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Neurologie et Environnement
Maladie de PARKINSON et syndromes parkinsoniens
Faculté de médecine
Docteur Jacques REIS, Neurologue,Coordinateur du module
Rappel
Les Environnements possibles et les facteurs d’environnement
Comprendre• les approches en Santé Publique,
Par agentPar milieu
• les approches en Médecine de l’EnvironnementPar pathologie Par biotope
Maladie de PARKINSON et syndromes parkinsoniens
Définir une maladie et un syndrome
• La clinique
• Anatomopathologie classique
• Physiologie et Biochimie des noyaux gris de la base: conséquences thérapeutiques et diagnostiques
• Métabolisme du fer et physiopathologie
• Histoire naturelle
Sir James Parkinson, le génie clinique
• Décrit magistralement en 1817 la paralysie agitante «Essay on the Shaking Palsy».
• L’association de 2 signes cardinaux, le tremblement de repos et la marche festinante avec un déficit musculaire, définit une nouvelle entité nosologique
• L’argumentation clinique est basée sur 6 cas dont 1 seul fut suivi.
• Charcot baptise cette maladie, en son hommage, de Maladie de Parkinson (1872). 1755 ‐1824 London UK
Maladie de Parkinson
Ce cocktail, quel coup de main, comment faites vous ?
La maladie de Parkinson est une maladie neuro‐dégénérative atteignant généralement l'homme après 50 ans….
L’anatomie pathologique
Implication des noyaux gris de la base suspectée (1895) puis reconnue par TRETIAKOFF (1919) SOUQUES (1921).
Reconnaissance du rôle du système nigrostrié en 1953( GREENFIELD)
Démembrement progressif du syndrome parkinsonien: MPI et syndromes parkinsoniens secondaires avec des lésions spécifiques de certains noyaux.
JELLINGER (1987) 520 cas d ’autopsies: MPI 74%, S Park 2ères 16.5%, S Park dégénératifs 7.5% Non classés 2%
Histologie et cytologie
Répartition des lésions dans les noyaux gris et aspects morphologiques évocateurs Corps de LEWY (1912), mis en évidence dans le ganglion sympathique en 1928 par Herzog. fixation à l‘éosine et à
l'hématoxyline.
Corps de LEWY
La maladie de Parkinson idiopathique (MPI), appelée ainsi par convention, est une affection dégénérative d’étiologie inconnue, touchant initialement les neurones dopaminergiques du Locus Niger ou Substancia Nigra (Pars compacta).
Immunocytochimie
• Le matériel neurofilamentaire est composé d’ ubiquitine et de alphasynucléine
• La classification biochimique des maladies neurodégénératives: synucléinopathies (MPI, AMS,DCL) et taupathies (AD,PSP, DCB)
Physiopathologie des circuits
Les altérations cérébrales touchent de nombreux
systèmes de neurotransmetteurs surtout
dopaminergiquesmais aussi
sérotoninergiques, cholinergiques,
glutaminergiques, adénosinergiques adrénergiques.
Biochimie
• Découverte de la Dopamine cérébrale Carlsson 1957 : 80% localisée dans le striatum
• Démonstration de la voie nigro‐striée en 1965 Poirier et Souques 1964 Carlsson
• Essais thérapeutiques de 1960 à 1970!
• Evolution du déficit dopaminergique corrélée à l’évolution de la MPI, démonstration en TEP (1994)
• 18F‐fluoro‐L‐DOPA‐TEP : diminution de la fixation du traceur chez un patient PD non traité. Hypofixation asymétrique prédominant du côté droit correspondant àl’asymétrie des symptômes du patient.
Pharmacologie et thérapeutique
• L‐dopa précurseur de la dopamine 1960 en thérapeutique O.HORNYKIEWICZ et W.BIRKMAYER,
• Réduction excrétion dopamine urinaire A.BARBEAU 1961• commercialisation en 1970 de la Larodopa par Hoffman‐LaRoche• Inhibiteurs du catabolisme périphérique ( bensérazide, carbidopa) 1974• Agonistes des récepteurs dopaminergiques 1980
Dosages biologiques
Dosage urinaire métabolite DOPA (historique) Réduction excrétion dopamine urinaire A.BARBEAU 1961
Alpha synucléine plasmatique par western blot Expérimental Neurology 16.12.2006
Profilage métabolique avec dosage plasmatique d’un marqueur du stress oxydatif (8OH2deoxyguanosine), de l’acide urique et de la glutathion. (Brain, 2008, 131, 389‐96)
Dopamine et fer
Le fer est localisé dans les vésicules à dopamine. La microscopie optique des cellules lyophilisées (A), et la microscopie d’épifluorescence (B) permettent d’identifier la distribution de la dopamine, alors que la fluorescence de rayon X par nanosonde synchrotron indique la distribution du fer (C, D). La dopamine et le fer sont co‐localisés dans des structures de moins de 200 nm caractéristiques des vésicules de dopamine. Un grand nombre de vésicules de fer et de dopamine est retrouvé dans les neurites (C) et les terminaisons distales (D).
www.cnab.cnrs.fr/spip.php?article391
Pathologie du métabolisme du fer
• Anomalie du métabolisme du fer dans la SN Les vésicules de dopamine sont aussi utilisées pour stocker le fer et que, lorsque la production de dopamineest obstruée, la quantité de fer dans les vésicules décroît
• Anomalies du métabolisme oxydatif Augmentation de la peroxydation des lipides, déficit de l’activité du complexe I de la chaine respiratoire mitochondriale
Comparaison de la même région d’une vésicule montrant la présence de dopamine (àgauche) et de fer (à droite) (Image crédit: R. Ortega, copyright 2007 R. Ortega).
Physiopathologie cellulaire
Les processus biologiques entraînant la perte en neurones dopaminergiques striés sont variés stress oxydantaltération mitochondrialeapoptoseaccumulation protéiques
Physiopathologie de PD
Le stress oxydatif et PD
La toxicité cellulaire ( stress oxydatif) des radicaux libres produits (RL)par le métabolisme cellulaire normal est contrebalancée par un système de protection impliquant catalase, SOD (Superoxyde dismutase, Glutathion peroxydase).Le rôle des radicaux libres est suspecté1 le catabolisme de la dopamine est fortement producteur de RL,2 Le rôle du stress oxydatif a été mis en évidence dans le PD post MPTP3 La sous‐population de neurones dopaminergique la plus exposée au
stress oxydatif, donc la plus vulnérable physiologiquement, (Locus Niger) est aussi la plus affectée par PD4 Les indices du stress oxydatif( peroxydation lipidique) sont retrouvés en
post‐mortem.5 Deux générateurs de RL sont impliqué dans le PD, l’accumulation de fer
dans le Locus Niger et un dysfonctionnement mitochondrial.
D’après Damier Neuro‐psy 1997 et EMC
L’apoptose neuronale Dopa
La voie finale commune est l’apoptose , c’est‐à‐dire le « suicide cellulaire »L’activation du programme est lié à une cytokine le facteur TNF ( Tumor Necrosing Factor alpha)C’est la microglie qui libèrerait le TNF
D’après Damier Neuro‐psy 1997 et EMC
Histoire naturelle
Progression du PD
123I‐ ‐CIT SPECT images show progressive decline of nigro‐striatal DAT function in patients with Parkinson's disease (PD). Replicated with permission
Les nouvelles questions
• Y a‐t‐il une phase prodromique ?
• Que signifie les anomalies anatomopathologiques et leur progression ?
Qu’est ce la maladie de Parkinson?
• La définition anatomopathologique Les corps de LEWY(LB) et neurites (LN) constitués principalement de alphasynucléine dans le corps cellulaire et les terminaisonsLa dégénérescence neuronale des neurones dopaminergiques du Locus Niger est le signe clé (Greenfield 1953)
• Autres anomalies anatomopathologiquesLa synucléinopathie: L’accumulation d’alphasynucléine par absence de dégradabilité liée à une anomalie de conformation crée les corps de LEWY qui sont présents dans tous les neurones des systèmes sympathique (ganglions et mésentère), périphérique et central. La dégénérescence neuronale touche aussi des neurones non‐dopaminergiques, dans le tronc, système olfactif, autonomique…
Etapes neuropathologiques
a‐d Schematic diagrams showing the gradual ascent of the pathological process underlying IPD. b During the presymptomatic stages 1 and 2, the IPD‐related inclusion body pathology is confined to the medulla oblongata and olfactory bulb,c In stages 3 and 4, the substantia nigra and other nuclear grays of the midbrain and basal forebrain become the focus of initially subtle and, then, severe changes. The illness most probably reaches its symptomatic phase in many individualsd In the final stages 5 and 6, the lesions encroach upon the cerebral cortex, so that IPD manifests itself in all of its aspects: somatomotor dysfunctions are supplemented by increasing deteriora‐tion of cortically‐controlled intellectual capabilities.
