MONOGRAPHIE DE PRODUIT · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée 120 mg et ......
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Page 1 de 39 MONOGRAPHIE DE PRODUIT Pr TECFIDERA Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée 120 mg et 240 mg Autre médicament du système nerveux Biogen Canada Inc. 90, chemin Burnhamthorpe Ouest, bureau 1100 Mississauga, ON L5B 3C3 Date de révision : Le 13 décembre 2017 N o de contrôle de la présentation : 208072
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MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Pr TECFIDERA
Fumarate de dimeacutethyle en capsules agrave libeacuteration retardeacutee
120 mg et 240 mg
Autre meacutedicament du systegraveme nerveux
Biogen Canada Inc
90 chemin Burnhamthorpe Ouest bureau 1100
Mississauga ON
L5B 3C3
Date de reacutevision
Le 13 deacutecembre 2017
No de controcircle de la preacutesentation 208072
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Table des matiegraveres
PARTIE I INFORMATION DESTINEacuteE AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTEacute 3 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT 3 INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE 3 CONTRE-INDICATIONS 4 MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS 4
EFFETS INDEacuteSIRABLES 12 INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES 17 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION 19 SURDOSAGE 20 MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE 20
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute 23 INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION 23
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT 23
PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES 25
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES 25 ESSAIS CLINIQUES 26 PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE 29
TOXICOLOGIE 31 REacuteFEacuteRENCES 35
PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS 36
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Pr TECFIDERA
Fumarate de dimeacutethyle
PARTIE I INFORMATION DESTINEacuteE AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTEacute
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
drsquoadministration
Preacutesentation et
concentration
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Orale Capsules agrave libeacuteration
retardeacutee 120 mg
Cellulose microcristalline cellulose
microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate
de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee
simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la
geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu
brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer
jaune et oxyde de fer noir
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
Adultes
TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est indiqueacute comme monotheacuterapie pour le traitement des formes
reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) afin de diminuer la freacutequence des
exacerbations cliniques et de retarder la progression de lrsquoincapaciteacute
Lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA dans les cas de scleacuterose en plaques progressive drsquoembleacutee nrsquoa pas eacuteteacute
eacutetablie
Pour prescrire TECFIDERA il faut avoir de lrsquoexpeacuterience dans le diagnostic et la prise en charge de la
scleacuterose en plaques
Geacuteriatrie (gt 65 ans)
Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou
plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de
cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
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PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie)
Peacutediatrie (lt 18 ans)
On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans
TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
CONTRE-INDICATIONS
TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est contre-indiqueacute chez les personnes qui preacutesentent une
hypersensibiliteacute au meacutedicament ou agrave toute autre composante de la preacuteparation ou du contenant (voir
EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La
liste complegravete des ingreacutedients se trouve sous la rubrique PREacuteSENTATION COMPOSITION ET
CONDITIONNEMENT
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Geacuteneacuteraliteacutes
Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le
traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee
Leucoenceacutephalopathie multifocale progressive
Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive (LMP) est survenue chez des patients qui prenaient
TECFIDERA en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie modeacutereacutee ou grave prolongeacutee y compris chez des
patients ne prenant pas en mecircme temps des meacutedicaments immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
ou nrsquoayant pas pris de tels meacutedicaments dans le passeacute (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets
indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La LMP est une infection virale
opportuniste du cerveau causeacutee par le virus JC (VJC) qui survient habituellement chez des patients
immunodeacuteprimeacutes La LMP peut entraicircner une incapaciteacute grave ou le deacutecegraves
Les meacutedecins doivent ecirctre agrave lrsquoaffucirct de symptocircmes cliniques ou de reacutesultats agrave lrsquoIRM (imagerie par
reacutesonance magneacutetique) eacutevoquant une LMP Si on soupccedilonne la preacutesence drsquoune LMP il faut
interrompre lrsquoadministration de TECFIDERA jusqursquoagrave ce que la LMP ait eacuteteacute exclue Les symptocircmes
typiques associeacutes agrave la LMP sont varieacutes eacutevoluent sur une peacuteriode de quelques jours ou semaines et
peuvent inclure une faiblesse progressive unilateacuterale la maladresse des membres une perturbation de
la vue et des changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation entraicircnant de la
confusion et des changements de personnaliteacute
Agrave lrsquoheure actuelle il nrsquoy a pas de moyen fiable de preacutevenir la LMP ni de la traiter adeacutequatement si elle
survient Il est conseilleacute de veacuterifier reacuteguliegraverement la numeacuteration lymphocytaire chez les patients
prenant TECFIDERA et agrave titre preacuteventif il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA
chez les patients dont la numeacuteration lymphocytaire demeure infeacuterieure agrave 05 X 109L pendant plus de
six mois (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)
Heacutematologie
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TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire (voir
EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Lors des
eacutetudes controcircleacutees par placebo meneacutees chez des patients atteints de la SEP la numeacuteration
lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee de
traitement par TECFIDERA puis srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute pendant toute la
dureacutee du traitement Six pour cent (6 ) des patients sous TECFIDERA et moins de 1 des patients
sous placebo ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L (la limite infeacuterieure de la
normale est de 091 x 109L) Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des
patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant
au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave
05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee
infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement
Quatre semaines apregraves lrsquoarrecirct du traitement par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire moyenne a
augmenteacute mais sans atteindre les valeurs initiales Le deacutelai avant le reacutetablissement de la
lymphocyteacutemie initiale nrsquoa pas eacuteteacute eacutetabli
Il est recommandeacute de prendre les preacutecautions suivantes
bull Avant drsquoinstaurer le traitement par TECFIDERA obtenir la formule sanguine complegravete (FSC)
du patient y compris la numeacuteration lymphocytaire si le bilan sanguin le plus reacutecent remonte agrave
plus de six mois Il est recommandeacute drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration
lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan
est cliniquement indiqueacute
bull Songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA chez les patients dont la numeacuteration
lymphocytaire demeure infeacuterieure agrave 05 X 109L pendant plus de six mois Eacutetant donneacute que le
deacutelai avant le reacutetablissement de la lymphocyteacutemie nrsquoa pas eacuteteacute eacutetabli il est conseilleacute de veacuterifier
reacuteguliegraverement la numeacuteration lymphocytaire jusqursquoagrave ce qursquoelle se soit normaliseacutee
bull Reacuteeacutevaluer le rapport avantages-risques chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie modeacutereacutee
pendant plus de six mois
bull Il est eacutegalement conseilleacute drsquoobtenir la FSC avant de faire passer les patients agrave drsquoautres
traitements susceptibles de reacuteduire la numeacuteration lymphocytaire pour eacuteviter drsquoexposer les
patients agrave des effets additifs sur le systegraveme immunitaire (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
bull Les patients preacutesentant une faible numeacuteration lymphocytaire au deacutepart ainsi que les patients
suivant drsquoautres traitements immunomodulateurs ont eacuteteacute exclus des essais cliniques portant sur
lrsquoutilisation de TECFIDERA dans la scleacuterose en plaques Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoest pas
recommandeacute chez les patients dont le systegraveme immunitaire est deacutejagrave compromis par drsquoautres
traitements (antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs par exemple) ou
affections (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire
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Systegraveme vasculaire
TECFIDERA peut causer des bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du
cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par placebo et meneacutees
aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont
preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo Chez les sujets
ayant preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices elles ont geacuteneacuteralement fait leur apparition peu apregraves
lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA et se sont habituellement atteacutenueacutees ou reacutesolues au fil du
temps (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques) Dans la
majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Chez les
patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de
reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Systegraveme immunitaire Hypersensibiliteacute EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves
la commercialisation du produit)
La prise de TECFIDERA avec des aliments lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA ou un retour temporaire agrave la dose de
240 mgjour pourraient reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose) Lrsquoutilisation de lrsquoacide
aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee (voir
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES)
Appareil digestif
TECFIDERA peut causer des troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par
placebo et meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 48 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des
patients sous placebo La freacutequence accrue de troubles gastro-intestinaux associeacutee au traitement par
TECFIDERA eacutetait principalement attribuable agrave la freacutequence plus eacuteleveacutee des cas de nauseacutees de
vomissements de diarrheacutee de douleur abdominale de douleur abdominale haute et de dyspepsie On a
aussi signaleacute des cas de gastro-enteacuterite plus freacutequemment chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que
chez ceux ayant reccedilu le placebo (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des
eacutetudes cliniques)
La prise de TECFIDERA avec des aliments ou un retour temporaire agrave la dose de 240 mgjour
pourraient accroicirctre la toleacuterabiliteacute chez les patients preacutesentant des effets indeacutesirables gastro-intestinaux
(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose)
Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoayant pas eacuteteacute eacutevalueacute chez des patients preacutesentant une grave affection
gastro-intestinale eacutevolutive la prudence est de mise lors du traitement de ces patients
Systegraveme immunitaire
Infections Il faut eacuteviter drsquoinstaurer un traitement par TECFIDERA en preacutesence de signes et de
symptocircmes drsquoune infection grave
La baisse de la numeacuteration lymphocytaire observeacutee chez les patients traiteacutes par TECFIDERA lors des
eacutetudes cliniques nrsquoa pas eacuteteacute associeacutee agrave une freacutequence accrue drsquoinfections Toutefois compte tenu du
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risque possible drsquoinfections chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie soutenue il faut conseiller
