JOURNEES CLAUDE-BERNARD

Nouvelles associations dans le traitementdes infections graves à cocci à Gram positifNovel antibiotic combinations for the treatment of severe infectionsdue to Gram-positive cocci

M.-P. Fernandez-Gerlinger a,b, J.-L. Mainardi c,*,d

a Service de medecine interne, hopital Ambroise-Pare, AP—HP, 92104 Boulogne-Billancourt, FrancebUniversite Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines, 78000 Versailles, Francec Service de microbiologie, hopital europeen Georges-Pompidou, AP—HP, 75015 Paris, FrancedUMR S872 Equipe 12, laboratoire de recherche moleculaire sur les antibiotiques, centre de recherche desCordeliers, universite Paris Descartes et universite Pierre-et-Marie-Curie, 75006 Paris, France

MOTS CLÉSAssociationd’antibiotiques ;Cocci à Gram positif ;Infection

Résumé L’efficacité de nouvelles associations d’antibiotiques pour le traitement des infec-tions sévères à cocci à Gram positif a récemment été évaluée in vitro et dans des modèlesanimaux expérimentaux mais peu de données cliniques sont actuellement disponibles. PourStaphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM), l’association de daptomycine et derifampicine ou de fosfomycine semble pertinente pour le traitement des infections sur matérielétranger (biofilm) alors que l’association de daptomycine avec certaines bêtalactamines seraitintéressante pour le traitement des infections dues à des souches non sensibles à la daptomycineou pour prévenir l’émergence de résistance à cet antibiotique. Pour Enterococcus faecalis, lasynergie de l’association amoxicilline—céphalosporine de 3e génération, démontrée initialementin vitro, a récemment montré son efficacité dans l’endocardite infectieuse dans des étudescliniques, en particulier pour des souches à haut niveau de résistance à la gentamicine. Si lesassociations de daptomycine avec la rifampicine, la gentamicine et l’ampicilline sont synergi-ques sur Enterococcus faecium, la place de ces associations reste à définir en clinique.# 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSAntibiotic combination;Gram positive cocci;Infection

Summary The efficacy of novel antibiotic combinations for the treatment of severe infectionsdue to Gram-positive cocci has been recently evaluated both in vitro and in experimental animalmodels, but few clinical data are currently available. For MRSA, daptomycin in combination withrifampin and fosfomycin is promising for the treatment of foreign-body infections (biofilm). Thecombination of daptomycin with some beta-lactams appears to be potent against daptomycin-nonsusceptible strains of MRSA and may prevent the development of daptomycin-resistance. ForEnterococcus faecalis, a synergist effect of amoxicillin and third-generation cephalosporins,previously demonstrated in vitro, has been recently shown to be effective in clinical studies for

Journal des Anti-infectieux (2014) 16, 18—23

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : jean-luc.mainardi@crc.jussieu.fr (J.L. Mainardi).

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

2210-6545/$ — see front matter # 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

http://dx.doi.org/10.1016/j.antinf.2014.01.003

the treatment of infective endocarditis, particularly for patients infected with high-levelaminoglycoside resistant strains. For Enterococcus faecium, if the combinations of daptomycinwith rifampin, gentamicin and ampicillin are synergistic, the place of these associations remainsto be determined in clinical practice.# 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Nouvelles associations dans le traitement des infections graves à cocci à Gram positif 19

Introduction

En thérapeutique anti-infectieuse, l’utilisation d’une asso-ciation d’antibiotiques pour le traitement des infectionssévères se justifie en traitement probabiliste dans le butd’élargir le spectre. En cas de traitement ciblé une fois labactérie identifiée, le but d’une association peut êtred’obtenir un effet synergique et/ou bactéricide, d’êtreactif sur les formes planctoniques et le biofilm, d’inhiber laproduction de toxines ou de prévenir l’émergence derésistance. Dans une première partie, nous aborderonsles associations incluant de nouveaux antibiotiques commela daptomycine, le linézolide, et la tigécycline pour letraitement des infections à Staphylococcus aureus résis-tant à la méticilline (SARM). Dans une seconde partie,l’activité de nouvelles associations comprenant des anti-biotiques ‘‘anciens’’ (amoxicilline, céphalosporines de