H.BRAAK et al. J NEUROL 2002 249 (S3 1‐5)
Evolution des lésions selon BRAAK
H.BRAAK et al Neurobiol Aging 2003, 24; 197‐211 Visualisation des lésions de PD contenant de l’alpha synucléine par immunoréaction dans 3 groupes de cas autopsiques , PD clinique, tout venant, cas dépistés avec inclusions spécifiques (Lewy Body ou/et Lewy Neurites) agrégats majoritairement d’alpha synucléineStades évolutifs1 et 2 atteinte structures olfactives (médulla oblongata) et du tronc, noyau dorsal du vague X Locus Ceruleus (contrôle du gain), 3 et 4 Atteinte des noyaux gris, SN (3)puis mésocortex (4)et thalamus5 et 6 Extension au néocortex et système limbique
Critique par R.BURKE et al Ann Neurol 2008,64;485‐491Cas de PD sans lésions du tronc ?Problèmes: démence à LB (exclusion), troubles du sommeil paradoxalPas d’approche temporalePas de relation des stades à la sévérité clinique de PD
Qu’est ce la maladie de Parkinson
• La phase préclinique: le complexe Parkinson
Trouble du sommeil paradoxal (20 à13 ans avant un PD), somnolence diurne excessive
Anosmie (100% cas PD)
Instabilité TA par trouble innervation sympathique cardiaque
Constipation, atteinte dysautonomique de la vessie et du colon (jusqu’à 15 ans avant signes moteurs)
• JW LANGSTON Annals 2006
Notes épistémologiques
La construction des connaissances
Un mécanisme historique avec des débats contradictoires qui s’accroit avec l’apparition de nouvelles techniques d’investigation,La connaissance des processus de la maladie, la physiopathologie conduit à
de nouvelles approches thérapeutiques,La découverte de la complexitéHistoire naturelle : prédire en situation d’incertitude des connaissancesLes nouvelles questions concernant la phase initiale: Y‐a‐t‐il des signes
précurseurs de la maladie ? Une remise en cause de la définition classique !
Maladie de PARKINSON et syndromes parkinsoniens
• Nosographie
• Un problème de santé public Epidémiologie descriptive
Cout économique: Une dimension politique qui s’annonce
Maladie de Parkinson
Epidémiologie
• 4,1 millions présentent une maladie de Parkinson (+ de 50 ans) DORSEY
• Plus de 2 millions de personnes en Europe (2004)• Prévalence : 2 pour 1 000 population générale, 2 % plus de 65 ans. (1‐2,5/1000 EU)
• En France, près de 100 000 personnes, 8 000 nouveaux cas par an.
• Prévalence: +hommes/femmes, sex ratio 1,5• Incidence 10 à 20/100 000• La prévalence augmenterait (études temporelles en Finlande 1971‐92 et dans comté OLMSTED 1976‐1990)
Epidémiologie
• Débute généralement entre 55 et 65 ans• 5 à 10 % patients plus jeunes (entre 30 et 55 ans)• La MP idiopathique est la cause la plus fréquente (65 %).• Elle touche 1% de la population de plus de 65 ans et représente 5.5% des personnes dépendantes.
• La durée moyenne d’évolution est estimée à 18 ans.
• C’est la 2ème cause de handicap moteur neurologique chez le sujet âgé (après les accidents vasculaires cérébraux).
Prévalence et distribution régionale
Revue Médicale de l’Assurance Maladie 2005, 36, N2,113‐122
Prévalence européenne
Prévision de Prévalence du PD
Age‐specific prevalence estimates of PD worldwide. Dorsey ER, Constantinescu R, Thompson JP, et al. Projected number of people with P.D in the most populous nations, 2005 through 2030. Neurology 2007;68(5):384‐386
Existence d’un réparation géographique, par pays (occidentaux / Chine / Afrique ) in ELBAZ 2007 et Rural+/Citadin ‐
Poids économique
7577€ en 2004 en EUEuropean Brain Council.Eur J Neurol 2005,12Si,1‐27
5827€ en 2000 CNAMDisparité locales de 5!Revue Médicale de l’Assurance Maladie 2005, 36, N2,113‐122
Cout du parkinson
• The literature reviewed reports significant health care costs for patients with PD, ranging from € 5000 to € 10,000 per patient and year and in total Parkinson’s disease is thought to cost European Society Euros 11 billion
• Peter Lindgren (2004) Economic evidence in parkinson’s disease: a review, European Journal of Health Economics, Suppl, 1: S62 –S65
Maladie de PARKINSON et syndromes parkinsoniens
• Nosographie historique
• Un problème de santé public
• L’héritage : processus diagnostic actuel
• Les cribles:– Diagnostic positif,
– Diagnostic différentiel
– Diagnostic étiologique
Procédures diagnostiques
tremblement de repos, bradykinésie, rigidité
Syndrome parkinsonien clinique
Maladie de Parkinson Syndromes parkinsoniens atypiques
Neurochirurgical, CO, toxiques, Vasculaire, Iatrogène… ?????
diagnostic syndromique
Diagnostic positif et différentiel
les critères étiologiques
IRM ou TDM, Biologie, TSH
Causalité
Les 3 étapes du diagnostic: tamis de sélection et critères diagnostiques
Recommandations diagnostiques
quels sont les critères diagnostiques de la MP et quels sont les examens nécessaires ? ANAES 2000 3 critères cliniques cardinaux : tremblement de repos, bradykinésie, rigiditéCritères complémentaires: l’asymétrie, l’absence de signe atypique, l’absence d’autre étiologie, et une réponse marquée àla L‐dopa.
L’examen pathologique post‐mortem apporte la preuve diagnostique . sur 100 cerveau 76 MPI , 6 PSP, 6 AD, 5 AMS, 3 vasculaire, 2 atrophie nigrique isolée, 1 Park post‐ encéphalitique, 1 sans anomalie .(UK)
24% des diagnostics de PD sont incorrects même si réalisés par des experts ((HUGHES et al, Neurology1992,42, 1142‐6)
Probabilités diagnostiques
La probabilité d’avoir une MPI confirmée à l’examen pathologique en fonction des symptômes: 1. Le tremblement : 91 % si prédominant, 82 % si au second plan, associé à un autre signe,2. L’asymétrie des symptômes : 85 %.3. Le syndrome akinéto‐rigide : 82 % si associé, 57 % si prédominant.
La valeur prédictive positive (VPP) • 88 % (combinaison des 3 signes cardinaux),• 90 % (combinaison des 3 signes + début asymétrique + absence atypies)• La réponse clinique à la L‐dopa a une VPP de 78 % en cas d’efficacité marquée.
Le diagnostic de MPI peut être remis en cause à tout moment. Il est adapté à l’évolution.
La distinction entre la MPI et les autres SP peut être difficile, notamment au début de la maladie car, il n’existe aucun marqueur clinique ou para‐clinique permettant la certitude du vivant du patient.
Diagnostic différentiel
1 Diagnostic différentiel des symptômes et signes ,Tremblements non parkinsoniens, atteinte extrapyramidale atypique, hypertonies, akinésies, etc.
2 Diagnostic des Syndromes parkinsoniens secondaires
vasculaire avec lésions vasculaires multiples( noyaux gris ), peu dopasensible car les lésions se situant en aval du système dopaminergique. plutôt symétrique avec marche à petits pas, un syndrome frontal et éléments pseudo‐bulbaires. état lacunaire à IRM, formes mixtes possibles
Iatrogène ,neuroleptiques, cliniquement identique au MPI, plutôt symétrique cependant, pas ou peu dopasensible, peut‐être révélateur d’un authentique PD jusqu’alors asymptomatique.
3 Maladie de Wilson, maladie familiale autosomique récessive , accumulation hépato‐basale de cuivre. Tout mouvement anormal involontaire ou syndrome parkinsonien chez un patient de moins de 40 ans impose sa recherche. Sans traitement, progression avec akinésie sévère, rigidité avec dystonie, dysarthrie, dysphagie, grabatisation et démence.
