La révolution desanti-thrombotiques

M M. SAMAMA, J. CONARD, M-H. HorellouM M. SAMAMA, J. CONARD, M-H. Horellou

Service d’Hématologie Biologique,

Hôtel-Dieu, Paris - France

Pr Lacombe & Pr Fontenay Groupe Interdisciplinaire Trousseausur les Antithrombotiques

Déclaration de conflit d’intérêt

Membre des comités d’experts et d’évaluation :

JOHNSON & JOHNSON, PFIZER, M.S.D

Invité comme orateur / modérateur par :

SANOFI - AVENTIS, GSK,

BAYER SCHERING PHARMA,

BOEHRINGER INGELHEIM

Membre des comités d’experts et d’évaluation :

JOHNSON & JOHNSON, PFIZER, M.S.D

Invité comme orateur / modérateur par :

SANOFI - AVENTIS, GSK,

BAYER SCHERING PHARMA,

BOEHRINGER INGELHEIM

Médicaments antithrombotiques

AntiplaquettairesAntiplaquettaires

AnticoagulantsAnticoagulants

ThrombolytiquesThrombolytiques

PlaquettesFacteurs de coagulation

PlaquettesFacteurs de coagulation

Activation de la coagulationActivation de la coagulation

THROMBINETHROMBINE

FibrinogèneFibrinogène FIBRINEFIBRINE

F Xa libreF Xa libre

F Xa liéF Xa liéRivaRiva

Heparineset Fonda

Heparineset Fonda

DabiDabi

The antithrombotic pipeline is heavy of novel agentsThe antithrombotic pipeline is heavy of novel agents

Updated From Bengt Eriksson

8

7

5

6

4

3

2

1

4

3

11

2

66

55

78

9 10

11

12

1818

2020

12

14

1616

11

9

8 7

1717

15

13

10

6

25

27

24

21

28

2623

22

22

54

311

Oral Oral OralParenteral

Parenteral

Phase III

Phase II

Phase I

Anticoagulants Thrombolytics Antiplatelets

Anticoagulants

1.2.3.4.6.7.8.9.

10.11.12.13.14.15.16.17.18.19.20.21.22.23.24.25.26.27.28.29.

IdrabiotaparinuxDabigatranART-123TifacoginSR-123781AZD-0837MCC-977SSR-182289TGN-255OdiparcilTTP-889rNAPc2YM-150DX-9065aRivaroxabanXRP-0673 (otamixaban)Apixaban (BMS)LY-517717EdoxabanTGN-167AVE-5026SCH-530348KFA-1982EMD-503962SSR-126517Oral heparinsARC-183Semuloparin

Thrombolytics

1.2.3.4.5.6.7.8.

AmediplaseAlfimepraseDesmoteplaseAZD-9684V-10153MicroplasminHTU-PA (Hybrid - 8 PA)

PAI-749

Antiplatelets

1.2.3.4.5.6.7.8.9.

10.11.12.

Prasugrel (CS-747)EcraprostS-18886NCX-4016AZD-6140CangrelorNM-702LiprostinINS-50589CLB-1309XemilofibanSL-650472

2929

19

La littérature a montré l’existence fréquente d’une

hétérogénéité de la réponse plaquettaire et de l’impact

biologique de ces traitements.

Une "résistance" à l’Aspirine et/ou au Clopidogrel a souvent

été évoquée. Elle aurait une pertinence clinique.

Importance du délai d’action et de la persistance de l’activité

à l’arrêt du traitement.

La littérature a montré l’existence fréquente d’une

hétérogénéité de la réponse plaquettaire et de l’impact

biologique de ces traitements.

Une "résistance" à l’Aspirine et/ou au Clopidogrel a souvent

été évoquée. Elle aurait une pertinence clinique.

Importance du délai d’action et de la persistance de l’activité

à l’arrêt du traitement.

Pourquoi rechercher denouveaux antiplaquettaires ?

Pourquoi rechercher denouveaux antiplaquettaires ?