Tableau 1 Activité des associations avec la daptomycine sur le

Association Daptomycine In vitro Modèle an

+ Rifampicine Pas de synergie voireantagonisme [2,3]Synergie [6,9]

Pas de syantagonisEfficacitéEfficacitéEfficacité

+ Gentamicine Pas de synergievoire antagonisme [2]Synergie [3,4]

Pas de sy

+ Cotrimoxazole Synergie (végétation) [12] Pas de do

+ Fosfomycine Synergie (cage) [9]Synergie (EI) [5]

Synergie [

+ Linézolide Synergie (biofilm) [11] Pas de do

+ Tigécycline Synergie [13] Synergie [

+ Nafcilline Synergie (végétation) [12] Pas de do

+ Oxacilline Synergie [14] Pas de do

+ Ceftaroline Synergie Pk/PDh-VISA nonsensibles à ladaptomycine [15,16]

Pas de do

EI : endocardite infectieuse ; Pk/PD : Pharmacocinétique/Pharmacvancomycine (hétéro-VISA).

3ème génération) sur Enterococcus faecalis et de nouvellesassociations avec de nouveaux antibiotiques sur Entero-coccus faecium seront développées.

Les associations actives sur le SARM

Sur le SARM, les données de la littérature sur l’association« usuelle » vancomycine—rifampicine sont discordantes invitro et dans les modèles expérimentaux [1]. Cette dif-férence dans les résultats, allant d’une synergie, d’un anta-goniste ou d’un comportement indifférent de l’association,est due à l’hétérogénéité des méthodes utilisées. Parmi lesnouveaux antibiotiques, les données récentes concernentessentiellement les associations avec la daptomycine.Comme pour la vancomycine, les résultats des nouvellesassociations doivent être interprétés selon la méthodologieutilisée.

SARM.

imal Études cliniques Émergencede résistance à ladaptomycine

nergie voireme EI lapin [3] ostémyélite [8] biofilm [7] modèle cage [9]

Pas de données Prévention à j7 [10]

nergie [3] Pas de données Pas de prévention [10]

nnées Pas de données Prévention à j14 [10]

9] Succès cliniquedans EIa [5]

Prévention à j7 [10]

nnées Pas de données Augmentation j14,j21, j28 [10]

13] Pas de données Pas de données

nnées Efficacité surbactériémiespersistantes [14]

Pas de données

nnées Efficacité surbactériémiespersistantes [14]

Prévention à J7,j14, j21, j28 [10]

nnées Pas de données Prévention [18]

odynamie ; h-VISA : Staphylococcus aureus intermédiaire à la

20 M.-P. Fernandez-Gerlinger, J.-L. Mainardi

Daptomycine et association

Daptomycine et anciens antibiotiquesPour l’endocardite infectieuse, une absence de synergievoire même un antagonisme pour les associations daptomy-cine—rifampicine [2,3] et daptomycine—gentamicine [2] invitro et in vivo dans les modèles animaux ont été trouvés danscertaines études, tandis que dans d’autres études une syner-gie daptomycine—gentamicine a été montrée in vitro [3,4](Tableau 1). Aucune donnée clinique concernant ces deuxassociations n’est disponible. Un succès clinique a étérécemment montré pour la combinaison daptomycine—fos-fomycine dans l’endocardite infectieuse gauche [5].

Dans le cas des ostéomyélites, du biofilm et des infectionssur matériel étranger, les modèles animaux montrent le plussouvent une meilleure efficacité de la daptomycine en asso-ciation avec la rifampicine [6—8].

Une étude récente a comparé plusieurs associations dansun modèle de cage (reproduisant une infection sur matérielétranger) chez le rat [9]. In vitro, plusieurs combinaisonssont nettement bactéricides et comparables : daptomycine6 mg/kg—fosfomycine, daptomycine 10 mg/kg—fosfomy-cine, fosfomycine—rifampicine et daptomycine 10 mg/kg—rifampicine. Concernant la guérison in vivo chez le rat, lescombinaisons daptomycine 10 mg/kg—fosfomycine et fosfo-mycine—rifampicine sont efficaces, tandis que l’associationdaptomycine 10 mg/kg—rifampicine est supérieure en ter-mes d’efficacité chez l’animal.

Dans un modèle in vitro, la rifampicine protège l’émer-gence de la résistance à la daptomycine à j7 mais pas à j28, lafosfomycine la prévient à j7, tandis que la gentamicine n’apas d’incidence [10].