Diagnostic du parkinsonismeR.BNECKE J.Neurol 2002 S249III(6‐14)
Syndromes parkinsoniens secondaires, Parkinson plus, Parkinsonisme
Pseudo parkinson tumoral, hydrocéphalie, Hématome sous‐dural, syringomesencéphalie, trauma crânien, Dépression sévère
Vasculaire Lacunes, infarctus localisés, syndrome des anticorps phospholipidiques,
Iatrogène Neuroleptiques, réserpine, lithium, IMAO, Bloqueurs canaux calciques, cytosine arabinoside alpha‐méthyldopa
Toxiques et post‐toxiques, manganèse ,CO, cyanide, organophosphorés, MPTP
Infectieux tuberculome du locus niger( 1893) Encéphalite léthargique (1920),encéphalite virale japonaise, neurosyphilis, SIDA, Creutzfeld‐Jacob
Maladies métaboliques Wilson, dégénérescence hépatocérébrale, hyperparathyroïdie, hyperthyroïdie, déficit congénital en taurine, xanthomatose cérébrotendineuse
Maladies rares Huntington, ataxie spinocérebelleuse, Hallervorden‐Spatz, neuroacanthocytose, cérolipofuchsinose, encéphalopathies mitochondriales, gangliosidoses, Hémiatrophie‐hémiparkinson, Dystonie‐Parkinson type LUBAG et àdébut rapide
Les autres Syndromes parkinsoniens
La paralysie supranucléaire progressiveprévalence de 4,9/100.000 5 % des SP.
diagnostic initial difficile, après 3 ans d’une évolution progressive,
survie moyenne 6 ans. Formes familiales exceptionnelles.
Les atrophies multisystématiséesAtteintes sporadiques d’évolution progressive et d’étiologie inconnue.
Les plus fréquents des SP atypiques apparaissant dans la cinquantaine
survie moyenne 9,3 ans.
La distinction entre AMS et MPI est souvent difficile en début d’évolution.
La dégénérescence corticobasaleRare, 1 % des SP syndromes parkinsoniens, apparaissant au cours soixantaine.
La démence à corps de Lewy diffusAssociation de troubles cognitifs fluctuants, d’hallucinations, d’un syndrome parkinsonien présentant une sensibilité particulière aux neuroleptiques, et de chutes répétées.
Tomographie par Emission de Positons
http://rst.gsfc.nasa.gov/Intro/Part2_26d.html
Procédures diagnostiques
Plaintes (symptômes) et signes d’examen
Syndrome
Maladie définie complexe syndromique
Infection ,toxique, cancer, inflammation….
Tamis les critères sémiologiques dudiagnostic syndromique
Tamis les critères du
Diagnostic positif et différentiel
Tamisles critères étiologiques
Examens complémentaires
Causalité
Notes épistémologiques
• Sélectionner et trier les symptômes et signes pertinents
• Utiliser des critères cliniques (recommandations) de diagnostic pour réduire l’incertitude
• L’incertitude du diagnostic est levé par l’examen pathologique (98% cas)
• Quelle est ou sont les causes réelles?
Classification étiologiquedes causes des maladies
1 Infectieuse2 Toxique (iatrogène, intoxication, empoisonnement..)3 Traumatique (Accident, électrocution, agressions..)4 Métabolique , Endocrinienne5 Malformative, Génétique6 Inflammatoire , Auto‐immune, systémique7 Fonctionnelle (colopathies , céphalées, douleurs …)8 Psychologique ‐psychiatrique9 Néoplasique Tumeur, cancer
Maladie de PARKINSON et syndromes parkinsoniens
• Nosographie historique
• Un problème de santé public
• L’héritage : processus diagnostic actuel
• Les causes identifiées:– Syndromes rares
– Formes étiologiques
– Parkinson Plus
Formes étiologiques de P.D.
Les facteurs d’environnement
Les agressions physiquesLes agressions biologiquesLes agressions chimiquesL’agression alimentaire
Formes étiologiques de P.D.
Les agressions physiques
Electrisation
Boxe
Trauma crâniens
L’électrisation
Rares cas de syndromes parkinsoniens secondaires à
foudroiements (O'BRIEN 1995)
électrisations accidentelles (CAMBIER 1951). survenant entre trois semaines et un an après une électrisation grave. (EMC)
La démence des boxeurs
la boxe: facteur de risque reconnu.7 à 35 ans après le dernier combat, les boxeurs
peuvent développer un syndrome extrapyramidal associé à des troubles cognitifs. Ce risque est fonction du nombre de combatsL’encéphalopathie pugilistique ( Betti OO, Ottino
CA. Acta Neurol Latinoam. 1969;15(1):47‐51 )La résonance magnétique spectroscopique chez
3 boxeurs : effondrement du marqueur N‐acétylaspartate de la destruction neuronale dans le putamen et pallidum. (Davie CA et al J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995 Jun;58(6):688‐91)
Traumatisme crânien
13 695 patients with a primary diagnosis of PD, Danish national hospital register 1986-2006, matched on age + sex to 5 controls 50% increase in prevalence of hospital contacts for head injury was seen before the first registration of PD in this population (odds ratio 1.5, 95% confidence interval 1.4 to 1.7).The observed association due almost entirely to injuries that occurred during the 3 months before the first record of PD (odds ratio 8.0, 5.6 to 11.6),No association was found between the two events when they occurred 10 or more years apart (1.1, 0.9 to 1.3).Consequence of the evolving movement disorder rather than its cause.
Formes étiologiques de P.D.
Les agressions biologiques
Infections
Toxines biologiques
Piqures de guêpes
Agression macrobiologique• Au moins 3 cas dans la littérature dont un français.• Piqure de guêpe suivie 6 mois après d’une détérioration rapide avec
apparition d’un syndrome akinéto‐rigide., non réactif au traitement antiparkinsonien.
• IRM destruction marquée des noyaux de la Base et notamment nécrose pallido‐striatale.
• Parkinsonism after a wasp sting. Leopold NA, Bara‐Jimenez W, Hallett M. Mov Disord. 1999;14:122‐7
Agressions microbiologiques
Agressions microbiologiques (MP F.TISON 1998, H.PETIT 1995)
• Parkinson post‐encéphalitique , immédiat ou retardé, transitoires ou non, secondaire à des abcès ou infections
• Encéphalite léthargique de Cruchet‐Von Economo• Virus : encéphalite japonaise B, oreillons, rougeole, cocksackie, SIDA,
PESS, poxvirus, encéphalite équine• Bactéries et mycoplasmes, borrélia, syphilis, Whipple, listéria• Parasitoses: cysticercose, toxoplasmose, cryptococcose• Prion: Creutzfeld‐Jacob,
Mécanismes: directs, inflammatoires, auto‐immunsLes preuves:
Le traitement (antimycotique)Le diagnostic pathologique autopsique, (granulomes de cryptococcose).
L’encéphalite léthargique
Description par Cruchet 1929 et Von Economo 1931.Contexte: milliers de cas d’encéphalite concomitant de l’épidémie de grippe espagnole (1916 à 1935), 3 formes cliniques symptomatiques: somnolence avec ophtalmoplégie, hyperkinétique, akinétiqueCaractéristiques: au début, syndrome psychiatrique ou confusionnel, subfébrile puis survenue de crises oculogyres pathognomoniques, fluctuation de la vigilance, atteintes neuro‐végétatives, akinéto‐rigidité, parfois tremblement de repos, dystonie et chorée, tics, myoclonies.LCR: hypercytose, hypergammaglobulinorachie oligoclonaleEvolution : 1/3 décès à la phase aigue, 1/3 guérison complète, 1/3 séquelles dont un syndrome parkinsonien qui pouvait apparaître dans un délai variable de quelques jours à plusieurs années (rarement + de 10 ans, voire 20 ans).
Parkinson post‐encéphalitique est liée à une déplétion striatale en Dopamine.
• PET montre une altération du métabolisme du glucose et dopamine différent du MPI. Ghaemi J Neural Transm. 2000;107:1289‐95.
Quelle étiologie ? une énigme !
Relation avec la grippe espagnole (1916 à 1927) hypothèse de Ravenholt und Foege 1982
Prévalence maximale au cours de l’épidémie de grippe espagnole
Chute drastique du nombre de cas d’encéphalite léthargique et de Parkinson post‐encéphalitique après 1935,
Non envisagée par Von Economo
Association à une pharyngite inaugural,
Cas récent avec anticorps IgA antigrippe positive (sup 1/160ème) . Ghaemi J Neural Transm. 2000;107:1289‐95.