TiclopidinePrasugrelTicagrelorClopidogrelCangrelorElinogrel

Inhibition of Platelet aggregation (IPA) at 24 hours (Healthy Volunteers)

Variability of response to Clopidogrel

Clopidogrel : - délai d’action et persistance d’action irreversible- variabilité inter individuelle- activation en 2 temps,

CYP P-450 dépendante, génétique

Prasugrel : - action plus rapide et plus active irreversible- faible variabilité individuelle- absence d’influence du CYP P-450

Ticagrelor : - liaison reversible et rapide à PY12- 2 prises par jour- efficacité et possibilité d’un moindre risque

hémorragique

Thienopyridines bloquant lerécepteur P2Y12 plaquettaire de l’ADP

Biotransformation and Mode of Action of Clopidogrel, Prasugrel, and Ticagrelor

Albert Schömig, NEJM 2009 September 4 Editorial

Caractéristiques essentielles

Clopidogrel

Plavix®

Irreversible

2 étapes+ +

Oui

Oui

3 - 4 jours

Intermédiaire

CURE…

Sanofi BMS

Clopidogrel

Plavix®

Irreversible

2 étapes+ +

Oui

Oui

3 - 4 jours

Intermédiaire

CURE…

Sanofi BMS

Nom

Spécialité

Liaison P2Y12

MétabolismeVariabilité réponse

Dépendance CYP450

Variabilité génétique

Durée de vie

Onset / offset

Etude

Laboratoire

Nom

Spécialité

Liaison P2Y12

MétabolismeVariabilité réponse

Dépendance CYP450

Variabilité génétique

Durée de vie

Onset / offset

Etude

Laboratoire

Prasugrel

Efient®

Irreversible

1 étape-

Non

Non

2 - 3 jours

Lents

TRITON

Lilly

Prasugrel

Efient®

Irreversible

1 étape-

Non

Non

2 - 3 jours

Lents

TRITON

Lilly

Ticagrelor

Brilinta®

Reversible

Action directe-

Non

Non

12 h

Rapide

PLATO

Astra Zeneca

Ticagrelor

Brilinta®

Reversible

Action directe-

Non

Non

12 h

Rapide

PLATO

Astra Zeneca

Thienopyridines bloquant le récepteurP2Y12 plaquettaire de l’ADP

Clopidogrel

Prasugrel

Ticagrelor

Clopidogrel

Prasugrel

Ticagrelor

Etude CURE (2001)

Etude TRITON (2007)

Etude PLATO (2009)

Etude CURE (2001)

Etude TRITON (2007)

Etude PLATO (2009)

Yusuf S et al, N Engl J Med

2001;345:494-502

Wiviott SD et al, N Engl J Med

2007;357:2001-15

Wallentin Lars et al, N Engl J Med

2009;361:1045-57

PRASUGREL (n = 6813)

60 mg dose de charge + 10 mg/jour

Réduction de l’incidence de l’objectif composite :

- DC de cause cardio-vasculaire, IM non fatal,

ou

AIC non fatal. Suivi moyen : 14,5 mois

CLOPIDOGREL 300 mg loading dose + 75 mg/day

Etude TRITONEtude TRITON

PRASUGRELet syndrome coronaire aigu

TRial to assess Improvement in Therapeutic

outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN

PLATO study design

Cardiovascular (CV) death,myocardial infarction (MI) or stroke

Time to major bleeding

Pourquoi de nouveaux anticoagulants ?Pourquoi de nouveaux anticoagulants ?

Fibrillation auriculaire et AVK

2.000.000 patients aux USA > 60 ans : 1 sujet sur 25 > 80 ans : 1 sujet sur 10

2.000.000 patients aux USA > 60 ans : 1 sujet sur 25 > 80 ans : 1 sujet sur 10

Risque d’AVC est réduit de 68% par les AVK

prévision : diminution de 40.000 par an

Risque d’AVC est réduit de 68% par les AVK

prévision : diminution de 40.000 par an

MAIS environ 1 malade sur 2 est traité.

Raisons ? Risque hémorragique, surveillance

biologique, observance, conviction du

médecin.

MAIS environ 1 malade sur 2 est traité.

Raisons ? Risque hémorragique, surveillance

biologique, observance, conviction du

médecin.

AVKAntagonistes

Vitamine K

Dabigatran

Rivaroxaban

Diminution de la synthèse

de la prothrombine et de

plusieurs autres facteurs

de la coagulation

Fenêtre thérapeutique étroite

ajustement des doses

INR

iatrogénie

Inhibition spécifique directe,

réversible d’un seul facteur

de la coagulation

Facteur IIa ou Facteur Xa

Fenêtre thérapeutique large

ajustement des doses non

nécessaire

iatrogénie réduite ?

