérifier la performance à ±0.1 µS/cm en remplaçant la sonde par une résistance de précision (0.1%)

EP depuis le 01.07.04 (Eau pharmaceutique)

Exigence pour l’instrumentation & la calibration

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Exigences pour l‘équipement : Sonde

USP <645> EP depuis le 01.07.04 (Eau pharmaceutique)

Constante de cellule connue et précise à ± 2%.

Etalonnage de la sonde dans une solution de conductivité connue et traçable (NIST, COFRAC, etc...)

Etalonnage de la sonde dans une solution préparée de cond. définie (standard ASTM D1125 ou eau ultra pure).

Etalonnage de la sonde par rapport à une sonde de référence placée dans le flux d’eau à proximité de la sonde à étalonner.

Electrodes fabriqué dans un matériau approprié tel que l’acier inoxydable.

Constante de cellule précise à ± 2% d’une valeur donnée déterminée à partir d’une solution de référence certifiée ayant une Conductivité <1500 µS/cm.


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2. <643> Carbone Organique Total (COT)

• Avant Nov. 1996, le test existant pour « les matières organiques oxydables » était le test « Substances Totales Oxydables ». Le test est basé sur l’apparition ou la disparition de la couleur rose.

• Même but que pour la Conductivité – Remplacer le test existant par un test plus performant & plus moderne.

• En Novembre 1996, 643 COT a été proposé comme une option au test des « Substances Totales Oxydables ».

• En Mai 1998, le test « Substances Totales Oxydables » a été supprimé (pour les Eaux vrac). Seul le test du 643 COT est exigé.

Complex organic structure Example: Humic Acids


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• Limite de détection = 0,050 mg C/l (50 ppb).

• Etalonnage selon les recommandations du fabricant.

• Doit différencier le carbone inorganique, ex. CO2, HCO3

-.

• Doit répondre périodiquement aux exigences du «Test de Suitability».

La préparation de la verrerie est cruciale !!

Exigences demandées par l’USP <643> COT and l’EP 2.2.44 concernant l’instrumentation


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Eau Réactif COT 100 ppb

Solution Etalon : 1,2 mg Sucrose par Litre 500 ppb C

Solution de Système de Suitability : 0,75 mg 1,4- Benzoquinone par Litre 500 ppb C

Mesure Solution Etalon Rs

Mesure Solution de Système de Suitability Rss

Mesure Eau Réactif RW

Calcul “Réponse”

Test positif (Système conforme) 85% Rép 115%

USP: Eau (PW, WFI) conforme si COTEau RS - RW

EP: Eau (WFI) conforme si COTEau 500 ppb

WS

WSS

RR

RR

100Rép

USP <643> et EP 2.2.44 - Test de Suitability

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Résumé de l’USP pour Eaux vrac

L’USP exige que les eaux purifiées et injectables respectent les exigences spécifiques des paragraphes 645 (Conductivité ) et 643 (COT).

USP 645 = méthode de test de Conductivité en 3 étapes. Elle permet des tests on-line and offline. Le paragraphe 645 exige l’utilisation de mesures de conductivité non compensée en température et des instruments spécifiques.

643 permet des tests on-line et offline.

Les exigences de Conductivité et COT de l’USP pour Eaux vrac sont très affinées et ne verront que très peu de changements.

Résumé de l’EP pour Eaux vrac

La conductivité des eaux WFI est identique à l’USP.

La conductivité des eaux PW permet maintenant des mesures en ligne, mais non harmonisé avec l’USP.

Test COT complètement harmonisé avec l’USP.

Résumé des Pharmacopées - Eaux vrac

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THORNTONLeading Pure Eau Analytics

CHOU K RAN

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