aux patients de signaler agrave leur meacutedecin tout symptocircme drsquoune infection En preacutesence de signes et de
symptocircmes drsquoune infection grave il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA jusqursquoagrave
ce que lrsquoinfection soit reacutesolue
Vaccinations Lors des eacutetudes cliniques on nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoinnocuiteacute de lrsquoadministration de vaccins
vivants atteacutenueacutes pendant un traitement par TECFIDERA Les vaccins vivants srsquoaccompagnent drsquoun
risque possible drsquoinfection clinique et sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA
Lrsquoefficaciteacute des vaccins administreacutes pendant un traitement par TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee lors
des eacutetudes cliniques
Hypersensibiliteacute et Reacuteactions anaphylactiques Lors des essais cliniques trois des 2560 patients
traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute de graves bouffeacutees vasomotrices qui eacutetaient probablement la
manifestation drsquoune reacuteaction drsquohypersensibiliteacute ou drsquoune reacuteaction anaphylactoiumlde La vie des trois
patients nrsquoeacutetait pas en danger mais ils ont ducirc ecirctre hospitaliseacutes Des cas de reacuteaction drsquohypersensibiliteacute
drsquoœdegraveme de Quincke et de reacuteaction anaphylactique ont eacuteteacute signaleacutes depuis la commercialisation du
produit (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du
produit) Ces reacuteactions se sont geacuteneacuteralement preacutesenteacutees apregraves la premiegravere dose mais pourraient
survenir agrave tout moment pendant le traitement il se peut qursquoelles soient graves et elles pourraient mecircme
mettre la vie du patient en danger Les prescripteurs et les patients devraient tenir compte de la
possibiliteacute drsquoun sceacutenario semblable advenant des bouffeacutees vasomotrices intenses Le patient doit
recevoir comme consigne de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux
immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke
Le cas eacutecheacuteant la reacuteinstauration du traitement est deacuteconseilleacutee
Appareil heacutepatobiliaire
Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des eacuteleacutevations
dans les taux des transaminases heacutepatiques (GPT et SGOT) supeacuterieures agrave 1 fois la limite supeacuterieure de
la normale (LSN) et infeacuterieures agrave 3 fois la LSN sont survenues plus freacutequemment chez les patients
traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des
transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous
placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Transaminases heacutepatiques)
Il est conseilleacute de faire veacuterifier les taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases et de phosphatase alcaline ainsi
que la bilirubine totale avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne
devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six
mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement
indiqueacutee Il faut mettre fin au traitement par TECFIDERA si on soupccedilonne une atteinte heacutepatique
cliniquement significative attribuable agrave TECFIDERA
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des cas drsquoatteinte heacutepatique cliniquement significative
ont eacuteteacute signaleacutes chez des patients sous TECFIDERA Dans ces cas lrsquoatteinte heacutepatique est survenue
quelques jours agrave plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA Des signes et
symptocircmes drsquoatteinte heacutepatique notamment une eacuteleacutevation des aminotransfeacuterases seacuteriques deacutepassant
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5 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN ont eacuteteacute observeacutes Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du
traitement Il a fallu hospitaliser le patient dans certains cas Aucun des cas signaleacutes nrsquoa meneacute agrave une
insuffisance heacutepatique agrave une transplantation heacutepatique ou au deacutecegraves du patient Cependant la survenue
de nouvelles eacuteleacutevations des taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases jointe agrave des taux accrus de bilirubine
reacutesultant de dommages heacutepatocellulaires drsquoorigine meacutedicamenteuse est un important signe preacutecurseur
drsquoune atteinte heacutepatique grave pouvant mener agrave une insuffisance heacutepatique aigueuml agrave une transplantation
heacutepatique ou dans certains cas au deacutecegraves du patient
Appareil reacutenal
Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des cas de
proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes
leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo
La signification de ces observations cliniques nrsquoest pas connue agrave lrsquoheure actuelle
Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA lrsquoanalyse
la plus reacutecente ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de refaire analyser lrsquourine
apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est
cliniquement indiqueacutee
On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage
chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou
lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de
tels patients
Populations particuliegraveres
Insuffisance heacutepatique Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune
insuffisance heacutepatique et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoune eacuteleacutevation des
transaminases heacutepatiques ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA
Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique (voir
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de
laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)
Insuffisance reacutenale Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance
reacutenale et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoeffets indeacutesirables reacutenaux ou drsquoautres effets
indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la
prudence en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Appareil reacutenal Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables
au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)
Femmes enceintes Lrsquoemploi de TECFIDERA chez la femme enceinte nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
adeacutequates et bien controcircleacutees Advenant une grossesse le traitement par TECFIDERA ne doit ecirctre
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envisageacute que si les bienfaits escompteacutes pour la megravere lrsquoemportent sur les risques possibles pour le
fœtus
On a deacutetecteacute le fumarate de monomeacutethyle dans le plasma fœtal des rats et des lapins apregraves
lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle aux megraveres Lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle
agrave des rats et agrave des lapins agrave des doses eacutequivalant agrave 11 et 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
(selon lrsquoASC) respectivement nrsquoa donneacute lieu agrave aucun signe de teacuteratogeacuteniciteacute Lrsquoexposition des rats
macircles et des rats femelles agrave une dose 9 et 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain respectivement
(en mgm2) nrsquoa eu aucun effet sur la feacuteconditeacute On a observeacute une toxiciteacute embryo-fœtale possiblement
attribuable agrave la toxiciteacute maternelle quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant la peacuteriode
de lrsquoorganogenegravese On a observeacute des effets indeacutesirables chez les rejetons quand le fumarate de
dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant les peacuteriodes preacutenatale et postnatale la dose sans effet eacutetant 4 fois la
dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC (voir TOXICOLOGIE)
Femmes qui allaitent On ignore si le fumarate de dimeacutethyle ou ses meacutetabolites passent dans le lait
humain Vu que de nombreux meacutedicaments passent dans le lait maternel ladministration de
TECFIDERA pendant lrsquoallaitement commande la prudence
Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de
moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie (gt 65 ans) Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de
patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de
TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les
meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de
maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de
pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie)
Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
Il est recommandeacute drsquoobtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration
lymphocytaire (bilan effectueacute il y a six mois ou moins) avant drsquoinstaurer le traitement pour deacuteterminer
si la numeacuteration lymphocytaire est faible au deacutepart car TECFIDERA pourrait faire baisser la
numeacuteration lymphocytaire (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS
INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est recommandeacute
drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis
tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et
en chimie clinique)
Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA apregraves six
mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement
indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES
Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie
clinique)
Il est conseilleacute de veacuterifier les transaminases heacutepatiques avant lrsquoinstauration du traitement par
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TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de
reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le
traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Appareil heacutepatobiliaire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en
chimie clinique)
Conseils agrave prodiguer au patient
Un feuillet drsquoinformation agrave lrsquointention du consommateur est fourni dans lrsquoemballage de TECFIDERA
mais le meacutedecin ou le pharmacien remettant le produit au patient doit aussi lui faire part de ce qui suit
1 Geacuteneacuteraliteacutes
Reacutesumer les risques possibles et les avantages du traitement par TECFIDERA Dire au patient de
prendre TECFIDERA tel que prescrit Rappeler au patient qursquoil ne doit pas cesser de prendre
TECFIDERA ni passer agrave un autre traitement sans en avoir discuteacute avec le meacutedecin prescripteur
2 Baisse de la numeacuteration lymphocytaire
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire Signaler au
patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement et qursquoil doit communiquer avec
son meacutedecin si des symptocircmes drsquoune infection grave (une pneumonie par exemple) apparaissent
3 Eacuteleacutevation des taux des enzymes heacutepatiques
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter les taux des enzymes heacutepatiques
Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement
4 Proteacuteines dans lrsquourine
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter la quantiteacute de proteacuteines dans lrsquourine
Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses drsquourine reacuteguliegraverement
5 Grossesse
Fournir aux femmes en acircge de procreacuteer des conseils sur lrsquoutilisation de meacutethodes de contraception
efficaces
6 Reacuteaction anapylactique
Indiquer au patient de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux
immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de
Quincke
7 Effets indeacutesirables courants
Bouffeacutees vasomotrices
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des bouffeacutees vasomotrices et qursquoelles
surviennent le plus souvent peu apregraves lrsquoinstauration du traitement Signaler au patient que le fait de
prendre TECFIDERA avec des aliments ou de prendre 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA peut aider agrave limiter la survenue de
bouffeacutees vasomotrices Mentionner au patient que lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Chez les patients preacutesentant des
bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions
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drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes
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Troubles gastro-intestinaux
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au
patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la
dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute
8 Vaccinations
Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par
TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue
9 Interactions meacutedicamenteuses
Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou
systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la
coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas
recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire
EFFETS INDEacuteSIRABLES
Survol des effets indeacutesirables
Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA
(fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets
indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves
de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771
patients ayant reccedilu un placebo
Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 )
eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur
abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les
effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-
intestinaux (4 )
Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques
Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est
possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la
pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes
cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires
observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets
indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative
Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau
moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1
dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de
phase III controcircleacutees par placebo
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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par
TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe
sous placebo
Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 )
Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 )
Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 )
Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 )
Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 )
Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 )
Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 )
Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 )
Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 )
Vomissements 37 (48 ) 65 (85 )
Prurit 30 (39 ) 62 (81 )
Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 )
Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 )
Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 )
Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 )
Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 )
Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 )
Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 )
Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 )
Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 )
Gastrite 11 (14 ) 22 (29 )
Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 )
Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 )
Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 )
Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 )
Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 )
Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 )
Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 )
Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 )
Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 )
Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 )
Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 )
Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 )
Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 )
Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )
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Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 )
Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )
Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous
placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du
cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le
premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees
vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par
TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement
agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute
une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme
vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)
Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des
patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous
placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee
douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement
(surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes
par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux
comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une
gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait
semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES
EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des
reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans
les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave
3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi
appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la
LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous
placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique
transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez
24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue
de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux
patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux
drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1
tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par
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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a
eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans
lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les
patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y
compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait
semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale
grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques
de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et
de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont
geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes
par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une
augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les
anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique
Heacutematologie
bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant
lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire
a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration
lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations
lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez
6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non
controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais
infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la
numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des
veacuterifications effectueacutees au fil du traitement
bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois
du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)
Chimie clinique
bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)
bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les
sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout
de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone
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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse
meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs
moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques
Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 )
La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les
patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves
de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave
1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets
indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes
soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause
Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de
freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA
Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles
eacuteleacutevation de la kalieacutemie
Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse
eacuteructation
Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique
Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite
Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville
Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme
geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse
Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute
angine de poitrine
Systegraveme immunitaire allergie alimentaire
Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif
Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie
Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices
Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise
Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins
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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire
Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur
Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire
Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome
Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit
Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des
patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les
signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de
la langue
Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie
prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS)
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des
transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces
anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES
Survol
Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les
esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du
cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les
eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle
(FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les
interactions meacutedicamenteuses possibles
Interactions avec drsquoautres meacutedicaments
Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le
traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee
On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses
entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques
notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et
drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de
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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments
Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une
peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la
seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme
pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave
lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA
Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la
coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association
de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet
pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les
interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes
mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil
y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol)
Interactions pharmacodynamiques
Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La
coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi
recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme
immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Heacutematologie)
Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et
nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par
TECFIDERA
Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des
patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de
neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent
lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE
ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en
heacutematologie et en chimie clinique)
Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques
on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette
mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler
aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des
corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire
Interactions avec les aliments
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire
Sans objet
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Consideacuterations
Populations particuliegraveres
Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le
meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur
lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest
neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une
atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations
particuliegraveres et eacutetats pathologiques)
Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS
ET USAGE CLINIQUE)
Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de
55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon
puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de
celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la
dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres)
Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose
Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie
orale dose totale de 240 mg par jour
Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour
par voie orale dose totale de 480 mg par jour
On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par
jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux
Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets
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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre
la toleacuterabiliteacute
Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg
drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la
freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Administration
TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture
Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son
contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets
irritants sur lrsquoestomac
Dose oublieacutee
En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est
drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au
moment habituel
SURDOSAGE
Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion
Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil
drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni
drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il
est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas
eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE
DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique)
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode drsquoaction
Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM)
activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo
tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au
stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in
vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en
preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu
Pharmacodynamie
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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie
de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes
antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue
des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de
dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre
le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse
Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction
de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par
lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que
le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et
dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses
anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les
maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro
concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la
numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la
premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute
Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les
scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour
du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la
derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles
30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION)
Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de
TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo
dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute
Pharmacocineacutetique
Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique
sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle
(FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas
mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses
pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques
de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en
plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute
Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte
variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de
TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes
par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont
quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg
deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et
lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
314-21
7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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Table des matiegraveres
PARTIE I INFORMATION DESTINEacuteE AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTEacute 3 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT 3 INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE 3 CONTRE-INDICATIONS 4 MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS 4
EFFETS INDEacuteSIRABLES 12 INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES 17 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION 19 SURDOSAGE 20 MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE 20
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute 23 INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION 23
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT 23
PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES 25
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES 25 ESSAIS CLINIQUES 26 PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE 29
TOXICOLOGIE 31 REacuteFEacuteRENCES 35
PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS 36
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Pr TECFIDERA
Fumarate de dimeacutethyle
PARTIE I INFORMATION DESTINEacuteE AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTEacute
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
drsquoadministration
Preacutesentation et
concentration
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Orale Capsules agrave libeacuteration
retardeacutee 120 mg
Cellulose microcristalline cellulose
microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate
de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee
simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la
geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu
brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer
jaune et oxyde de fer noir
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
Adultes
TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est indiqueacute comme monotheacuterapie pour le traitement des formes
reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) afin de diminuer la freacutequence des
exacerbations cliniques et de retarder la progression de lrsquoincapaciteacute
Lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA dans les cas de scleacuterose en plaques progressive drsquoembleacutee nrsquoa pas eacuteteacute
eacutetablie
Pour prescrire TECFIDERA il faut avoir de lrsquoexpeacuterience dans le diagnostic et la prise en charge de la
scleacuterose en plaques
Geacuteriatrie (gt 65 ans)
Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou
plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de
cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
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PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie)
Peacutediatrie (lt 18 ans)
On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans
TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
CONTRE-INDICATIONS
TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est contre-indiqueacute chez les personnes qui preacutesentent une
hypersensibiliteacute au meacutedicament ou agrave toute autre composante de la preacuteparation ou du contenant (voir
EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La
liste complegravete des ingreacutedients se trouve sous la rubrique PREacuteSENTATION COMPOSITION ET
CONDITIONNEMENT
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Geacuteneacuteraliteacutes
Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le
traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee
Leucoenceacutephalopathie multifocale progressive
Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive (LMP) est survenue chez des patients qui prenaient
TECFIDERA en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie modeacutereacutee ou grave prolongeacutee y compris chez des
patients ne prenant pas en mecircme temps des meacutedicaments immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
ou nrsquoayant pas pris de tels meacutedicaments dans le passeacute (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets
indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La LMP est une infection virale
opportuniste du cerveau causeacutee par le virus JC (VJC) qui survient habituellement chez des patients
immunodeacuteprimeacutes La LMP peut entraicircner une incapaciteacute grave ou le deacutecegraves
Les meacutedecins doivent ecirctre agrave lrsquoaffucirct de symptocircmes cliniques ou de reacutesultats agrave lrsquoIRM (imagerie par
reacutesonance magneacutetique) eacutevoquant une LMP Si on soupccedilonne la preacutesence drsquoune LMP il faut
interrompre lrsquoadministration de TECFIDERA jusqursquoagrave ce que la LMP ait eacuteteacute exclue Les symptocircmes
typiques associeacutes agrave la LMP sont varieacutes eacutevoluent sur une peacuteriode de quelques jours ou semaines et
peuvent inclure une faiblesse progressive unilateacuterale la maladresse des membres une perturbation de
la vue et des changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation entraicircnant de la
confusion et des changements de personnaliteacute
Agrave lrsquoheure actuelle il nrsquoy a pas de moyen fiable de preacutevenir la LMP ni de la traiter adeacutequatement si elle
survient Il est conseilleacute de veacuterifier reacuteguliegraverement la numeacuteration lymphocytaire chez les patients
prenant TECFIDERA et agrave titre preacuteventif il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA
chez les patients dont la numeacuteration lymphocytaire demeure infeacuterieure agrave 05 X 109L pendant plus de
six mois (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)
Heacutematologie
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TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire (voir
EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Lors des
eacutetudes controcircleacutees par placebo meneacutees chez des patients atteints de la SEP la numeacuteration
lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee de
traitement par TECFIDERA puis srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute pendant toute la
dureacutee du traitement Six pour cent (6 ) des patients sous TECFIDERA et moins de 1 des patients
sous placebo ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L (la limite infeacuterieure de la
normale est de 091 x 109L) Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des
patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant
au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave
05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee
infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement
Quatre semaines apregraves lrsquoarrecirct du traitement par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire moyenne a
augmenteacute mais sans atteindre les valeurs initiales Le deacutelai avant le reacutetablissement de la
lymphocyteacutemie initiale nrsquoa pas eacuteteacute eacutetabli
Il est recommandeacute de prendre les preacutecautions suivantes
bull Avant drsquoinstaurer le traitement par TECFIDERA obtenir la formule sanguine complegravete (FSC)
du patient y compris la numeacuteration lymphocytaire si le bilan sanguin le plus reacutecent remonte agrave
plus de six mois Il est recommandeacute drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration
lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan
est cliniquement indiqueacute
bull Songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA chez les patients dont la numeacuteration
lymphocytaire demeure infeacuterieure agrave 05 X 109L pendant plus de six mois Eacutetant donneacute que le
deacutelai avant le reacutetablissement de la lymphocyteacutemie nrsquoa pas eacuteteacute eacutetabli il est conseilleacute de veacuterifier
reacuteguliegraverement la numeacuteration lymphocytaire jusqursquoagrave ce qursquoelle se soit normaliseacutee
bull Reacuteeacutevaluer le rapport avantages-risques chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie modeacutereacutee
pendant plus de six mois
bull Il est eacutegalement conseilleacute drsquoobtenir la FSC avant de faire passer les patients agrave drsquoautres
traitements susceptibles de reacuteduire la numeacuteration lymphocytaire pour eacuteviter drsquoexposer les
patients agrave des effets additifs sur le systegraveme immunitaire (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
bull Les patients preacutesentant une faible numeacuteration lymphocytaire au deacutepart ainsi que les patients
suivant drsquoautres traitements immunomodulateurs ont eacuteteacute exclus des essais cliniques portant sur
lrsquoutilisation de TECFIDERA dans la scleacuterose en plaques Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoest pas
recommandeacute chez les patients dont le systegraveme immunitaire est deacutejagrave compromis par drsquoautres
traitements (antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs par exemple) ou
affections (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire
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Systegraveme vasculaire
TECFIDERA peut causer des bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du
cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par placebo et meneacutees
aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont
preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo Chez les sujets
ayant preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices elles ont geacuteneacuteralement fait leur apparition peu apregraves
lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA et se sont habituellement atteacutenueacutees ou reacutesolues au fil du
temps (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques) Dans la
majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Chez les
patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de
reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Systegraveme immunitaire Hypersensibiliteacute EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves
la commercialisation du produit)
La prise de TECFIDERA avec des aliments lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA ou un retour temporaire agrave la dose de
240 mgjour pourraient reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose) Lrsquoutilisation de lrsquoacide
aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee (voir
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES)
Appareil digestif
TECFIDERA peut causer des troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par
placebo et meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 48 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des
patients sous placebo La freacutequence accrue de troubles gastro-intestinaux associeacutee au traitement par
TECFIDERA eacutetait principalement attribuable agrave la freacutequence plus eacuteleveacutee des cas de nauseacutees de
vomissements de diarrheacutee de douleur abdominale de douleur abdominale haute et de dyspepsie On a
aussi signaleacute des cas de gastro-enteacuterite plus freacutequemment chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que
chez ceux ayant reccedilu le placebo (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des
eacutetudes cliniques)
La prise de TECFIDERA avec des aliments ou un retour temporaire agrave la dose de 240 mgjour
pourraient accroicirctre la toleacuterabiliteacute chez les patients preacutesentant des effets indeacutesirables gastro-intestinaux
(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose)
Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoayant pas eacuteteacute eacutevalueacute chez des patients preacutesentant une grave affection
gastro-intestinale eacutevolutive la prudence est de mise lors du traitement de ces patients
Systegraveme immunitaire
Infections Il faut eacuteviter drsquoinstaurer un traitement par TECFIDERA en preacutesence de signes et de
symptocircmes drsquoune infection grave
La baisse de la numeacuteration lymphocytaire observeacutee chez les patients traiteacutes par TECFIDERA lors des
eacutetudes cliniques nrsquoa pas eacuteteacute associeacutee agrave une freacutequence accrue drsquoinfections Toutefois compte tenu du
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risque possible drsquoinfections chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie soutenue il faut conseiller
aux patients de signaler agrave leur meacutedecin tout symptocircme drsquoune infection En preacutesence de signes et de
symptocircmes drsquoune infection grave il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA jusqursquoagrave
ce que lrsquoinfection soit reacutesolue
Vaccinations Lors des eacutetudes cliniques on nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoinnocuiteacute de lrsquoadministration de vaccins
vivants atteacutenueacutes pendant un traitement par TECFIDERA Les vaccins vivants srsquoaccompagnent drsquoun
risque possible drsquoinfection clinique et sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA
Lrsquoefficaciteacute des vaccins administreacutes pendant un traitement par TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee lors
des eacutetudes cliniques
Hypersensibiliteacute et Reacuteactions anaphylactiques Lors des essais cliniques trois des 2560 patients
traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute de graves bouffeacutees vasomotrices qui eacutetaient probablement la
manifestation drsquoune reacuteaction drsquohypersensibiliteacute ou drsquoune reacuteaction anaphylactoiumlde La vie des trois
patients nrsquoeacutetait pas en danger mais ils ont ducirc ecirctre hospitaliseacutes Des cas de reacuteaction drsquohypersensibiliteacute
drsquoœdegraveme de Quincke et de reacuteaction anaphylactique ont eacuteteacute signaleacutes depuis la commercialisation du
produit (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du
produit) Ces reacuteactions se sont geacuteneacuteralement preacutesenteacutees apregraves la premiegravere dose mais pourraient
survenir agrave tout moment pendant le traitement il se peut qursquoelles soient graves et elles pourraient mecircme
mettre la vie du patient en danger Les prescripteurs et les patients devraient tenir compte de la
possibiliteacute drsquoun sceacutenario semblable advenant des bouffeacutees vasomotrices intenses Le patient doit
recevoir comme consigne de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux
immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke
Le cas eacutecheacuteant la reacuteinstauration du traitement est deacuteconseilleacutee
Appareil heacutepatobiliaire
Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des eacuteleacutevations
dans les taux des transaminases heacutepatiques (GPT et SGOT) supeacuterieures agrave 1 fois la limite supeacuterieure de
la normale (LSN) et infeacuterieures agrave 3 fois la LSN sont survenues plus freacutequemment chez les patients
traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des
transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous
placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Transaminases heacutepatiques)
Il est conseilleacute de faire veacuterifier les taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases et de phosphatase alcaline ainsi
que la bilirubine totale avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne
devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six
mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement
indiqueacutee Il faut mettre fin au traitement par TECFIDERA si on soupccedilonne une atteinte heacutepatique
cliniquement significative attribuable agrave TECFIDERA
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des cas drsquoatteinte heacutepatique cliniquement significative
ont eacuteteacute signaleacutes chez des patients sous TECFIDERA Dans ces cas lrsquoatteinte heacutepatique est survenue
quelques jours agrave plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA Des signes et
symptocircmes drsquoatteinte heacutepatique notamment une eacuteleacutevation des aminotransfeacuterases seacuteriques deacutepassant
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5 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN ont eacuteteacute observeacutes Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du
traitement Il a fallu hospitaliser le patient dans certains cas Aucun des cas signaleacutes nrsquoa meneacute agrave une
insuffisance heacutepatique agrave une transplantation heacutepatique ou au deacutecegraves du patient Cependant la survenue
de nouvelles eacuteleacutevations des taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases jointe agrave des taux accrus de bilirubine
reacutesultant de dommages heacutepatocellulaires drsquoorigine meacutedicamenteuse est un important signe preacutecurseur
drsquoune atteinte heacutepatique grave pouvant mener agrave une insuffisance heacutepatique aigueuml agrave une transplantation
heacutepatique ou dans certains cas au deacutecegraves du patient
Appareil reacutenal
Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des cas de
proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes
leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo
La signification de ces observations cliniques nrsquoest pas connue agrave lrsquoheure actuelle
Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA lrsquoanalyse
la plus reacutecente ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de refaire analyser lrsquourine
apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est
cliniquement indiqueacutee
On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage
chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou
lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de
tels patients
Populations particuliegraveres
Insuffisance heacutepatique Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune
insuffisance heacutepatique et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoune eacuteleacutevation des
transaminases heacutepatiques ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA
Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique (voir
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de
laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)
Insuffisance reacutenale Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance
reacutenale et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoeffets indeacutesirables reacutenaux ou drsquoautres effets
indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la
prudence en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Appareil reacutenal Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables
au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)
Femmes enceintes Lrsquoemploi de TECFIDERA chez la femme enceinte nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
adeacutequates et bien controcircleacutees Advenant une grossesse le traitement par TECFIDERA ne doit ecirctre
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envisageacute que si les bienfaits escompteacutes pour la megravere lrsquoemportent sur les risques possibles pour le
fœtus
On a deacutetecteacute le fumarate de monomeacutethyle dans le plasma fœtal des rats et des lapins apregraves
lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle aux megraveres Lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle
agrave des rats et agrave des lapins agrave des doses eacutequivalant agrave 11 et 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
(selon lrsquoASC) respectivement nrsquoa donneacute lieu agrave aucun signe de teacuteratogeacuteniciteacute Lrsquoexposition des rats
macircles et des rats femelles agrave une dose 9 et 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain respectivement
(en mgm2) nrsquoa eu aucun effet sur la feacuteconditeacute On a observeacute une toxiciteacute embryo-fœtale possiblement
attribuable agrave la toxiciteacute maternelle quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant la peacuteriode
de lrsquoorganogenegravese On a observeacute des effets indeacutesirables chez les rejetons quand le fumarate de
dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant les peacuteriodes preacutenatale et postnatale la dose sans effet eacutetant 4 fois la
dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC (voir TOXICOLOGIE)
Femmes qui allaitent On ignore si le fumarate de dimeacutethyle ou ses meacutetabolites passent dans le lait
humain Vu que de nombreux meacutedicaments passent dans le lait maternel ladministration de
TECFIDERA pendant lrsquoallaitement commande la prudence
Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de
moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie (gt 65 ans) Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de
patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de
TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les
meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de
maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de
pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie)
Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
Il est recommandeacute drsquoobtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration
lymphocytaire (bilan effectueacute il y a six mois ou moins) avant drsquoinstaurer le traitement pour deacuteterminer
si la numeacuteration lymphocytaire est faible au deacutepart car TECFIDERA pourrait faire baisser la
numeacuteration lymphocytaire (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS
INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est recommandeacute
drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis
tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et
en chimie clinique)
Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA apregraves six
mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement
indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES
Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie
clinique)
Il est conseilleacute de veacuterifier les transaminases heacutepatiques avant lrsquoinstauration du traitement par
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TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de
reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le
traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Appareil heacutepatobiliaire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en
chimie clinique)
Conseils agrave prodiguer au patient
Un feuillet drsquoinformation agrave lrsquointention du consommateur est fourni dans lrsquoemballage de TECFIDERA
mais le meacutedecin ou le pharmacien remettant le produit au patient doit aussi lui faire part de ce qui suit
1 Geacuteneacuteraliteacutes
Reacutesumer les risques possibles et les avantages du traitement par TECFIDERA Dire au patient de