Contre: McCall, J Neurovirol. 2008 May;14:177‐85
Pas d’ARN‐grippal dans les tissus de cas autopsiques archivés (étude rétrospective donc limitation expérimentale)
Hypothèse d’une maladie inflammatoire auto‐immune Dale et Church et al Brain. 2004;127:2‐3. Dale et al,Mov Disord. 2007,22:2281‐4 Cas sporadiques récents
Parkinson et encéphalite japonaise
IRM T2, hypersignal dans la substance nigrée d’un patient présentant une encéphalite japonaise (flèches)
5 cas d’atteinte du Locus Niger au cours d’une encéphalite japonaise Manifestations Parkinsonienne (rigidité,
amimie, bradykinésie, tremblements et instabilité posturale) apparues à la marche.3 récupération intégrale en l’espace d’un an
récupération partielle chez 2 patients après disparition des altération de la conscience.Réactivité partielle aux traitements anti
parkinsonien.
Pradhan et al, Neurology 1999,53, 1781‐1786
Formes étiologiques de P.D.
Les agressions chimiques
Médicaments
Toxiques, CO, manganèse, organophosphorés, Trichloréthylène,
MPTP,
Syndromes parkinsoniens iatrogènes
5 à 10%! Les neuroleptiques
définis par cet effet 1/3 patients présentent cet effet, disparaît après arrêt en 3mois habituellement
Neuroleptiques cachés
Les anticalciques SIBELIUM,1/3 des patients ont encore des signes 1 an après arrêt des traitements!
D’après Montastruc et al 1994
Les Parkinsons toxiques
gaz volatils CO, CO2, CS2(disulfure de carbone)
cyanure, méthanol, disulfirame, qui induisent une anoxie pallidale majeure
certains solvants, n‐hexanes, Hydrocarbures
ingestion de cyanure de potassium
Ethylène oxyde
Manganèse
MPTP (Méthyl‐Phényl‐Tétrahydro‐Pyridine)
……
Parkinson et intoxication au CO
• Séquelles neuropsychiatriques post‐intoxication jusqu’à10% cas!
• Forme aigue avec signes neurologiques d’emblés (coma) ou dans un second temps (Syndrome parkinsonien tardif après 4 ans RINGEL+KLAWANS 1972) Deux formes cliniques:
Atteinte neurologique diffuse et sévère Syndrome parkinsonien quasi pur, plus rare, apparaissant habituellement après 3 semaine
Nécrose pallidale bilatérale à l’IRM avec hypodensité au TDM, voire leucoaraïose
Syndrome Parkinsonien secondaire à une intoxication au CO
• Aiguë massive chez un homme de 40 ans, après 4 semaine• Subaiguë, avec troubles de la conscience répétés, survenu
avec un délais de 4 ans,• La cause : un espace clos mal ventilé, un chauffage déréglé,
l’utilisation d’un moteur à gaz polluant.FELDMAN R.Occupational and environmental Neurotoxicologie 1999 Lippincott
L’intoxication oxycarbonée est la première cause d’accident domestique mortel en France. En 1998, elle a provoqué 214 décès et plus de 4 000 hospitalisations en France (LCPP 1999).
Intoxication familialechronique au CO
Famille de trois personnes, mère 44 ans, père 42 ans, une fille de 20 ans enceinte Diverses plaintes: céphalées, fatigue, dyspnées, sensation de planer majorées quand la mère est dans la cuisine ébriété, instabilité, irritabilité, difficulté de concentration au travail, insomnies, impression d’être drogué. La jeune fille a présenté une perte de connaissance au volant de sa voiture.Cause : un dysfonctionnement du réglage et des brûleurs (la moitié hors d’usage) d’une cuisinière au gaz propane. Le CO est formé lors des combustions incomplètes.Dix mois après des troubles neuropsychologiques persistent chez les adultes, mémoire organisation visuo‐spatiale, maniement des chiffres.A trois ans, l’enfant qui a subi une intoxication chronique durant la gestation, présente toujours des troubles de la parole. FELDMAN R.Occupational and environmental Neurotoxicologie 1999 Lippincott
Le CO est un gaz très dangereux, non détectable par l’homme.Les premiers symptômes de l’intoxication sont les seuls signaux d’alarme
Parkinson et manganèse
• Classiquement, association d’un Parkinson, dystonie, trouble de la marche (marche de coq) et psychiatrique (folie manganique, compulsivité et état maniaque), sensibilité à la Dopa
• Atteinte neurologique parfois plus diffuse
• Exposition professionnelle (mineur, fondeurs, soudeurs) ou accidentelle (eau polluée)
• Diagnostic biologique, sérum, urines, fèces, cheveux et poils
• Hypersignal T1 dans les noyaux gris en IRM. Intégrité du striatum en PET a la F‐Dopa.
Cas canadiens F.DELISLE
42, mineur de fer en Gaspésie, présentant un tremblement de repos à la télévision noté par sa femme et depuis 6 mois par lui‐même en mettant ses bottes.
A l'examen bradykinésie symétrique, tremblement de repos bilatéral, roue dentée.
Confirmation par dosage, IRM douteuse.La perceuse est faite en alliage de manganèse, il ne porte
jamais de masque.
Homme de 45 ans, présentant un tremblement des mainsExamen tremblement mixte symétrique, bradykinésie et
roue dentée légère.Vit en Gaspésie (prélèvement famille et milieu local) négatif
travaille à Montréal, comme monteur de lignes en fait soudeur dans les télécoms (exclusion du risque Pro)!
Manganisme canadien F.DELISLE
Manganisme a plusieurs causes: exposition excessive,élimination réduite, augmentation de la charge par des maladies hépatiques absorption accrue, favorisée par la carence en fer susceptibilité, l'alcoolisme augmente la toxicité.
ExposologieInorganique : inhalation de poussière, fumées de véhicules, extraction et traitements des minéraux, Organique : fertilisants, piles , céramiques, vernis, suppléments alimentaires, phytosanitaires.
Atteinte pathologique d'abord Globus pallidum puis Striatum et Substance nigrée. Le système nigrostrié est relativement épargné.
Pas de traitement; eviction,le taux sérique se normalise après quelques mois. L'évolution est mal connue, stabilisation mais aussi progression!
Histoire du MPTP
• 1Méthyl‐4phényl‐1,2,3,6,tétrahydro‐pyridine est un composéindésirable survenant dans la synthèse de Mépéridine drogue héroïne‐like .
• Chez des patients des patients toxicomanes jeunes qui se sont injectés cette héroïne frelatée ( en IV, Langston (1983) a constaté la survenue d’un Syndrome parkinsonien très rapide.
• MPTP entraine la destruction sélective des fibres dopaminergiques nigro‐striées ( mais aussi d’autres population neuronales) sans apparition de corps de Lewy
• MPTP a été le premier modèle expérimental humain, utilisémaintenant chez l’animal ( rongeurs et primates), mais ne produisant pas TOUS les signes de la maladie de parkinson.
• Cette découverte est un argument majeur pour l’origine toxique du Parkinson et a donc relancer le débat .
Métabolisme du MPTP
1) MPTP est métabolisé en MPDP+ dans la cellule gliale (via MAO‐B) puis oxydé en MPP
2) MPP Méthyl‐Phényl‐Pyridinium métabolite actif, à haute affinité pour le transporteur de la Dopamine, pénètre activement dans le neurone dopaminergique.
3) MPP est concentré dans la mitochondrie, agit sur la chaine respiratoire, produit in fine des radicaux libres et un stress oxydatif.
Oxydoréduction et mort cellulaire Nature Reviews Neuroscience 4; 365‐375 (2003); doi:10.1038/nrn1100TARGETING PROGRAMMED CELL DEATH IN NEURODEGENERATIVE DISEASES
DN, dominant‐negative; JBD, JNK‐binding domain; KO, knockout; rAAV, adeno‐associated virus vector delivery; tBid, truncated bid; Tg, transgenic, XIAP; X‐chromosome‐linked inhibitor of apoptosis. En rouge les sites de blocage possibles.
MPP inhibe le complexe I de la chaine respiratoire mitochondriale, modifie les flux des électrons produit des radicaux libres (ROS Réactive Oxygen Species),
agit sur les vésicules de DA en libérant le DA dans le cytosol , d’oùune oxydation en DA‐OH (ROS).Ce stress oxydatif agit sur la
cellule et le DNA.ROS et DNA altéré conduisent à
la libération de cytochrome C par la mitochondrieactivation de la voie Caspase et
mort cellulaire
Intoxication aigue réversibleaux organophosphorés
1. F.31 ans , ingestion suicidaire dimethoate, Parkinson à J+3, score HY5 disparition des signes après 8 mois.
2. F 79 ans fumigation pesticides à domicile J+2, S.P score HY43. F64ans spray dans la cuisine et salle de bains 2x/jours durant 10
jours J+2 signes, score Hoehn et Yard 5 à l’hôpital amélioration en 2 jours, récidive lors réexposition au domicile et à des vêtements avec régression
4. F 45 ans sœur de F64 visite au domicile, signes à J+2 score HY25. F 38 ans, fille de F 64 apparition même signe au domicile maternel
à J+3• Exposition à des cocktails (malathion, chlorpyriphos, lindane,
carbamate propoxur, bromadiolone)
Bhatt et al Neurology 1999, 52(7); 1467‐71
Intoxications et Parkinson
Selon BHATT et al, Neurology 1999,52,1467‐71
Trichloréthylène
• Le trichloréthylène est un solvant utilisé larga manu dans l’industrie; c’est un contaminant environnemental banal (eau de boisson, sols, eau de surface).