Daptomycine et antibiotiques bactériostatiquesDans un modèle in vitro de biofilm, l’intérêt de l’associationavec le linézolide dans deux états bactériens différents,forme planctonique et biofilm, a été évalué [11]. Pour lesformes planctoniques, l’activité bactéricide de l’associationétait supérieure à celle de la daptomycine seule. Dans lebiofilm, le linézolide seul et la daptomycine seule sontbactériostatiques tandis que la combinaison des deux estfortement bactéricide.

Dans un modèle de végétation in vitro, l’associationdaptomycine—cotrimoxazole a été étudiée sur des souchesde SARM non sensibles à la daptomycine [12]. Cette bithéra-pie était très rapidement bactéricide en 8 h dans ce modèle,tandis que les autres monothérapies ou bithérapies étaientbactériostatiques (nafcilline seule, cotrimoxazole seul) oulentement bactéricides (daptomycine seule ou daptomy-cine—nafcilline).

Concernant l’association avec la tigécycline, celle-ci s’estmontrée bactéricide en 24 h à des concentrations égales à lamoitié de la CMI contrairement aux monothérapies [13].Cette synergie a également été démontrée dans un modèled’infection cutanée chez la souris [13].

Dans un modèle in vitro, le cotrimoxazole prévientl’émergence de la résistance à la daptomycine à j14. Lelinézolide, quant à lui, augmente l’émergence de la résis-tance à la daptomycine à j14, j21 et j28 [10]. Aucune donnéesur l’émergence de résistance n’est disponible avec latigécycline.

Daptomycine—bêtalactaminesL’efficacité de l’association daptomycine—oxacilline plusrapidement bactéricide que la daptomycine seule surdes souches de SARM-VISA a été montrée [14]. Sur leplan clinique, la même équipe a également testé cetteassociation dans 7 cas de bactériémies persistantes àSARM [14]. Après échec de la daptomycine seule ou del’association daptomycine—gentamicine, la négativationdes hémocultures a été obtenue après modification del’antibiothérapie par l’association daptomycine—oxacillineou l’association daptomycine—nafcilline. Par une techniquede marquage par de la daptomycine fluorescente, il aété montré une augmentation de la fixation de la daptomy-cine sur la paroi bactérienne après pré-incubation desbactéries avec de la nafcilline (40 mg/L), ce qui pourraitrendre compte de l’augmentation d’efficacité de cetteassociation.

Concernant la ceftaroline, bêtalactamine active sur leSARM, l’association avec la daptomycine est bactéricide dansun modèle in vitro de PK/PD sur des souches h-VISA nonsensibles à la daptomycine [15,16]. Après une pré-incubationpar de la ceftaroline à 1 mg/L, une augmentation de lafixation de la daptomycine sur la paroi bactérienne a égale-ment été visualisée par marquage à la daptomycine fluores-cente.

Pour comprendre si d’autres mécanismes que l’augmen-tation de la fixation de la daptomycine par la bêtalactamineétaient impliqués dans l’efficacité de l’association, le rôledes cibles de plusieurs bêtalactamines sur des souches deSARM résistants à la daptomycine a été étudié in vitro [17].La synergie de l’association était présente exclusivementavec des bêtalactamines (nafcilline, méropénème, pipéra-cilline—tazobactam, céfépime, ceftazidime) qui ciblentpréférentiellement la PLP1. En dehors d’une augmentationde la fixation de la daptomycine à la paroi bactérienne enprésence de bêtalactamines, l’augmentation d’activité del’association pourrait également être donc due à une syner-gie sur des cibles différentes.

Concernant la prévention de l’émergence de résistance àla daptomycine, parmi les associations utilisées in vitro,l’association avec l’oxacilline est la plus efficace quel quesoit le temps d’observation à j7, j14, j21 et j28 [10]. Dans unmodèle PK/PD d’insuffisance rénale in vitro, la ceftarolineassociée initialement à la daptomycine prévient l’émer-gence de résistance à la daptomycine [18].

