Mycologie

Mycologie

CHAPITRE I

1

La Lettre de l’InfectiologueLa Lettre de l’Infectiologue ICAAC 2012ICAAC 2012

➜ Intérêt de tester la sensibilité in vitro des Aspergillus aux azolés

ICAAC 2012 - D’après Versteeg D. et al., abstract M-319, actualisé

Aspergillus fumigatus : aux Pays-Bas, la résistance aux azolés est raremais en nette progression (1)

La Lettre de l’Infectiologue

2

14

12

10

8

6

4

2

0

Re

sis

tan

ce

au

x a

zolé

s (

%)

Hôpitaux généraux, étude prospective 2010 sur 235 isolats

➜ Répartition des résistances sur tout le territoire néerlandais (agriculture)


3

ICAAC 2012 - D’après Curfs I. et al., abstract M-334, actualisé

Hôpitaux généraux

CHU

Itraconazole (CMI

> 2 mg/l)

Voriconazole(CMI

> 2 mg/l)

Posaconazole(CMI

> 0,5 mg/l)

Résistant (%) 7 7 5

Aspergillus fumigatus : aux Pays-Bas, la résistance aux azolés est raremais en nette progression (2)

Étude prospective 2010-2011– 34 pays, 98 laboratoires, 3 416 isolats

• 3 107 Candida (20 espèces), 146 Aspergillus (11 espèces)

– Méthode américaine CLSI (proche EUCAST européen)

Résistance aux azolés et aux échinocandines très faible – Fluconazole, S = 94,7 %– Voriconazole, S = 97,2 %– Échinocandines, S = 99 %

ICAAC 2012 - D’après Pfaller M.A. et al., abstract M-330, actualiséLa Lettre de l’Infectiologue

4

C. albicans C. glabrata C. parapsilosis

Échinocandines CMI90 S (%) CMI90 S (%) CMI90 S (%)

Anidulafungine 0,06 99,6 0,12 93,7 4 86,4

Caspofungine 0,12 99,4 0,12 96,0 0,5 100

Micafungine 0,03 99,6 0,03 97,9 2 99,5

Recherche de résistances aux antifongiques in vitro, étude internationale (1)

S : sensible

Émergence de souches résistantes aux échinocandines– Toutes avec mutations FKS

➜ Vigilance ➜ Intérêt de

l’antifongigramme

ICAAC 2012 - D’après Pfaller M.A. et al., abstract M-330, actualisé

Recherche de résistances aux antifongiques in vitro, étude internationale (2)


5

CMI (mg/l)Année Espèce Pays Anidula Caspo Mica2010 C. glabrata États-Unis 1 4 0,062010 C. glabrata Belgique 1 1 0,062010 C. glabrata États-Unis 0,25 0,5 0,032010 C. glabrata États-Unis 0,5 0,25 0,032010 C. glabrata Allemagne 1 0,5 0,52010 C. glabrata États-Unis 0,25 0,25 0,52010 C. parapsilosis États-Unis 8 2 12010 C. parapsilosis États-Unis 8 1 12010 C. parapsilosis Argentine 8 1 12011 C. albicans Suède 0,5 1 12011 C. albicans Écosse 0,5 2 12011 C. albicans Chine 0,25 1 0,52011 C. glabrata Australie 0,5 0,25 0,122011 C. glabrata Canada 1 1 0,252011 C. glabrata États-Unis 1 0,5 0,52011 C. glabrata Australie 1 1 0,52011 C. glabrata Grèce 2 1 12011 C. glabrata États-Unis 4 16 2

Revue de la littérature (1947-2011)– 179 cas

• 94 cas prouvés (53 %) et 85 probables (47 %)

– Hommes 70 %, âge médian de 48 ans (1-87)

ICAAC 2012 - D’après Gamaletsou H. et al., abstract M-1681, actualisé

Ostéomyélite aspergillaire : étude de 179 cas (1)


6

Facteurs favorisants

Maladie granulomateuse chronique (%) 58

Glucocorticoïdes (%) 29

Chirurgie (%)orthopédiquethoracique

231211

Transplantation (moelle, organes) [%] 11

Neutropénie (%) 7

Manifestations cliniques n (%)

Douleur 144 (80)

Érythème 15 (8)

Œdème 25 (14)

Fièvre 38 (21)

Impotence fonctionnelle 17 (9)

Fistules 48 (27)

Fracture 2 (1)

ICAAC 2012 - D’après Gamaletsou H. et al., abstract M-1681, actualisé

Ostéomyélite aspergillaire (OA) : étude de 179 cas (2)