• Cas index menant à découverte d’un cluster de PD dans une entreprise. Un questionnaire est alors adressé aux 134 ouvriers qui ont été exposées. 30 cas sont retenus : 3 patients avec PD typique proches de la source de TCE (inhalation chronique + contact cutané) 27 collègues travaillant (soumis àinhalation chronique) avec symptômes parkinsoniens (bradykinésie).
• La relation de cause à effet est difficile à affirmer à l'issue de cette étude.
• Données expérimentales cher la Souris, TCE per os. Après 6 semaines, les analyses histochimiques ont montré une altération spécifique du complexe 1 mitochondriale dans le mésencéphale avec une dégénérescence des fibres nigrostriatales et perte des neurones dopaminergiques.
• Cas cliniques publiés, GUEHL (1999) ( Femme 47 ans exposée 7 ans) et KOCHEN (2003) ( 3 cas).
• Trichloroethylene: Parkinsonism and complex 1 mitochondrial neurotoxicity D.M. GASH et al. Ann Neurol 2008 ;63 :184‐192
Formes étiologiques de P.D.
L’agression alimentaireGuadeloupe
Guam
L’agression alimentaire: GuadeloupeLa consommation du fruit du corossolier en jus et sorbet est courante. Les feuilles
infusées (tisanes) ou ajoutées au bain des nourrissons sont utilisées en médecine traditionnelle (voire sorcellerie) pour leurs propriétés (purgatives, sédatives, aphrodisiaques).
D’autres espèces appartenant au même genre botanique(pomme‐cannelle, cachiman), ou contenant des roténoïdes sont aussi utilisées et suspectées.
Feuilles et fruits des annonacées contiennent à la fois des Benzyl‐tétra‐hydro‐isoquinolines (Be‐TIQ) (concentration inférieure à 0.5%) et des acétogénines dont la responsabilité neurotoxique est suspectée, en raison de leur effets inhibiteurs (complexe I de la chaine respiratoire mitochondriale, recapture de la dopamine).
Annona muritaca (famille des Annonaceae ) corossolier épineux ou corossolier
L’agression alimentaire: Guadeloupe
Plus de 300 patients en Guadeloupe examinés à partir de septembre 1996 par Dr D.CAPPAROS‐LEFEBVRE et A.LANNUZELAtteinte symétrique de la rigidité et bradykinésie, instabilité posturale non réponse à la LDOPA, démence et paralysie pseudo‐bulbaire après 2‐5 ans d ’évolution. Accumulation de protéine TAU en sous‐corticale et pertes neuronales (Striatum, noyaux sous‐thalamique et pontique, cortex frontal) avec gliose.Caractéristiques proche de la PSP dans 30% cas et dans 50% cas inclassables, proche du Syndrome de GUAM, avec association corps de Lewy et dépôts de Tau
Annie LANNUZEL Abstract Neurologie 31, 4‐5, 2003
L’agression alimentaire: Guam
• La maladie de l’ile de Guam découverte par médecins japonais et US au cours et après 2 guerre mondiale: 2 affections distinctes
Complexe PD+démence (Bodig) 30% cas avec ophtalmoplégie (STEELE), description par OKAYA (1936) puis HIRANO (1961) en diminution.
Syndrome SLA (Lytico) a presque complètement disparu
• Observée à Guam et Rota uniquement dans la population indigène CHAMORROS avec une forte prévalence: village UMATAC, situé au Sud de l’ile, qui est le plus touché (164 cas de 1933 à 1966)/1500 habitants.
• Rares cas au Japon ( Péninsule de Kii) et en Nouvelle‐Guinée
L’agression alimentaire: Guam
Hypothèse génétique
• Elle épargne les Chamorros nés et vivant loin de GUAM
• Un cas familial au Japon avec neurofibrilles et sans mutation Tau M.KONAGAYA J.Neurol 2003
Hypothèses environnementales
• Séquelles à Encéphalite équine occidentale (KURLAND 1953)
• La consommation de farine de graines de cycade (Cycas circinnalis) consommée en galettes à Guam a été évoqué pour expliquer une maladie associant Parkinson, démence et SLA (KURLAND 1960).
• Cette farine contient 2 toxiques , la L‐BMAA L‐Béta‐Méthyl‐Amino‐Alanine (thermolabile) et la cycasine (éliminée par la préparation des galettes) (P.SPENCER 1987 Science + Lancet)
• Une large enquête épidémiologique a infirmé cette hypothèse et a démontré que la maladie de Guam était liée au mode de vie (viandes fumées, poissons crus) STEELE 1990
Les cycadéesCycas circinnalis
Maladie de PARKINSON et syndromes parkinsoniens
• Nosographie historique• Un problème de santé public • L’héritage : processus diagnostic actuel• Les causes identifiées• La maladie de Parkinson idiopathique:
– Environnement versus Gène– Pesticides et phytosanitaires– Causes et conséquences politiques– La compexité des causes qui interagissent
L’approche par pathologiePourquoi la maladie ?
Les évidences traumatiques
Les maladies génétiques
Environnement/génétiqueFormes familiales et sporadiques
100
0
30
70
25
75
15
85
15
85
0
100
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
CASES
HD AD PD ALS MS IntoxDISEASES
Familial Sporadic
Des facteurs de risques
Facteurs de risques prouvésExposition aux pesticidesExposition aux métaux (Cu, Mg, Hg)
rôle du fer..
Facteurs de risques non prouvésdéfinitivement Trauma crâniens, solvants…
Facteurs protecteurs
ou
biais épidémiologiques ?
Café, tabac
Facteurs génétiques
Identification de 8 gènes responsables
mutés
Gènes de susceptibilité
Selon A.ELBAZ (PARIS)
Des facteurs de risques et causalitéConsensus réseau US Santé Environnement et Parkinson 26‐28 Juin 2007 Env. Health. PersClassement des mécanismes et facteurs impliqués dans la PD selon des niveaux de preuve pertinent (critères de causalité épidémiologiques, toxicologiques et neurobiologiques)
1 Connaissances démontrées : maladie complexe à mécanismes multiples liée à des déterminants multiples, s’accroit avec l’âge, les mutations habituellement ne suffisent pas pour induire la maladie, la pénétrance incomplète suggère un rôle pour les facteurs d’environnement. Induction du PD par le MPTP2 Preuves suffisantes: association positive, Risque M>F, Risque fumeurs< non fumeurs, Risque buveurs M de café<non 3 Preuves limitées et sans compréhension de causalité:Diminution du risque , quand activité physique, acide urique élevé, anti‐inflammatoires non‐stéroïdiens, Augmentation: consommation laitage chez les hommes, agriculteurs et fermiers, , exposition aux pesticides, antécédents TC, susceptibilité génétique4 Non possibilité d’affirmer une association
Diminution, consommation AG polyinsaturés (PUFA), hypercholestérolémie, consommation urate, statines, traitements post ménopause par œstrogènes,
Augmentation, BMI élevé, exposition aux PCB chez la femme, à certains pesticides spécifiques et métaux lourds, niveau scolaire plus élevé,5 Pas d’association probable, travail en fonderie6 pas de consensus, , consommation Vit E, C et carotènes , AG, Eau des puits, race, habitat rural
Ce qu’apporte la génétique
Etudes des jumeauxGènes de susceptibilités versus gènes étiologiquesidentifier les protéines en cause et les mécanismesLe polymorphisme génétique
Etudes de jumeaux
Les études de jumeaux permettent d’évaluer la concordance de la maladie: présence de la même affection chez les 2 jumeaux MZ (génome commun) et DZ ( 50% génome même environnement in utéro). Damier Neuro‐psy 1997
Etude clinique de WARD CD et al Neurol. 1983, 33; 815‐24: Concordance de 2 à 12% et pas de différence MZ et DZEtude PET‐scan de BURN DJ et al Neurol. 1992, 42; 1894‐1900 :Concordance plus élevéeCohorte Suédoise des jumeaux WIRDEFELDT K et al Neurol 2004, 63, 305‐11: (population‐based cross‐sectional twin studies) : 14000 paires de plus de 50 ans, 2 paires sur 764 PD ou suspects!Incidence chez jumeaux TANNER et al JAMA 1999,281; 341‐6 pas de différence MZ et DZ et PICCINI P et al Ann Neurol 1999, 45; 577‐82 TANNER 2007 AAN Cohorte de 19842 jumeaux NAS/NRC vétérants La concordance avant 50 ans est plus importante, surtout pour MZ/DZ , après 50 ans, rôle déterminant de l’Environnement
Peu ou pas concordance, donc une large place à l’Environnement
Génétique du parkinson
Formes familiales estimées à 10% (DUVOISIN 1986) et à 15% (GOWERS)
Les mutations causales sont de pénétrance variables.