Le linézolide et associations

Les associations avec le linézolide sont rapportées dans leTableau 2. Les données in vitro et dans le modèle animaldivergent selon la molécule associée, et pour une mêmemolécule. En effet, une indifférence voire un antagonismepeuvent être observés in vitro avec la gentamicine [4,19]tandis qu’un effet bactéricide a été montré chez l’animal[20]. Pour la rifampicine, un effet additif voire une indif-férence ont été observés in vitro [19,21], confirmés chezl’animal [22,23], tandis qu’une bactéricidie a été montréedans un modèle de cage chez le cochon d’Inde [24]. Lesassociations avec les carbapénèmes sont synergiques in vitroet in vivo chez l’animal [25,26] mais non supérieures à lamonothérapie dans les bactériémies persistantes [27]. Le

Tableau 2 Activité des associations avec le linézolide sur les infections à SARM.

AssociationLinézolide

In vitro Modèle animal Études cliniques Émergence de résistance

+ Rifampicine Effet additifou indifférent [19,21]

Effet additif modéréou indifférentdans l’EI [22,23]Bactéricide dansmodèle de cagecobaye [24]

Non évalué Prévention émergencede résistance àla rifampicine [21,22,24]

+ Gentamicine Indifférenceou antagonisme [4,19]

Effet bactéricidedans l’EIa [20]

Non évalué Prévention émergencede résistanceà la gentamicine [21]

+ Carbapénème Synergie etbactéricide [25,26]

Effet bactéricidedans l’EIa [26]

Pas de « synergie »in vivo versus monothérapiedans les bactériémiespersistantes [27]

Non évalué

EI : endocardite infectieuse.

Nouvelles associations dans le traitement des infections graves à cocci à Gram positif 21

manque d’études cliniques ne permet pas de recommanderl’utilisation d’association avec le linézolide.

Concernant l’émergence de la résistance, le linézolideprévient l’émergence de la résistance à la rifampicine[21,22,24], ainsi que celle à la gentamicine [21].

La tigécycline en association

Peu d’études ont concerné l’association avec la tigécycline.Dans un modèle d’infection cutanée chez la souris, l’asso-ciation avec la rifampicine s’est montrée synergique [13].

Les associations actives sur les entérocoques

Enterococcus faecalis

Malgré la résistance naturelle des entérocoques aux cépha-losporines de 3e génération, une synergie in vitro entrel’amoxicilline et le céfotaxime a été montrée avec unebactéricidie de l’association pour des concentrations faiblesdes deux antibiotiques [28]. Le marquage des PLP par de lapénicilline radioactive en compétition avec l’amoxicilline, lecéfotaxime et l’association a montré que ce phénomènes’explique par une fixation différente de ces deux antibio-tiques sur les PLP.

Cette association a ensuite été testée in vivo dans uneétude clinique multicentrique ouverte [29]. Les 43 patientsinclus (21 infectés avec des souches présentant un haut niveaude résistance à la gentamicine, 22 avec des souches de basniveaux de résistance) ont reçu un traitement par l’associationampicilline 2 g � 6/jour et ceftriaxone 2 g � 2/jour pour unedurée de 6 semaines. Aucune différence n’a été notée entreles deux groupes en termes de guérison (71 % versus 73 %respectivement), avec un taux de rechute de 5 %. Un seuléchec microbiologique a été trouvé chez un patient avecendocardite infectieuse sur prothèse aortique [29]. Une étudeplus récente portant sur 246 patients, multicentrique, obser-vationnelle, comparative non randomisée, a comparé l’asso-ciation ampicilline—ceftriaxone (159 patients dont 32 %

infectés avec des souches de haut niveau de résistance à lagentamicine) versus ampicilline—gentamicine (87 patients)[30]. Il n’y avait pas de différence entre les deux groupesen termes d’échec, de mortalité et de rechute. On notaitcependant un arrêt de la gentamicine pour 23 % des patients etune différence significative sur la survenue d’une insuffisancerénale dans le groupe traité par gentamicine. Cette associa-tion amoxicilline—ceftriaxone fait partie maintenant desrecommandations proposées par l’American Heart Associationet l’European Society of Cardiology pour le traitement desendocardites infectieuses à E. faecalis présentant un hautniveau de résistance à la gentamicine [31].