7

Traitement n (%)Antifongiques seuls 45 (25)Chirurgie seule 12 (7)Antifongique + chirurgie 121 (68)

*(1) sans traitementDurée du traitement antifongique (jours)Médiane (10-772) 90

*(17) inconnuChirurgieDébridement 123 (69)Amputation 29 (16)Drainage 26 (15)Greffe osseuse 17 (9)Stabilisation 13 (7)Décompression 10 (6)

Complète Partielle Rechute DécèsRéponse aux traitements

101 (56) 50 (28) 17 (9) 45 (25)

➜ Le plus souvent, l’OA concerne le patient non neutropénique. La douleur est au premier plan. L’atteinte vertébrale est la règle. Le traitement : chirurgie et antifongiques (> 3 mois) conduit à la guérison dans 94 % des cas, versus 80 % des cas en l’absence de chirurgie (p = 0,02).

Imagerie n (%)

Ostéolyse 116 (65)

Extension aux tissus mous 46 (26)

Compression médullaire 39 (22)

Hyperfixation en scintigraphie (Tc99m/Ga67)

36 (20)

Hyperdensité au scanner 27 (15)

Hyposignal T1 (IRM) 23 (13)

Hypersignal T2 (IRM) 21 (12)

Pincement espace intervertébral 16 (9)

Abcès paramédullaire 16 (9)

Abcès épidural 14 (8)

Étude rétrospective internationale (21 centres : Brésil, Europe, Canada, États-Unis)

Comparaison des caractéristiques et de l’évolution des patients entre 2 périodes : 1985-2000 (86 cas) et 2001-2011 (79 cas)– Moins d’hémopathies malignes durant la seconde période (87 vs 99 %),

mais autant de leucémies aiguës, de patients greffés et de neutropénies– Manifestations cliniques identiques (75 % de formes disséminées, 70 % d’atteintes

cutanées, 50 % pulmonaires et 30 % sinusiennes)

ICAAC 2012 – D’après Nucci M. et al., abstract M-1234, actualisé

Amélioration du pronostic des fusarioses invasives (1)


8

TraitementPériode 1(n = 86)

Période 2(n = 79)

Amphotéricine B désoxycholate (%) 81 23

Amphotéricine B liposomale (%) 15 11

Voriconazole (%) 0 42

Traitements combinés (%) 0 20

G ou GM-CSF (%) 46 54

Transfusions de leucocytes (%) 21 8En rose p < 0,05

Aucune corrélation entre la sensibilité in vitro des isolats au voriconazole et la réponse au traitement

En analyse multivariée, les facteurs prédictifs d’évolution défavorable sont la neutropénie persistante, la corticothérapie et un traitement initial par amphotéricine B

Le traitement initial par voriconazole apparaît protecteur (HR = 0,36 ; IC95 : 0,15-0,84)

ICAAC 2012 – D’après Nucci M. et al., abstract M-1234, actualisé

Amélioration du pronostic des fusarioses invasives (2)


9

Devenir des fusarioses invasives

Période 2Période 1

p < 0,001

49 %

16 %

Les agents des mucorales (Rhizopus, Mucor, Lichteimia) sont– Émergents en onco-hématologie (atteinte pulmonaire)– Responsables d’une forte mortalité– Résistants au voriconazole et aux échinocandines

Ambizygo : étude prospective multicentrique française (2007-2010)– Forte dose d’amphotéricine B liposomale (AmBl) en monothérapie

• AmBl = 10 mg/kg pendant un minimum de 4 semaines (réponse, tolérance)

– 34 patients : 25 mucormycoses prouvées (histologie) ou 9 probables (culture)• Maladies sous-jacentes

– Hémopathies (18) [greffe de moelle (5), GVH (3), neutropénie (6), autres (4)]

– Diabète (6), transplantation (3), traumatisme (3), autres (4)

• Localisation de la mucormycose– Poumon (10), ORL (9), peau (6), disséminée (6), autres (3)

ICAAC 2012 - D’après Lanternier F. et al., abstract M-1707, actualisé

Mucormycose : résultats de l’étude “Ambizygo” (1)


10

➜ Tolérance acceptable d’une forte dose d’AmBl compte tenu de la gravité de la pathologie

ICAAC 2012 - D’après Lanternier F. et al., abstract M-1707, actualisé

S4 S12

Réponse (%) 36 45

Mortalité (%) 21 42


11

Réponse au traitement

n (%) ou médiane (ext.)