Anti-XaDirect

RivaroxabanXARELTO®

Orale

Non

2h / 12h

Non

Oui

Anti-IIaDirect

DabigatranPRADAXA®

Orale

Non

1h30 / 12h

Non

Oui

AVK de F II,VII, IX, X,

PC, PS , PZ

Orale

+++

3 jrs

Oui

Oui

• Administration

• Surveillance biologique

• Apparition/disparition de l’activité

• Antidote spécifique

• Antidote non spécifique

Prophylaxie

PTHPTG

Prophylaxie

PTHPTG

Traitement

TVPEP

Traitement

TVPEP

FA

sélectiondes patients

FA

sélectiondes patients

Syndromes

coronairesaiguës

Syndromes

coronairesaiguës

Prophylaxie

en milieu médical

Prophylaxie

en milieu médical

Etudes des influencesmédicamenteuses

et alimentaires

Etudes des influencesmédicamenteuses

et alimentaires

Evaluation des nouveauxanticoagulants

IIaATAT

IIa

Héparine

pentasaccharide

Inhibition indirecte

Inhibition directe

(Melagatran)Dabigatran

THROMBINE ou F IIa

Prodrogue rapidement convertie en Dabigatran

Inhibiteur direct de la thrombine, actif par voie orale.

Biodiponibilité relativement faible : 6.5%

Pic plasmatique : 2 à 6 heures

80% est éliminé par le rein

½ vie : 6-10h (1 dose),12 à 17h (+sieurs doses)

Pas d’influence de l’alimentation

Pas de surveillance biologique régulière :

Prolongation TP, TCA, temps d’écarine

DABIGATRAN Etexilate (Pradaxa®)

OrthopedicsSurgery

ProphylaxisDVT

Stroke Prevention

in AF

Treatment / Secondary

PreventionDVT

Other Potential

Indications ACS ?

Re-Novate

Re-Model

Re-Mobilize

Re-Novate

Re-Model

Re-Mobilize

Re-Cover

Re-Medy

Re-Cover

Re-Medy

Re-LyRe-Ly

8000 Patients8000 Patients 5000 Patients5000 Patients 15 000 Patients15 000 Patients

DabigatranDabigatran

Phase 3 Program

Dabigatran etexilate Pradaxa®

Forme pharmaceutique et posologie

Capsules de 75 et de 110 mg

Cockroft : < 30 mL/min contre-indication

30 - 50 mL/min dose réduite à 150 mg

> 50 mL/min 220 mg

Sujet âgé > 75 ans 150 mg

Patients sous amiodarone 150 mg

Contre-indication Quinidine

Contre-indication : Grossesse, allaitement , pédiatrie

Capsules de 75 et de 110 mg

Cockroft : < 30 mL/min contre-indication

30 - 50 mL/min dose réduite à 150 mg

> 50 mL/min 220 mg

Sujet âgé > 75 ans 150 mg

Patients sous amiodarone 150 mg

Contre-indication Quinidine

Contre-indication : Grossesse, allaitement , pédiatrie

Dabigatran Etexilate Pradaxa® (Boehringer Ingelheim)Gélules à 110 mg ou à 75 mg

Etude RE-LYEtude RE-LY

18.113 patients avec FA et/ou un risque d’AVC

110 mg Dabigatran etexilate X 2 par jour

ou 150 mg Dabigatran etexilate X 2 par jour en aveugle

ou Warfarine INR 2-3 en ouvert

Durée moyenne 2 ans

Comité d’adjudication en aveugle

Exclusion si Cockroft < 30 mL/min

18.113 patients avec FA et/ou un risque d’AVC

110 mg Dabigatran etexilate X 2 par jour

ou 150 mg Dabigatran etexilate X 2 par jour en aveugle

ou Warfarine INR 2-3 en ouvert

Durée moyenne 2 ans

Comité d’adjudication en aveugle

Exclusion si Cockroft < 30 mL/min

Connoly S I et al, NEJM 2009;361:1139-51

150 mg X 2

1,11

0,12

0,72

110 mg X 2

1,53

0,10

0,74

INR 2-3

1,69

0,38

0,53

AVC (% par an)