Le gène de la parkine, près d’une centaine de mutations différente identifiée, 50 % des formes autosomiques récessives, un début de la maladie avant 40 ans,
Les gènes de PINK1 (PTEN‐induced putative kinase) et de DJ‐1 sont beaucoup moins fréquemment mutés.
Les mutations des gènes SNCA (a‐synucléine) et UCHL1 (ubiquitin carboxy‐terminal hydrolase L1) n’expliquent que 2 % des formes autosomiques dominantes.
La seule mutation, G2019S du gène LRRK2 (leucine‐rich repeat kinase 2) qui code pour la dardarine, explique à elle seule une proportion importante des formes autosomiques dominantes. Elle a aussi été mise en évidence dans des formes communes idiopathiques et dans certains sous‐groupes de patients PD.
Brice A. Genetics of Parkinson’s disease : LRRK2 on the rise. Brain 2005 ; 128 : 2760‐2.
Gene/locus Location Inheritance Onset Distinctive clinical featuresLewy bodies
parkin=PARK2 6q25 AR Early‐juvenile Frequent dyskinesia/dystonia No*
Slow progression
DJ‐1=PRRK7 1p36 AR Early Focal dystonia –
Slow progression
Psychiatric symptoms
PINK1=PARK6 1p35–36 AR Early Slow progression –
PARK9 1p36 AR Juvenile Spasticity –
Dementia
Supranuclear ophthalmoparesis
‐synuclein=PARK1 4q421 AD Late Lower prevalence tremor Yes
More rapid progression
UCH‐L1=PARK5 4p14 AD Late None –
NR4A2 2q22–23 AD Late None –
PARK3 2p13 AD Late Dementia in some patients Yes
Triplication of ‐synuclein=PARK4
4p14–16.3 AD Late Postural tremor in some relatives Yes
Autonomic dysfunction
Dementia
Weight loss early in disease
PARK8 12p11.2–q13 AD Late None No
PARK10 1p32 Late None –
1997 Identification du premier gène SNCA(codant pour l’a‐Synucléine) responsable de PD familiale
Génétique du parkinson
2009
Lack of replication of thirteen single‐nucleotide polymorphisms implicated in Parkinson’s disease: a large‐scale international study Alexis ELBAZ et al Lancet.com online September 27, 2006
Genome‐wide screening for genetic associations is a promising approach for identification of the genetic determinants of common complex diseases.
Our results do not lend support to the finding that the 13 SNPs reported in the original genome‐wide association study are genetic susceptibility factors for Parkinson’s disease.
Polymorphisme génétique
Polymorphisme, Exposition et âge de début
Parkin polymorphisms and environmental exposure: decrease in age at onset of Parkinson's disease. Ghione et al Neurotoxicology. 2007 May;28(3):698‐701
We tested the hypothesis that parkin polymorphisms (SNPs) and environmental exposure (EE) interact to reduce the age of onset of idiopathic Parkinson disease (PD). The association of parkin polymorphisms and environmental exposure has a strong effect in lowering the age of onset of PD.
Vulnérabilité
• Détoxification hépatique
• Le double hit
• Epigénétique
Détoxification hépatique
Le système de détoxification endogène est dépendant du cytochrome P450. Celui‐ci a un polymorphisme génétique connu ( gènes CYP2D6, CPY2E1,CYP2B6 et CYP1A1)
Les individus génétiquement programmés et âgés pourraient avoir un système de détoxification hépatique moins efficace (métaboliseurs lents),connu pour les médicaments, l’alcoolsuspecté pour les toxines exogènes,
suggéré pour les composés N‐hexane (présents dans les dérivées de la pétrochimie)démontré pour la Débrisoquinine chez les patients PD,Démontré pour les pesticides: l’OR est de 1,5 (95% CI=1.2‐2.0) pour les patients CYP2D6 (méta‐analyse). Les patients CYP2D6 métaboliseurs lents ont un risque X2 de PD quand exposé aux pesticides. (ELBAZ)
Détoxification
• Les polymorphismes du gène GSTP1, qui code pour une enzyme détoxifiante, pourraient augmenter le risque de maladie de Parkinson (MP) après expositions, in utero, aux pesticides.
• Sept SNP (single‐nucleotide polymorphism) ont été génotypés et évalués pour diverses associations. Trois SNP étaient associés àl'âge de début de la MP dans le groupe des hommes exposés aux herbicides.
• L'un des haplotypes était associé à un début plus précoce de 8 ans chez les patients exposés aux herbicides et un début plus tardif de 2.8 ans chez les patients non exposés.
• L'exposition aux herbicides modifie l'association de l'haplotype GSTP1 à l'âge de début de la maladie de Parkinson : l'étude GenePD
• (Neurology 2006 ; 67 : 2206‐2210, JB. Wilk)
Vie périnatale
L’hypothèse d’un stock de neurones nigrostriés dopaminergiques réduit à la naissance, suite à des agressions in utéro ,a été envisagésecondaire à1 Infections intra‐utérines sont exclues.2 Expositions toxiques : hypothèse du modèle à 2 étapes (two‐hit
model): sensibilisation avec majoration de la vulnérabilité périnatale avec , lors d’une réexposition à l’âge adulte , le démasquage de la toxicitéCory‐Slechta DA et al Environ Heath Perspect. 2005; 113, 1263‐70Logroscino G Environ Heath Perspect. 2005; 113, 1234‐8
Neurodéveloppement et Epigénétique
A general model of how intergenerational, genetic and environmental, and prenatal and postnatal factors interact to create a pathway to altered disease risk in adulthood. If the prenatal and postnatal environments match, the physiological settings achieved through the processes of developmental plasticity will leave the organism well prepared for the postnatal environment. Conversely, a mismatch between the prenatal and postnatal environment may be pathogenic
www.sciencemag.org SCIENCE VOL 305 17 SEPTEMBER 2004 Living with the Past: Evolution, Development, and Patterns of DiseasePeter D. Gluckman1* and Mark A. Hanson2
Pesticides et aliments ?
BOUCHARD 20.09.2007 Le Point 1827
PD et pesticides
Le problème de l’évaluation rétrospective de l’exposition: les matrices d’exposition professionnelles et questionnaires.
Il existe une association entre l’exposition professionnelle aux pesticides et la survenue de PD; le risque attribuable varie en fonction des régions et états selon les schéma d’exposition.
Selon ELBAZ,1 Des preuves expérimentales de la neurotoxicité de certains phytosanitaires existent : Roténone, organophosphates, organochlorés, dithiocarbamates, paraquat. 2 La barrière hémo‐méningée pourrait être perturbée (facilitation de transport des xénobiotiques en intra cérébral)3 Plusieurs pesticides agissent sur les enzymes et transport des xénobiotiques4 D’autres substances pourraient interagir avec les pesticides dans le monde rural (inhibiteurs naturels du protéasome)
PD et pesticides
L'étude cas‐témoin Terre, menée entre 1999 et 2001 par la MSA et l'unité 708 de l'Inserm, a trouvé un risque de faire une maladie de Parkinson multiplié par 1,9 chez les personnes exposées pendant plus de quinze ans aux pesticides. C'est un sur‐risque comparable à celui de faire un cancer du poumon pour un fumeur passif.ELBAZ,
Pesticides utilisés
• Maneb également appelé éthylène bis (dithiocarbamate) de manganèse.