prendre TECFIDERA tel que prescrit Rappeler au patient qursquoil ne doit pas cesser de prendre
TECFIDERA ni passer agrave un autre traitement sans en avoir discuteacute avec le meacutedecin prescripteur
2 Baisse de la numeacuteration lymphocytaire
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire Signaler au
patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement et qursquoil doit communiquer avec
son meacutedecin si des symptocircmes drsquoune infection grave (une pneumonie par exemple) apparaissent
3 Eacuteleacutevation des taux des enzymes heacutepatiques
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter les taux des enzymes heacutepatiques
Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement
4 Proteacuteines dans lrsquourine
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter la quantiteacute de proteacuteines dans lrsquourine
Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses drsquourine reacuteguliegraverement
5 Grossesse
Fournir aux femmes en acircge de procreacuteer des conseils sur lrsquoutilisation de meacutethodes de contraception
efficaces
6 Reacuteaction anapylactique
Indiquer au patient de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux
immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de
Quincke
7 Effets indeacutesirables courants
Bouffeacutees vasomotrices
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des bouffeacutees vasomotrices et qursquoelles
surviennent le plus souvent peu apregraves lrsquoinstauration du traitement Signaler au patient que le fait de
prendre TECFIDERA avec des aliments ou de prendre 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA peut aider agrave limiter la survenue de
bouffeacutees vasomotrices Mentionner au patient que lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Chez les patients preacutesentant des
bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions
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drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes
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Troubles gastro-intestinaux
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au
patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la
dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute
8 Vaccinations
Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par
TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue
9 Interactions meacutedicamenteuses
Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou
systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la
coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas
recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire
EFFETS INDEacuteSIRABLES
Survol des effets indeacutesirables
Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA
(fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets
indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves
de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771
patients ayant reccedilu un placebo
Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 )
eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur
abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les
effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-
intestinaux (4 )
Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques
Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est
possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la
pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes
cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires
observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets
indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative
Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau
moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1
dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de
phase III controcircleacutees par placebo
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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par
TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe
sous placebo
Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 )
Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 )
Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 )
Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 )
Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 )
Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 )
Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 )
Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 )
Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 )
Vomissements 37 (48 ) 65 (85 )
Prurit 30 (39 ) 62 (81 )
Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 )
Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 )
Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 )
Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 )
Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 )
Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 )
Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 )
Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 )
Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 )
Gastrite 11 (14 ) 22 (29 )
Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 )
Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 )
Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 )
Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 )
Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 )
Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 )
Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 )
Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 )
Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 )
Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 )
Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 )
Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 )
Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 )
Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )
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Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 )
Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )
Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous
placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du
cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le
premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees
vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par
TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement
agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute
une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme
vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)
Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des
patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous
placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee
douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement
(surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes
par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux
comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une
gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait
semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES
EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des
reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans
les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave
3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi
appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la
LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous
placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique
transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez
24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue
de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux
patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux
drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1
tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par
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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a
eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans
lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les
patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y
compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait
semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale
grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques
de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et
de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont
geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes
par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une
augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les
anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique
Heacutematologie
bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant
lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire
a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration
lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations
lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez
6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non
controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais
infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la
numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des
veacuterifications effectueacutees au fil du traitement
bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois
du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)
Chimie clinique
bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)
bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les
sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout
de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone
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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse
meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs
moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques
Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 )
La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les
patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves
de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave
1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets
indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes
soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause
Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de
freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA
Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles
eacuteleacutevation de la kalieacutemie
Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse
eacuteructation
Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique
Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite
Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville
Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme
geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse
Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute
angine de poitrine
Systegraveme immunitaire allergie alimentaire
Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif
Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie
Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices
Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise
Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins
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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire
Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur
Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire
Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome
Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit
Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des
patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les
signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de
la langue
Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie
prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS)
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des
transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces
anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES
Survol
Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les
esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du
cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les
eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle
(FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les
interactions meacutedicamenteuses possibles
Interactions avec drsquoautres meacutedicaments
Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le
traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee
On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses
entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques
notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et
drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de
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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments
Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une
peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la
seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme
pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave
lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA
Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la
coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association
de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet
pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les
interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes
mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil
y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol)
Interactions pharmacodynamiques
Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La
coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi
recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme
immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Heacutematologie)
Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et
nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par
TECFIDERA
Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des
patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de
neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent
lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE
ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en
heacutematologie et en chimie clinique)
Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques
on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette
mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler
aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des
corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire
Interactions avec les aliments
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire
Sans objet
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Consideacuterations
Populations particuliegraveres
Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le
meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur
lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest
neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une
atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations
particuliegraveres et eacutetats pathologiques)
Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS
ET USAGE CLINIQUE)
Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de
55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon
puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de
celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la
dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres)
Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose
Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie
orale dose totale de 240 mg par jour
Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour
par voie orale dose totale de 480 mg par jour
On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par
jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux
Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets
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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre
la toleacuterabiliteacute
Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg
drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la
freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Administration
TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture
Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son
contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets
irritants sur lrsquoestomac
Dose oublieacutee
En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est
drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au
moment habituel
SURDOSAGE
Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion
Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil
drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni
drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il
est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas
eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE
DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique)
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode drsquoaction
Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM)
activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo
tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au
stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in
vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en
preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu
Pharmacodynamie
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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie
de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes
antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue
des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de
dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre
le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse
Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction
de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par
lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que
le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et
dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses
anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les
maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro
concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la
numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la
premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute
Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les
scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour
du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la
derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles
30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION)
Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de
TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo
dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute
Pharmacocineacutetique
Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique
sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle
(FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas
mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses
pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques
de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en
plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute
Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte
variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de
TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes
par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont
quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg
deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et
lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
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7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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Pr TECFIDERA
Fumarate de dimeacutethyle
PARTIE I INFORMATION DESTINEacuteE AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTEacute
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
drsquoadministration
Preacutesentation et
concentration
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Orale Capsules agrave libeacuteration
retardeacutee 120 mg
Cellulose microcristalline cellulose
microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate
de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee
simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la
geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu
brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer
jaune et oxyde de fer noir
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
Adultes
TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est indiqueacute comme monotheacuterapie pour le traitement des formes
reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) afin de diminuer la freacutequence des
exacerbations cliniques et de retarder la progression de lrsquoincapaciteacute
Lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA dans les cas de scleacuterose en plaques progressive drsquoembleacutee nrsquoa pas eacuteteacute
eacutetablie
Pour prescrire TECFIDERA il faut avoir de lrsquoexpeacuterience dans le diagnostic et la prise en charge de la
scleacuterose en plaques
Geacuteriatrie (gt 65 ans)
Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou
plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de
cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
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PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie)
Peacutediatrie (lt 18 ans)
On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans
TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
CONTRE-INDICATIONS
TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est contre-indiqueacute chez les personnes qui preacutesentent une
hypersensibiliteacute au meacutedicament ou agrave toute autre composante de la preacuteparation ou du contenant (voir
EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La
liste complegravete des ingreacutedients se trouve sous la rubrique PREacuteSENTATION COMPOSITION ET
CONDITIONNEMENT
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Geacuteneacuteraliteacutes
Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le
traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee
Leucoenceacutephalopathie multifocale progressive
Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive (LMP) est survenue chez des patients qui prenaient
TECFIDERA en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie modeacutereacutee ou grave prolongeacutee y compris chez des
patients ne prenant pas en mecircme temps des meacutedicaments immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
ou nrsquoayant pas pris de tels meacutedicaments dans le passeacute (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets
indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La LMP est une infection virale
opportuniste du cerveau causeacutee par le virus JC (VJC) qui survient habituellement chez des patients
immunodeacuteprimeacutes La LMP peut entraicircner une incapaciteacute grave ou le deacutecegraves
Les meacutedecins doivent ecirctre agrave lrsquoaffucirct de symptocircmes cliniques ou de reacutesultats agrave lrsquoIRM (imagerie par
reacutesonance magneacutetique) eacutevoquant une LMP Si on soupccedilonne la preacutesence drsquoune LMP il faut
interrompre lrsquoadministration de TECFIDERA jusqursquoagrave ce que la LMP ait eacuteteacute exclue Les symptocircmes
typiques associeacutes agrave la LMP sont varieacutes eacutevoluent sur une peacuteriode de quelques jours ou semaines et
peuvent inclure une faiblesse progressive unilateacuterale la maladresse des membres une perturbation de
la vue et des changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation entraicircnant de la
confusion et des changements de personnaliteacute
Agrave lrsquoheure actuelle il nrsquoy a pas de moyen fiable de preacutevenir la LMP ni de la traiter adeacutequatement si elle
survient Il est conseilleacute de veacuterifier reacuteguliegraverement la numeacuteration lymphocytaire chez les patients
prenant TECFIDERA et agrave titre preacuteventif il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA
chez les patients dont la numeacuteration lymphocytaire demeure infeacuterieure agrave 05 X 109L pendant plus de
six mois (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)
Heacutematologie
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TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire (voir
EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Lors des
eacutetudes controcircleacutees par placebo meneacutees chez des patients atteints de la SEP la numeacuteration
lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee de
traitement par TECFIDERA puis srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute pendant toute la
dureacutee du traitement Six pour cent (6 ) des patients sous TECFIDERA et moins de 1 des patients
sous placebo ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L (la limite infeacuterieure de la
normale est de 091 x 109L) Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des
patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant
au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave
05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee
infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement
Quatre semaines apregraves lrsquoarrecirct du traitement par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire moyenne a
augmenteacute mais sans atteindre les valeurs initiales Le deacutelai avant le reacutetablissement de la
lymphocyteacutemie initiale nrsquoa pas eacuteteacute eacutetabli
Il est recommandeacute de prendre les preacutecautions suivantes
bull Avant drsquoinstaurer le traitement par TECFIDERA obtenir la formule sanguine complegravete (FSC)
du patient y compris la numeacuteration lymphocytaire si le bilan sanguin le plus reacutecent remonte agrave
plus de six mois Il est recommandeacute drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration
lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan
est cliniquement indiqueacute
bull Songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA chez les patients dont la numeacuteration
lymphocytaire demeure infeacuterieure agrave 05 X 109L pendant plus de six mois Eacutetant donneacute que le