AVC hémorragique

Infarctus du Myocarde

Dabigatran etexilate Warfarine

Etude RE-LYEtude RE-LY

Etude RE-LY et niveaux d’INR

Wallentin L. et al, Lancet 18 Septembre 2010Wallentin L. et al, Lancet 18 Septembre 2010

PROTOCOLE :

18113 patients dans 951 sites ont reçu du Dabigatran ou de

la warfarine (INR 2 - 3)

Le temps moyen dans la zone thérapeutique

(TTR : Time in Therapeutic Range) a été déterminé pour chaque centre

4 Quartiles : < 57.1%, 57,1 - 66,5%, 66,5 - 72,6%, > 72,5%

RESULTATS :

Interaction entre la qualité du traitement anticoagulant et le résultat

d’efficacité et de tolérance

PROTOCOLE :

18113 patients dans 951 sites ont reçu du Dabigatran ou de

la warfarine (INR 2 - 3)

Le temps moyen dans la zone thérapeutique

(TTR : Time in Therapeutic Range) a été déterminé pour chaque centre

4 Quartiles : < 57.1%, 57,1 - 66,5%, 66,5 - 72,6%, > 72,5%

RESULTATS :

Interaction entre la qualité du traitement anticoagulant et le résultat

d’efficacité et de tolérance

RIVAROXABAN

APIXABAN

YM 150

LY 517717

DU 176b ou Edoxaban

…

RIVAROXABAN

APIXABAN

YM 150

LY 517717

DU 176b ou Edoxaban

…

Inhibiteurs directs du Facteur Xaactifs par voie orale

Inhibiteurs directs du Facteur Xaactifs par voie orale

Rivaroxaban Xarelto® (Bayer Healthcare)Comprimé à 10 mg

ROCKET-AF study

Phase III initiated study

Double-blind versus warfarin

Rivaroxaban 20 mg once a day (15 mg in patients with moderate renal impairement : Cockroft 30-49 ml/min

14 400 patients planned

ROCKET-AF study

Phase III initiated study

Double-blind versus warfarin

Rivaroxaban 20 mg once a day (15 mg in patients with moderate renal impairement : Cockroft 30-49 ml/min

14 400 patients planned

Remark : APIXABAN Phase III study ARISTOTLE in atrial fibrillation

RIVAROXABAN in Atrial Fibrillation

Etude ATLAS ACS-TIMI 46Phase II

Rivaroxaban versus placebo dans syndromes coronaires aigusRivaroxaban versus placebo dans syndromes coronaires aigus

PROTOCOLE :

Rivaroxaban 5 à 20mg / 24h en 1 ou 2 fois

3491 patients stabilisés après un syndrome coronaire aigu

CRITERES DE JUGEMENT :

Saignement définition TIMI et efficacité (prévention nv accidents)

RESULTATS :

saignement dose dépendante (p<0,0001)

Accidents ischémiques 5,8% avec Rivaroxaban versus 7% (p=0,10)

Critère d’efficacité secondaire (DC, IdM, AVC) 3,9% versus 5,5% (p=0,027)

PROTOCOLE :

Rivaroxaban 5 à 20mg / 24h en 1 ou 2 fois

3491 patients stabilisés après un syndrome coronaire aigu

CRITERES DE JUGEMENT :

Saignement définition TIMI et efficacité (prévention nv accidents)

RESULTATS :

saignement dose dépendante (p<0,0001)

Accidents ischémiques 5,8% avec Rivaroxaban versus 7% (p=0,10)

Critère d’efficacité secondaire (DC, IdM, AVC) 3,9% versus 5,5% (p=0,027)

Clinically significant bleeding (TIMI major, TIMI minor, or requiring medical attention),categorised by total daily dose for the entire population, stratum 1, and stratum 2

Clinically significant bleeding (TIMI major, TIMI minor, or requiring medical attention),categorised by total daily dose for the entire population, stratum 1, and stratum 2

PROTOCOLE :

1715 patients avec et sans élévation de ST

2,5 mg x 2 ou 10 mg x 1 ou 10 mg x 2 ou

20 mg x 1 ou placebo (pendant 6 mois)

CRITERE DE JUGEMENT :

Saignement selon définition ISTH

RESULTATS :