• Paraquat parmi les 12 pesticides les plus toxiques avec le DDT. Interdit en Autriche, au Danemark, en Finlande, au Koweit, en Slovénie et en Suède, il est commercialisésous le nom de Gramoxone
MPI: le rôle des pesticides
• Une association entre MP le métier d’agriculteur , l’habitat rural, la consommation d’eau de puits et/ou l’exposition aux pesticides a été prouvée.( études cas/témoins) A.ELBAZ
• L’usage des pesticides domestiques a été moins étudiésans résultants probants.
• La France est un des premiers utilisateur de phytosanitaires au monde 110 000T/an 0’Malley Lancet 1997,349:1161‐6 FAO
Maladie de Parkinson « peut être reconnue comme d’origine
professionnelle »
M.V. ancien ouvrier agricole, ayant travaillé toute sa vie en milieu agricole, âgé d'une cinquantaine d'années, présente depuis 1997 une MP.
En 2002 il sollicite Me Bertrand Couderc à Bourges.
M. VG saisit la MSA du Cher le 20.05.2003 « le comité régional de reconnaissances des maladies professionnelles à Orléans qui a refusé la demande», raconte son avocat. Contestation
Saisine du TASS 10.11.2004. 01.07.2005, le TASS demande l'arbitrage au CRRMP de Clermont‐Ferrand, qui répond favorablement 09.12.2005 « une relation de cause à effet directe et essentielle entre la pathologie présentée et le cursus laboris de M.V.G »
12.05.2006 Jugement du TASS qui confirme. La Mutualité Sociale Agricole ne fait pas appel.
l'exposition aux pesticides augmentait le risque de Parkinson de 70%. 5% des personnes exposées aux pesticides risqueraient d'avoir un Parkinson, contre 3% pour la population générale. (A.Ascherio Harvard Annals of Neurology).
Martine Perez 27 septembre 2006 www.lefigaro.fr/sciences
J t d 12 05 2005
Maladie de Parkinson
La MSA a mis en place des études épidémiologiques des risques des phytosanitaires
Maladie de Parkinson,des fortes aux faibles doses chroniques ?
• Y‐a‐t‐il un effet seuil?• Les doses sont‐elles
cumulatives et comment?• Quelle est la part de la
susceptibilité et du polymorphisme génétique des processus de détoxification?
• Y‐a‐t‐il une fenêtre de susceptibilité péri‐fœtale? P. GRANDJEAN et P. LANDRIGAN
Parkinson et résidus de pesticides
«Monitoring of pesticides residues in products of plant origin inthe EU..2004 » SEC (2006) 1416 part 1
CEC publication 25.10.2006
Parkinson et résidus de pesticides
Maximum Residue Levels
Parkinson et résidus de pesticides
«La Roténone « Insecticide naturel »
DOSES D'EMPLOISI Roténone 2,00 %TOXIQUE POUR LES POISSONS
NE TACHE PASDilution de ROTENONE homologué par le Ministère de l'Agriculture N° 9200055
Sans classement toxicologiqueConforme au règlement CEE 2092/91
Source : http://www.biogetal.com/ site anglophone au 11.2008«www/jardinierauvergne.free.fr dernière modification notée octobre 2003
Modèle expérimental et roténone
• Insecticide naturel produit par les fabales, lianes (derris) et des régions tropicales plantes asiatiques
• Ichtyotoxique utilisé pour la pêche par les indiens d’Amazonie
• Inhibiteur connu du complexe I de la chaine respiratoire
• Des déficits moteurs faciles à déceler• Malgré l’aspect progressif, les dégénérescences doivent se produire dans un laps de temps réduit afin que la fenêtre thérapeutique ainsi créée soit facilement ciblée et abordable d’un point de vue clinique • Une perte graduelle des neurones DA• Une formation d’agrégats protéiques (similaire au corps de Lewy)
UN MODÈLE ANIMAL DE PARKINSON PARFAIT DEVRAIT AFFICHER:
Francesca CICCHETTI
Francesca CICCHETTI
Modèle expérimental et roténone
• Rationnel : utilisation d’un inhibiteur spécifique du complexe I de la chaine respiratoire mitochondriale, de haute affinité, (dans suite constat de l’effet du MPTP) pour créer un modèle in vivo de PD, plus proche du PD humain, c.à.d., reproduisant la dégénérescence progressive et sélective des neurones nigrostriés, la formation de corps de LEWY et produisant une atteinte systémique (des tissus périphériques et plaquettes) grâce à son caractère hydrophobe (passage transmembranaire)
• Le modèle MPTP chez le primate ne produit pas de LB. • La souris transgénique pour l’alpha‐synucléïne ne donne que des lésions
dopaminergiques modestes.• La toxicité orale semble faible. D’où l’utilisation d’une perfusion veine jugulaire
permanente chez les rats, à des doses inhibitrice partielle du complexe I, après titration (les fortes doses étaient cardiotoxiques).
Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson’s disease R.Betarbet, JT.Greenamyre et al. Nature Neuroscience 2000,3 (12) p1301‐6
Roténone et modèle de ParkinsonThe rotenone model of Parkinson's disease Available online Trends in neurosciences volume 26, 7 July 2003, 345‐346
The Emory University study and its implications November 2000In an experiment conducted at Emory University in Atlanta, neurologists implanted osmotic pumps in 25 laboratory rats to continuously administer small doses of rotenone over a period of five weeks. The rotenone was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and polyethylene glycol (PEG). Twelve of the 25 rats developed symptoms of Parkinson’s disease,
Tim Greenamyre. Betarbet, R. et al. Chronic systemic pesticideexposure reproduces features of Parkinson's disease. Nature Neuroscience 3, 1301 ‐ 06 (2000)
Roténone et modèle de Parkinson 2007
Behavioural and neural deficits induced by rotenone in the pond snail Lymnaea stagnalis. A possible model for Parkinson's disease in an invertebrate. Eur J Neurosci. 2007 r;25(7):2123‐30Balaton Limnological Research Institute, Hungarian Academy of Sciences,
The parkinsonian neurotoxin rotenone activates calpain and caspase‐3 leading to motoneuron degeneration in spinal cord of Lewis rats.Neuroscience. 2007Mar 14;Department of Neurosciences, Medical University of South Carolina,USA
Rotenone induces oxidative stress and dopaminergic neuron damage in organotypic substantia nigra cultures. Brain Res Mol Brain Res. 2005 Mar 24;134(1):109‐18.Center for Neurodégénératives Disease, Emory University, Atlanta, USA
Pub med 3794 publications concernant la roténone au 06.11.2008
La Roténone « Insecticide naturel »
Rotenone Insecticide végétal« pulvérisation foliaire avec un insecticide biologique dont la molécule est d'origine végétale. Il est préparé par extraction d'un principe actif appelé rotenone, produite par plusieurs de plantes d'origine tropicale.Biodégradable, sans résidu , dégradée en composés inactifs sur l'environnement.agissant par CONTACT et INGESTION, paralysant le système nerveux des insectes et animaux invertébrés à sang froid. Il est non toxique pour les animaux à sang chaud.Cette toxicité SPÉCIFIQUE , une polyvalence d'action. L'odeur qui se dégage pendant le traitement est due en totalité aux ESSENCES VÉGÉTALES. »www/jardinierauvergne.free.fr dernière modification notée octobre 2003.Retraité en 2008
Roténone Ministère de l’agriculture
http//e‐phy.agriculture.gouv.fr/mata/7538htmRoténone Intrants: KB INSECTICIDE VEGETAL, POUDRE VILMORIN 80, ROTENOR 66 listes nominative de 20 produits autorisésSubstance Limite Maximale Résiduelle : RoténoneOrigine: JO Français Ref JO: ECOC9200085ADate texte:05/08/1992 Date JO: 22/09/1992 Ref texte: AF920805 n° page: 13108Arrêté du 05 août 1992 relatif aux teneurs maximales en résidus de pesticides admissibles sur ou dans certains produits d'origine végétale modifié en dernier lieu par l'arrêté du 7 novembre 2006Société:OXADIS POUDRE VILMORIN 80Numéro d'autorisation: 7300134 Famille: Produits Phytopharmaceutiques (Revente) Formulation: POUDRE POUDRAGE Emploi autorisé dans les jardinsComposition de la spécialité: Roténone 1% Spécialité identique à: 9100617 AGRI 2003 POUDRAGE (Produit de référence)9200134 FISONS INSECTICIDE VEGETAL ORIGINES (Revente)
Mutualité sociale agricole
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• Aucune publication ne correspond à vos critèreshttp://www.msa.fr/front/id/msafr?recherche=rotenone
Avis EURéglementation des produits phytopharmaceutiques de l’l’Union européenneCette substance active est interdite à la suite de l'examen relatif à l'inscription à l’annexe I de la
directive 91/414/CEE. La décision de la Commission européenne n°2008/317/CE du 10 avril 2008 demande à tous les États membres de retirer les autorisations des produits contenantde la roténone :
• à la commercialisation pour le 10 octobre 2008.,à l'utilisation pour le 10 octobre 2009.