Chirurgie radicale 24 (71)

Durée de traitement L-AmB (j) 28 (3-28)

Dose cumulée (mg/kg) 166 (30-320)

Dose quotidienne (mg/kg) 9 (4,2-11,4)

Durée à la posologie 10 mg/kg/j (j)

13,5 (0-28)

Traitement

n (%)Réduction

de dose

Interruption de

traitement

Créatinine x 2 17 (42) 8 (47) 5 (29)

Hypokaliémie < 2,5 mmol/l 2 (5) 0 0

Hypokaliémie < 3 mmol/l 16 (40) 1 (6) 0

Effet indésirable digestif 10 (25) 0 2 (20)

Exanthème 5 (12) 1 (20) 0

Cytolyse 4 (10) 1 (25) 1 (25)

Cholestase 6 (15) 1 (17) 1 (17)

Douleur lombaire 1 (2) 1 (100) 0

Hypotension 3 (7) 0 0

Fièvre 3 (7) 0 1 (33)

Cytopénie 7 (17) 1 (14) 0

Tolérance du traitement (n = 40)

Mucormycose : résultats de l’étude “Ambizygo” (2)

Étude rétrospective grecque (2007-2011)– Comparaison

• 58 patients avec CCNA

– C. parapsilosis (33 %), C. glabrata (17 %), C. tropicalis (26 %)• 48 patients avec CCA et 104 témoins

– Mortalité• 41 % CCNA versus 29 % CCA (p = 0,192)

– Antibiotiques : facteurs indépendants (régression logistique)• C : quinolone (p < 0,001) • CCA : carbapénème (p = 0,003)• CCNA : bêtalactamine + inhibiteur

de bêtalactamase (p = 0,011)

ICAAC 2012 – D’après Kofteridis D. et al., abstract M-1696, actualisé

Candidémies à Candida non albicans : facteurs de risque


12

C : Candidémie

CCA : Candidémie à C. albicans

CCNA : Candidémie à Candida non albicans

Étude espagnole cas-témoins (1985-2011)– 583 patients

• 29 (5 %) avec récurrence (2 épisodes ≥ 30 j)– Médiane du délai de récurrence

• 53 jours [30-1034]

– Comparaison des espèces entre les 2 épisodes• 17 % d’espèces différentes = réinfection• 83 % mêmes espèces : rechutes ?

– Biologie moléculaire sur 14 isolats, 10 (71 %) clones identiques

ICAAC 2012 – D’après Munoz P. et al., abstract M-1684, actualisé

Candidémie : risque de récurrence après l’épisode initial ? (1)


13

C. albicans C. parapsilosis C. glabrata C. tropicalis

1er épisode (%) 50 33 0 17

2e épisode (%) 17 33 33 17

Répartition des espèces

Étude espagnole cas-contrôle (1985-2011)

Facteur indépendant de récurrence – C. parapsilosis

• OR = 3,87 (IC95 : 3,5-4,17)

➜ Nécessité d’une surveillance prolongée des candidémies à C. parapsilosis

ICAAC 2012 – D’après Munoz P. et al., abstract M-1684, actualisé

Candidémie : risque de récurrence après l’épisode initial ? (2)


14

Récurrence Contrôle p

Âge (années) 50 66 0,01

Réanimation pédiatrique (%) 32 8 0,03

Pathologie digestive (%) 20 0 0,03

Retrait du cathéter (%) 80 54 0,04

C. parapsilosis (%) 60 24 0,02

Étude italienne rétrospective 2008-2010– 348 candidémies dont 133 en médecine interne (38 %)

Candidémies en médecine interne plus souvent associées à une antibiothérapie récente ou à un cancer

Mortalité plus élevée

ICAAC 2012 - D’après Bassetti M. et al., abstract M-317, actualisé

Candidémie en médecine interne : spécificités (1)


15

Médecine interne,

n (%)

Autres services,

n (%)p

Antibiothérapie récente 98 (74) 104 (54) 0,002

Cancer 67 (50) 39 (20) < 0,001

Mortalité à 30 jours 68 (51) 73 (38) 0,015

Administration du traitement antifongique 48 h après la candidémie– Risque de mortalité (régression logistique : facteur indépendant)

• OR = 12 (IC95 : 1,5-99,5)

➜ Importance du traitement antifongique précoce

ICAAC 2012 - D’après Bassetti M. et al., abstract M-317, actualisé

Candidémie en médecine interne : spécificités (2)


16

p < 0,005

Étude prospective espagnole (5 régions), 2010-2011– 752 candidémies (729 patients) dont 34 % sur cathéter

• Traitement 1re ligne fluconazole (53 %) - Mortalité (J30) = 30 %

➜ Facteurs pronostiques : C. parapsilosis (favorable) et âge > 60 ans (défavorable)