Concernant l’association de l’ampicilline avec la genta-micine, la durée de cette association a été récemmentremise en question [32]. Une étude pilote prospective(2007—2011) comparée à un groupe historique (2002—2006) a inclus 84 patients. Quarante-trois patients ontreçu ampicilline—gentamicine « court » (14 jours), et41 patients ampicilline—gentamicine ‘‘classique’’ 28 jours.Les deux groupes étaient comparables en termes de typed’endocardite. Aucune différence en termes de mortalité,de rechute, de complications ou de chirurgie n’a été notée.La survie à 1 an était comparable dans les deux groupes. Àl’inverse, le débit de filtration glomérulaire était significa-tivement diminué dans le groupe ayant reçu la durée stan-dard de gentamicine.

Enterococcus faecium

Sur des souches résistantes à la vancomycine et à la rifam-picine, mais sensibles à la daptomycine (CMI à 2 mg/L),l’association daptomycine—rifampicine restaure l’activitéde la rifampicine en présence de faibles concentrations dedaptomycine (0,12 fois la CMI) [33]. Une synergie a égale-ment été montrée avec la gentamicine et avec l’ampicilline[33]. Comme pour le SARM, l’ampicilline pourrait augmenterla fixation de la daptomycine sur sa cible sur des souches nonsensibles à la daptomycine [34].

Parmi les nouveaux antibiotiques, l’oritavancine, un gly-copeptide, a montré en association avec la gentamicine une

22 M.-P. Fernandez-Gerlinger, J.-L. Mainardi

supériorité comparée à une monothérapie par oritavancineseule en termes d’activité antimicrobienne dans un modèled’endocardite expérimentale et de prévention de mutantsrésistants à l’oritavancine [35].

Conclusion et perspectives

En dépit de travaux récents, la place des associations dans letraitement des infections sévères à cocci à Gram positif n’estpas résolue.

Pour le SARM en pratique courante, la monothérapie estsouvent suffisante [36]. Le manque de données cliniquesreste un écueil majeur pour l’utilisation des nouvelles asso-ciations, malgré des données expérimentales récentes etintéressantes concernant la daptomycine en association avecd’autres antibiotiques sur le SARM. En effet, les combinai-sons daptomycine—rifampicine et daptomycine—fosfomy-cine semblent être intéressantes sur le biofilm, le matérielétranger et les infections ostéo-articulaires. Les associationsdaptomycine—bêtalactamines seraient également une alter-native dans le traitement des souches non sensibles à ladaptomycine, après échec d’un traitement initial par glyco-peptide ainsi que dans la prévention de l’émergence derésistance à la daptomycine.

Contrairement au SARM, très peu de données concernentles Staphylococcus à coagulase négative résistants à la méti-cilline (SCNMR), qui restent une difficulté en pratique cli-nique dans certaines situations (infections osseuses). Lesrésultats sur le SARM ne peuvent être extrapolés sur lesSCNMR, même si, comme pour le SARM, une meilleureefficacité de l’association daptomycine—rifampicine dansun modèle de biofilm a récemment été montrée [37].

Pour les entérocoques, la synergie de l’associationd’ampicilline (ou d’amoxicilline) et de ceftriaxone ou decéfotaxime démontrée in vitro a récemment montré sonintérêt in vivo pour les endocardites infectieuses àE. faecalis de haut niveau de résistance à la gentamicinedans des études non randomisées. Du fait de la non-infério-rité de l’association ampicilline—gentamicine « court » ver-sus ampicilline—gentamicine « standard », il seraitintéressant de comparer dans des études cliniques la combi-naison ampicilline—gentamicine « court » avec l’associationampicilline—céphalosporines de 3e génération 6 semaines,voire de diminuer la durée de bithérapie à 2 semaines dansles deux groupes.

Concernant E. faecium résistant à la vancomycine,l’émergence de mutants résistants à la daptomycine du faitde CMI de base plus élevées nécessite de poursuivre l’évalua-tion des associations. L’apport de nouvelles molécules tellesque l’oritavancine en association pour le traitement de cesinfections reste à définir.

Déclaration d’intérêts

JLM : fonds de recherche expérimentale : Novartis, Aventis,MSD.

JLM : investigateur principal d’études cliniques : MSD.JLM : honoraires d’orateurs : Pfizer, Novartis, Aventis,

AstraZeneca, GSK.

JLM : invitation à des congrès : Pfizer, Novartis, Janssen,Aventis, Wyeth, Astellas.

JLM : conseil scientifique : Aventis, AstraZeneca.

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