Interruption des 2 derniers groupes pour saignement

Pour les 2 autres groupes, tendance à du saignement avec tendance à la réduction des accidents ischémiques

REMARQUE :

saignement plus fréquent si aspirine + clopidogrel

versus aspirine seul

PROTOCOLE :

1715 patients avec et sans élévation de ST

2,5 mg x 2 ou 10 mg x 1 ou 10 mg x 2 ou

20 mg x 1 ou placebo (pendant 6 mois)

CRITERE DE JUGEMENT :

Saignement selon définition ISTH

RESULTATS :

Interruption des 2 derniers groupes pour saignement

Pour les 2 autres groupes, tendance à du saignement avec tendance à la réduction des accidents ischémiques

REMARQUE :

saignement plus fréquent si aspirine + clopidogrel

versus aspirine seul

Apixaban + atiplaquettaire(s) dans syndromeCoronaire aigu (Phase II)

Apixaban + atiplaquettaire(s) dans syndromeCoronaire aigu (Phase II)

Etude APPRAISEEtude APPRAISE

Circulation 2009;119(22);2877-85Circulation 2009;119(22);2877-85

Progrès dans l’étude de la réponsedes examens de la coagulationaux nouveaux anticoagulants

Progrès dans l’étude de la réponsedes examens de la coagulationaux nouveaux anticoagulants

Des examens de laboratoire doivent être disponibles

pour des situations cliniques particulières

La réponse des tests classiques aux traitements avec

les nouveaux anticoagulants doit être connue

Dosages spécifiques anti Xa ou anti IIa

et tests non spécifiques de coagulations globale :

TP, TCA, Temps d’Ecarine et temps de thrombine modifié

Les études cliniques n’ont pas utilisé d’examen de la

coagulation

Néanmoins, les praticiens doivent être informés et les

patients instruits de l’activité anticoagulante engendrée

par les nouveaux traitements

la fréquence des saignements aurait-elle pu être

réduite dans les études cliniques si une surveillance

biologique avait été utilisée ?

Progrès dans l’étude de la réponsedes examens de la coagulationaux nouveaux anticoagulants

Progrès dans l’étude de la réponsedes examens de la coagulationaux nouveaux anticoagulants

Voie orale et action rapide

Fenêtre thérapeutique large

Rapport Bénéfice/Risque élevé

efficacité risque hémorragique

Absence d'interférence alimentation et comédications

Absence de surveillance biologique

Antidote spécifique disponible

Faible coût

Voie orale et action rapide

Fenêtre thérapeutique large

Rapport Bénéfice/Risque élevé

efficacité risque hémorragique

Absence d'interférence alimentation et comédications

Absence de surveillance biologique

Antidote spécifique disponible

Faible coût

L'antithrombotique idéal

CONCLUSIONCONCLUSION

AVK, HNF et plusieurs HBPMs,

- Fondaparinux (Arixtra®)

Nouveaux anticoagulants oraux :

- Dabigatran (Pradaxa®)

- Rivaroxaban (Xarelto®)

Usage approprié à développer information

prescripteur, éducation patient.

AVK, HNF et plusieurs HBPMs,

- Fondaparinux (Arixtra®)

Nouveaux anticoagulants oraux :

- Dabigatran (Pradaxa®)

- Rivaroxaban (Xarelto®)

Usage approprié à développer information

prescripteur, éducation patient.

CONCLUSION

La famille des anticoagulants s’est agrandie !

La famille des anticoagulants s’est agrandie !

Progrèsthérapeutiques

Progrèsthérapeutiques

CONCLUSIONCONCLUSION

Dabigatran en avance vers AMM de la FDA pour la fibrillation

auriculaire non valvulaire ?

Avancées thérapeutiques indéniables, évolution

ou révolution ?

Résultats en pratique courante ?

Attitude en présence d’un saignement ?

Simplification de la prise en charge en cas de geste invasif

ou chirurgical urgent « Bridging »

Dabigatran en avance vers AMM de la FDA pour la fibrillation

auriculaire non valvulaire ?

Avancées thérapeutiques indéniables, évolution

ou révolution ?

Résultats en pratique courante ?

Attitude en présence d’un saignement ?

Simplification de la prise en charge en cas de geste invasif

ou chirurgical urgent « Bridging »