ICAAC 2012 - D’après Puig M et al., abstract K-948 actualisé

Candidémie et mortalité : facteurs pronostiques


17

Facteur OR IC95

C. parapsilosis 0,53 0,31-0,91

Ablation du cathéter 0,43 0,19-0,94

Réanimation 2,3 1,69-3,3

Âge > 60 ans 1,58 1,07-2,33

Ventilation mécanique 3,4 1,74-6,7

Persistance candidémie 2,03 1,02-4,05

Étude des modalités de prescription des antifongiques “un jour donné” réalisée en septembre 2011 dans 36 hôpitaux de 13 pays européens

En néonatologie (n = 266)– 5 % des anti-infectieux sont des antifongiques– 82 % des antifongiques sont prescrits chez des < 1 000 g ; 54 % prophylaxie– 67 % fluconazole (0,7 à 9 mg/kg/j) ; 29 % amphotéricine B ; 4 % flucytosine

En pédiatrie (n = 955)– 7 % des anti-infectieux sont des antifongiques– 88 % patients hémato-oncologie ; 63 % prophylaxie– 41 % formulations amphotéricine B, 38 % fluconazole, 7 % caspofungine

➜ Les antifongiques “ancienne génération” restent les plus prescrits en pédiatrie à l’échelle européenne

ICAAC 2012 - D’après Bertaina C. et al., abstract G3-1559, actualisé

Utilisation des antifongiques en néonatologie et pédiatrie en Europe : projet ARPEC (Antibiotic Resistance and Prescribing in European Children)


18

Chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 3 mois

– Étude rétrospective chez 58 patients (dont 35 prématurés et 24 enfants avec une pathologie gastro-intestinale)

– Indications : 16 candidoses (dont 7 C. albicans et 7 C. parapsilosis) ; 42 traitements empiriques

– Dose médiane par jour : 7 mg/kg (2-11) ; durée médiane : 13 jours (1-86)

– 12 arrêts de traitement

• 9 décès

• 2 échecs

• 1 transfert

➜ Tolérance globale satisfaisante à la posologie de 7 mg/kg/j

ICAAC 2012 - D’après Nieves D.J. et al., abstract G3-1561, actualisé

Tolérance de la micafungine en pédiatrie (1)


19

Patients (n)

Résolutifs (n)

Thrombopénie < 100 000/mm3 13 10

Leucocytose > 20 000/mm3 12 8

Hypokaliémie < 3 mmol/l 15 14

Hyperkaliémie > 5 mmol/l 23 16

Événements indésirables graves > 10 %

Chez le nourrisson de plus de 3 mois et l’enfant

– Étude rétrospective chez 243 patients, âge médian de 7 ans (4 mois-17 ans), dont 149 ayant une pathologie hémato-oncologique

– Indications : candidoses ou aspergilloses prouvées ou suspectées, traitement prophylactique après greffe de moelle, neutropénies fébriles

– Dose médiane par jour : 3,3 mg/kg (1-8) ; durée médiane de traitement : 14 jours (1-115)

– 32 arrêts de traitement

• 23 décès dont 9 d’infection fongique

• 3 arrêts pour toxicité

• 6 autres causes

➜ Tolérance globale satisfaisante, tolérance hématologique non évaluable chez des patients recevant des facteurs de croissance hématopoïétiques et des transfusions multiples

ICAAC 2012 - D’après Arrieta A.C. et al., abstract G3-1560, actualisé

Tolérance de la micafungine en pédiatrie (2)


20

Molécules plus actives sur :– Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Candida glabrata résistant aux échinocandines

➜ Réelle avancée dans l’efficacité, études complémentaires en cours

ICAAC 2012 - D’après Morikawa H. et al., abstract F-818, actualisé

ASP9726 : une nouvelle génération d’échinocandines en préparation


21

C. glabrata Mutations CMI (mg/l)

Identification souche FKS1p FKS2p ASP9726 Micafungine Caspofungine Anidulafungine

DLP38 F625S WT 16 64 > 64 > 64

DLP39 S629P WT 2 > 64 > 64 > 64

DLP41 D632G WT 2 2 2 32

DL155 WT F659V 0,5 16 > 64 > 64

DLP30 WT S663P 2 > 64 > 64 > 64

DLP32 WT D666G 2 16 > 64 > 64

DLP33 WT D666E 0,5 4 32 64

DPL34 WT P667T 0,5 8 64 64

FP2135 S629P Stop 4 > 64 > 64 > 64

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