Journée de néonatologie – Lyon 17 Janvier 2009

Dr Walther – CH CHAMBERY

Manifestations neurologiques Manifestations neurologiques néonatales de néonatales de

l’incontinentia pigmentil’incontinentia pigmenti

CAS CLINIQUE (1)

• GIPI – pas d’ATCD de FCS

• Bourg St Maurice - déclenchement à 41 SA

PN : 3600 g - T: 50 cm - PC : 35 cm - sexe féminin

Apgar 10.10.10

• J0 : lésions bulleuses diffuses, prédominantes membres inférieures

lésions d’âge différents : pustules, vésicules, bulles, croûtes

CAS CLINIQUE (2)

• Transfert au CH Albertville:

CRP < 5 , GB 22 000, éosinophilie 8% , Hg 17 g/l, PL normaleZovirax* IV / Clamoxyl* IV

Lésions croûteuses PCR herpes négative - arrêt traitement Zovirax* après 3 jours J5 : retour maternité

DIAGNOSTIC ?

CAS CLINIQUE (3)

• Ré-hospitalisation J7: convulsions hémicorporelles D itératives

valium – gardénal

Transfert réanimation CH Chambéry

• Oxygénodépendance transitoire – VA : 4 jours• Lésions cutanées diffuses: vésicules, croûtes, hyper pigmentation• Convulsions J7- J8 / traitement rivotril puis kaneuron

CAS CLINIQUE (4)

• ETF: aspect hyper échogène et hétérogène du parenchyme périventriculaire – prédominance hémisphère gauche

• EEG – J7: fréquentes pointes bilatérales asynchrones– J8: décharges paroxystiques hémisphériques gauches > 10 s– J15: graphoéléments évocateurs d’un syndrome irritatif– 1 mois: pointes amples bifrontorolandiques sporadiques

• IRM J8– Multiples images d’œdème cytotoxique , signes de souffrance du corps calleux

EMBOLS ? VASCULARITE ?EMBOLS ? VASCULARITE ?

Confirmation diagnostic par biopsie cutanée et bilan génétique

INCONTINENTIA PIGMENTIINCONTINENTIA PIGMENTI

GENERALITES

• Fréquence : 1à 9 cas pour 1 000 000

≈ 700 cas rapportés ( 28 garçons )

• Modification de la tolérance immunitaire des tissus issus de l’ectoderme

GENETIQUE (1)

• Syndrome héréditaire : monogénique dominant à l’X locus Xq28

– filles atteintes ( transmission maternelle ou de novo )– létal chez le garçon: apoptose sévère in utero – diagnostique prénatal possible

• Gène NEMO ( NFkappaB essential modulator gene ): 80%

– délétion partielle des exons 4 à 10– gène code pour une protéine IKK gamma/NEMO est indispensable pour l’activation de la transcription du facteur NF-kappa B qui protège contre le TNF- α inducteur d’apoptose cellulaire

•Gène code pour une protéine IKKgamma/NEMO

•IKKgamma/NEMO: sous unité régulatrice du complexe enzymatique IkBkinase

• complexe indispensable à l’activation du facteur de transcription NF-Kappa B qui contrôle plusieurs gènes codant pour les cytokines, des molécules d’adhésion et des molécules protégeant de l’apoptose

•Human Molecular Genetics 2002

•Non activation du facteur de transcription NF Kappa B : à l’origine de l’apoptose des cellules neuronales

GENETIQUE (2)

• Bilan génétique:

– délétion prévalente des exons 4 à 10 du gène NEMO à l’état hétérozygote – non informativité au locus Rc aux androgènes dans le cadre d’une recherche de

biais d’inactivation du chromosome X – biais de l’inactivation du chr X au locus FMR1 – Bilan génétique maternel normal

LESIONS CUTANEES

Présents dès la naissance dans 90% des cas : 4 stades *

• Vésiculeux: période néonatale, petite bulles située sur les lignes de Blaschko

évolution par poussées

hyper leucocytose avec éosinophilie > 50% (spongiose à éosinophile )

• Papulokératosique: 2ème – 5ème mois

allure vérruqueuse ou lichénoïde • Pigmenté: 3ème – 6ème mois – macules pigmentées sur les lignes de Blaschko

peut être présent à la naissance – disparaît à l’âge adulte • Hypopigmentation linéaire par atrophie cutanée

* Convulsion néonatale et éruption cutanée – un cas d’ IP – S barriat et col 2004

ATTEINTE NEUROLOGIQUE (1)

• 20 à 30% des cas - facteurs de mauvais pronostic • Formes neurologiques sévères : peu fréquentes, convulsions précoces avant l’âge de 6

mois

• Leucomalacie, perte neuronale, atrophie cérébrale, hypoplasie du corps calleux, infarctus cérébral multiples, anomalie de la gyration ( lésions ischémiques fœtales )

• Retard du développement, déficit intellectuel ( 25à 35%), épilepsie, ataxie cérébelleuse, surdité…

⇒ Corrélation entre atteinte neurologique, lésions du scalp au cours de la phase I et atteinte occulaire

ATTEINTE NEUROLOGIQUE (2)

• Hypothèse physiopathologique :

– Dysfonctionnement du NF-kB: cellules cutanées et cellules neuronales qui expriment le chromosome X muté ont un taux faible de NFkB libre, donc plus sensible aux signaux apoptotiques

– Apoptose neuronale – zone de destruction du tissu neuronal à l’histologie

– Mécanisme inflammatoire similaire au niveau de la microvascularisation rétinienne

– infarctus cérébral multiples par vascularite des artères de petits et moyens calibre ?

pas d’atteinte des gros vaisseaux - ( apoptose de l’endothélium ? )

– Lyonisation défavorable de cellules neuronales entraînant une dégranulation d’éosinophiles à l’origine d’une vaso-occlusion selon des lignes de Blaschko dans le SNC ?

Extensive cerebral infaction in the newborn due tu IP – European journal of pardiatric neurology 12 (2008) 284-289

• Etudes rétrospectives:

– Hadj-Rabia ( 2003 ): 47 enfants - 7.5 % d’atteinte neurologique sévère

– Phan (2005): 53 cas : convulsions 23 % - déficit intellectuel 8 %

– Kim ( 2006) : 38 filles – convulsions dont un spasme infantile 18 % cerebral palsy 10 % dont un cas de leucomalacie

– Badgwall (2007): 198 cas - 28 % atteinte du SNC 1/3 d’atteinte sévère 1/3 d’atteinte mineure et transitoire 1/3 d’atteinte modérée ( hémiparésie / retard de développement )

* GeneReviews 2008

Fille – convulsions J2 – IRM J3 : A-B: T1 : atteinte corticale hypodense C-D: T2: hyperdensité substance blanche IRM 5 mois : lésions kystiques – myélinisation anormale – atrophie NGC gauche * Diffuse cortical necrosis in a neonate with IP and Encephalitis like Presentation – AJNR 26:1580-1582 ; 2005

AUTRES ATTEINTES

• Atteinte dentaire ( 50 à 80%)– tardive– retard d’éruption dentaire, hypodontie, microdontie, dents

coniques, dents surnuméraires

• Atteintes oculaires ( 30%)– Microphtalmie, cataracte, strabisme, anomalie vasculaire

rétinienne ( néovascularisation )

• Anomalies des cheveux et des phanères :– Alopécie, cheveux clairsemés

DEVENIR

• 9 mois:

– Hémiparésie droite– Pas de normalisation de l’EEG – Syndrome de West traité par sabril puis hydrocortisone

– Contage varicelleux– Lithiase rénale