Par dérogation accordée par la Commission Européenne, la France bénéficie d'un délai supplémentaire pour des usages sur pommes, pêches, cerises, vigne et pommes de terre, en réservant l'emploi de la roténone aux utilisateurs professionnels munis d'un équipement de protection approprié. Le délai s'applique :
• à la commercialisation jusqu'au 30 avril 2011, à l'utilisation jusqu'au 31 octobre 2011.
Par l'avis publié au Journal Officiel de la République Française du 21 août 2008, la date limite d'écoulement des stocks en France a en fait été fixée :
• à la distribution au 15 mai 2009, à l'utilisation au 10 octobre 2009.
L'avis précise que, au cas où des alternatives en agriculture biologique ne seraient pas encore disponibles au 10 octobre 2008, certaines autorisations de mise sur le marché pourraient être maintenues au titre des usages essentiels jusqu’à homologation d’une solution alternative, et au plus tard jusqu’au 30 avril 2011. Les usages qui seront potentiellement maintenus sont les suivants (sous réserve des dispositions relatives aux LMR) : pomme, poire, cerise, pêche, vigne et pommes de terre; avec une dérogation limitée aux utilisateurs professionnels avec les équipements de protection appropriés.
Hypothèses étiologiques nouvelles
• Particules de l’air DEP
• Hélicobacter
• Prion
Inflammation et PD
Le rôle de l’inflammation est connu depuis TRETIAKOFF.Les encéphalites virales produisent un Syndrome PD, soit par une action intracellulaire ( repliement ou agrégation protéique) , soit directement via l’activation de la microglie ou des cellules T qui vont détruire les neurones.La destruction neuronale pourrait aussi être auto‐immune via la présentation de protéines anormales par le complexe MHC .Un mécanisme immun local, autoentretenu (la libération de neuromélanine activant la microglie), peut être envisagé et participéà l’extension de la dégénérescence (3ème hit)
Sulzer D. Trends in neurosciences on line April 2007
Inflammation et PD 2
Since PM particles carry numerous biocontaminants that are capable of triggering free radical production and cytokine release, the possibility that PM may affect organs systems sensitive to oxidative stress must be considered.
The specific aim of this study was to determine whether diesel exhaust particles (DEP), the particle component of exhaust from diesel engines, could induce activation and oxidative stress in microglia, which would subsequentlyresult in selective dopaminergic (DA) neurotoxicity
Recent reports have implicated that PM can cross the blood brain barrier and may be associated with neuropathology, but detailed pathology and associated mechanisms remain undefined.
Microglial activation has been increasingly recognized to contribute to the pathogenesis of Parkinson’s disease (PD), where accumulating evidence implicates microglial‐derived oxidative stress in selective DA neurotoxicity.Sheba M.J. MohanKumara, , Arezoo Campbell, , Michelle Block, and Bellina Veronesi, Particulate matter, oxidative stress and neurotoxicityNeuroToxicology 29, (3), May 2008, 479‐488
Inflammation et DEP
Phagocytosis‐mediated DA neurotoxicity. DEP are phagocytized by microglia, which results in activation of NADPH oxidase (PHOX) and neurotoxic respiratory burst. DA neurons are particularly vulnerable to oxidative damage and may have an increasedsensitivity to ongoing phagocytosis from neighboring microglia compared with otherneuronal cell types.Nanometer size diesel exhaust particles are selectively toxic to dopaminergic neurons: the role of microglia, phagocytosis, and NADPH oxidase M. L. BLOCK et al www.fasebj.org
L’hypothèse hélicobacter pylori
• “We propose that IP is a systemic disorder resulting from a ubiquitous peripheral infection, and that only the tip of the iceberg comes to diagnosis.(…) There is pathological and clinical evidence for direct involvement of the gastrointestinal tract in IP. The candidacy of Helicobacter pylori infection as a trigger event ordriving infection is relatively high. We have found that eliminating infection in late parkinsonism with cachexia, a stage usually considered intractable, can result in a U‐turn.”
• Role of inflammation in gastrointestinal tract in aetiology and pathogenesis of idiopathic parkinsonism. Weller C, Oxlade N, Dobbs SM, Dobbs RJ, Charlett A, Bjarnason IT. FEMS Immunol Med Microbiol. 2005 May 1;44(2):129‐35.Link between Helicobacter pylori infection and idiopathic parkinsonism. Dobbs SM, Dobbs RJ, Weller C, Charlett A. Med Hypotheses. 2000 Aug;55(2):93‐8.
Is Parkinson's disease a prion disorder?
From the Cover: Inclusion formation and neuronal cell death through neuron‐to‐neuron transmission of α‐synuclein Paula Desplats, He‐Jin Lee, Eun‐Jin Bae, Christina Patrick, Edward Rockenstein, Leslie Crews, Brian Spencer, Eliezer Masliah,and Seung‐Jae Lee
PNAS 2009 106:13010‐13015
Facteurs de protections ?
• Café
• Tabac
• Oméga 3
Facteur de protection? le café
Méta‐analyse HERNAN (Ann Neurol 2002,52, 276‐84) OR de 0.7 (IC 95% 0.6 à 0.8) avec une relation dose‐effet dans les études cas‐témoins!
La consommation de caféine équivalente à 1 à 2 tasses/ jour montre une réduction du risque. ASCHERIO (Ann Neurol. 2001, 50:56‐63),PAGANINI‐HILL (Neuroepidemiology 2001,20:118‐124).
Le mécanisme n'est pas très clair; des résultats expérimentaux impliquent l’inhibition les récepteurs A2A, la stimulation des récepteurs D2, le ralentissement de la dégénérescence des cellules dopaminergiques par la caféine.
Facteur de protection ? le tabac
Méta‐analyse HERNAN (Ann Neurol 2002,52, 276‐84) OR de 0.6 (IC 95% 0.5 à 0.7) avec une relation dose‐effet dans les études cas‐témoins et de cohorte!
Deux études (Hawaii + Harvard) semblent montrer que les fumeurs seraient moins exposés au PD avec un risque plus faible selon la durée et la fréquence du tabagisme. MORENS (Neurology, Vol 45 (6), 1041‐1051) THACKER (Neurology, 2007, 68 (10), 764‐8)
Les raisons de cette corrélation sont débattues: biais ou réalité ?
LES ACIDES GRAS POLYINSATURÉS (PUFA)appelés Oméga 3 et 6
LES ACIDES GRAS POLYINSATURÉS (PUFA)appelés Oméga 3 et 6
Acides gras essentiels
n-6 PUFA n-3 PUFA
Acide linoléique (LA) Acide linolénique (ALA))
Acide éicosapentaènoique (EPA)
Acide arachidonique (ARA)
Acide docosahexaènoique(DHA)
Les AG représentent plus de 10% (w/w) du cerveau
12-16% des AG du cerveau sont
Doivent être intégrés à la diète, ne peuvent être produits de novo
Conversion de ALA vers EPA ou DHA est très limitée
RÉPERCUSSIONS
La consommation n‐3 PUFA est très faible, en moyenne 216 mg par jour au Québec* alors que l’apport recommandé est d’environ 500 mg (OMS)
• La sous‐consommation de n‐3 PUFA semble être un facteur de risque de la maladie de Parkinson
• La modification des habitudes alimentaires ou la prise de suppléments de n‐3 PUFA pourraient combler cette carence et ainsi prévenir cette pathologie
une alimentation riche en acides gras insaturés pourrait avoir un effet protecteur vis àvis de la PD. RR de 0,68 pour les acides gras mono‐insaturés (intervalle de confiance IC 95%, 0,50‐0,94) et de 0,66 pour les acides gras polyinsaturés (IC 95%, 0,46‐0,96)Acides gras insaturés et risque de maladie de Parkinson : l'étude de Rotterdam (Neurology 2005 ; 64 : 2040‐2045, L.M.L. de Lau)
Typologie et enchainementdes causes des maladies
Typologie des causesDirectes, dans les cas de pathologies simples et monocausales.Initiales, dans les cas de pathologies ayants plusieurs causes successives.Principales, dans il y a plusieurs causes multiples et simultanées
Physiopathologie et pathogénie de la maladieDéterminisme simple : une cause donne une maladieSituation complexe : plusieurs causes s’enchainent et provoquent la maladieLes causes probabilistes : le facteur de risque est causal