deacutelai avant le reacutetablissement de la lymphocyteacutemie nrsquoa pas eacuteteacute eacutetabli il est conseilleacute de veacuterifier
reacuteguliegraverement la numeacuteration lymphocytaire jusqursquoagrave ce qursquoelle se soit normaliseacutee
bull Reacuteeacutevaluer le rapport avantages-risques chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie modeacutereacutee
pendant plus de six mois
bull Il est eacutegalement conseilleacute drsquoobtenir la FSC avant de faire passer les patients agrave drsquoautres
traitements susceptibles de reacuteduire la numeacuteration lymphocytaire pour eacuteviter drsquoexposer les
patients agrave des effets additifs sur le systegraveme immunitaire (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
bull Les patients preacutesentant une faible numeacuteration lymphocytaire au deacutepart ainsi que les patients
suivant drsquoautres traitements immunomodulateurs ont eacuteteacute exclus des essais cliniques portant sur
lrsquoutilisation de TECFIDERA dans la scleacuterose en plaques Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoest pas
recommandeacute chez les patients dont le systegraveme immunitaire est deacutejagrave compromis par drsquoautres
traitements (antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs par exemple) ou
affections (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire
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Systegraveme vasculaire
TECFIDERA peut causer des bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du
cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par placebo et meneacutees
aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont
preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo Chez les sujets
ayant preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices elles ont geacuteneacuteralement fait leur apparition peu apregraves
lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA et se sont habituellement atteacutenueacutees ou reacutesolues au fil du
temps (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques) Dans la
majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Chez les
patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de
reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Systegraveme immunitaire Hypersensibiliteacute EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves
la commercialisation du produit)
La prise de TECFIDERA avec des aliments lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA ou un retour temporaire agrave la dose de
240 mgjour pourraient reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose) Lrsquoutilisation de lrsquoacide
aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee (voir
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES)
Appareil digestif
TECFIDERA peut causer des troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par
placebo et meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 48 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des
patients sous placebo La freacutequence accrue de troubles gastro-intestinaux associeacutee au traitement par
TECFIDERA eacutetait principalement attribuable agrave la freacutequence plus eacuteleveacutee des cas de nauseacutees de
vomissements de diarrheacutee de douleur abdominale de douleur abdominale haute et de dyspepsie On a
aussi signaleacute des cas de gastro-enteacuterite plus freacutequemment chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que
chez ceux ayant reccedilu le placebo (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des
eacutetudes cliniques)
La prise de TECFIDERA avec des aliments ou un retour temporaire agrave la dose de 240 mgjour
pourraient accroicirctre la toleacuterabiliteacute chez les patients preacutesentant des effets indeacutesirables gastro-intestinaux
(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose)
Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoayant pas eacuteteacute eacutevalueacute chez des patients preacutesentant une grave affection
gastro-intestinale eacutevolutive la prudence est de mise lors du traitement de ces patients
Systegraveme immunitaire
Infections Il faut eacuteviter drsquoinstaurer un traitement par TECFIDERA en preacutesence de signes et de
symptocircmes drsquoune infection grave
La baisse de la numeacuteration lymphocytaire observeacutee chez les patients traiteacutes par TECFIDERA lors des
eacutetudes cliniques nrsquoa pas eacuteteacute associeacutee agrave une freacutequence accrue drsquoinfections Toutefois compte tenu du
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risque possible drsquoinfections chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie soutenue il faut conseiller
aux patients de signaler agrave leur meacutedecin tout symptocircme drsquoune infection En preacutesence de signes et de
symptocircmes drsquoune infection grave il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA jusqursquoagrave
ce que lrsquoinfection soit reacutesolue
Vaccinations Lors des eacutetudes cliniques on nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoinnocuiteacute de lrsquoadministration de vaccins
vivants atteacutenueacutes pendant un traitement par TECFIDERA Les vaccins vivants srsquoaccompagnent drsquoun
risque possible drsquoinfection clinique et sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA
Lrsquoefficaciteacute des vaccins administreacutes pendant un traitement par TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee lors
des eacutetudes cliniques
Hypersensibiliteacute et Reacuteactions anaphylactiques Lors des essais cliniques trois des 2560 patients
traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute de graves bouffeacutees vasomotrices qui eacutetaient probablement la
manifestation drsquoune reacuteaction drsquohypersensibiliteacute ou drsquoune reacuteaction anaphylactoiumlde La vie des trois
patients nrsquoeacutetait pas en danger mais ils ont ducirc ecirctre hospitaliseacutes Des cas de reacuteaction drsquohypersensibiliteacute
drsquoœdegraveme de Quincke et de reacuteaction anaphylactique ont eacuteteacute signaleacutes depuis la commercialisation du
produit (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du
produit) Ces reacuteactions se sont geacuteneacuteralement preacutesenteacutees apregraves la premiegravere dose mais pourraient
survenir agrave tout moment pendant le traitement il se peut qursquoelles soient graves et elles pourraient mecircme
mettre la vie du patient en danger Les prescripteurs et les patients devraient tenir compte de la
possibiliteacute drsquoun sceacutenario semblable advenant des bouffeacutees vasomotrices intenses Le patient doit
recevoir comme consigne de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux
immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke
Le cas eacutecheacuteant la reacuteinstauration du traitement est deacuteconseilleacutee
Appareil heacutepatobiliaire
Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des eacuteleacutevations
dans les taux des transaminases heacutepatiques (GPT et SGOT) supeacuterieures agrave 1 fois la limite supeacuterieure de
la normale (LSN) et infeacuterieures agrave 3 fois la LSN sont survenues plus freacutequemment chez les patients
traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des
transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous
placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Transaminases heacutepatiques)
Il est conseilleacute de faire veacuterifier les taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases et de phosphatase alcaline ainsi
que la bilirubine totale avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne
devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six
mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement
indiqueacutee Il faut mettre fin au traitement par TECFIDERA si on soupccedilonne une atteinte heacutepatique
cliniquement significative attribuable agrave TECFIDERA
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des cas drsquoatteinte heacutepatique cliniquement significative
ont eacuteteacute signaleacutes chez des patients sous TECFIDERA Dans ces cas lrsquoatteinte heacutepatique est survenue
quelques jours agrave plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA Des signes et
symptocircmes drsquoatteinte heacutepatique notamment une eacuteleacutevation des aminotransfeacuterases seacuteriques deacutepassant
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5 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN ont eacuteteacute observeacutes Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du
traitement Il a fallu hospitaliser le patient dans certains cas Aucun des cas signaleacutes nrsquoa meneacute agrave une
insuffisance heacutepatique agrave une transplantation heacutepatique ou au deacutecegraves du patient Cependant la survenue
de nouvelles eacuteleacutevations des taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases jointe agrave des taux accrus de bilirubine
reacutesultant de dommages heacutepatocellulaires drsquoorigine meacutedicamenteuse est un important signe preacutecurseur
drsquoune atteinte heacutepatique grave pouvant mener agrave une insuffisance heacutepatique aigueuml agrave une transplantation
heacutepatique ou dans certains cas au deacutecegraves du patient
Appareil reacutenal
Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des cas de
proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes
leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo
La signification de ces observations cliniques nrsquoest pas connue agrave lrsquoheure actuelle
Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA lrsquoanalyse
la plus reacutecente ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de refaire analyser lrsquourine
apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est
cliniquement indiqueacutee
On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage
chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou
lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de
tels patients
Populations particuliegraveres
Insuffisance heacutepatique Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune
insuffisance heacutepatique et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoune eacuteleacutevation des
transaminases heacutepatiques ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA
Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique (voir
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de
laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)
Insuffisance reacutenale Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance
reacutenale et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoeffets indeacutesirables reacutenaux ou drsquoautres effets
indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la
prudence en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Appareil reacutenal Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables
au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)
Femmes enceintes Lrsquoemploi de TECFIDERA chez la femme enceinte nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
adeacutequates et bien controcircleacutees Advenant une grossesse le traitement par TECFIDERA ne doit ecirctre
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envisageacute que si les bienfaits escompteacutes pour la megravere lrsquoemportent sur les risques possibles pour le
fœtus
On a deacutetecteacute le fumarate de monomeacutethyle dans le plasma fœtal des rats et des lapins apregraves
lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle aux megraveres Lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle
agrave des rats et agrave des lapins agrave des doses eacutequivalant agrave 11 et 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
(selon lrsquoASC) respectivement nrsquoa donneacute lieu agrave aucun signe de teacuteratogeacuteniciteacute Lrsquoexposition des rats
macircles et des rats femelles agrave une dose 9 et 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain respectivement
(en mgm2) nrsquoa eu aucun effet sur la feacuteconditeacute On a observeacute une toxiciteacute embryo-fœtale possiblement
attribuable agrave la toxiciteacute maternelle quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant la peacuteriode
de lrsquoorganogenegravese On a observeacute des effets indeacutesirables chez les rejetons quand le fumarate de
dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant les peacuteriodes preacutenatale et postnatale la dose sans effet eacutetant 4 fois la
dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC (voir TOXICOLOGIE)
Femmes qui allaitent On ignore si le fumarate de dimeacutethyle ou ses meacutetabolites passent dans le lait
humain Vu que de nombreux meacutedicaments passent dans le lait maternel ladministration de
TECFIDERA pendant lrsquoallaitement commande la prudence
Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de
moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie (gt 65 ans) Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de
patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de
TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les
meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de
maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de
pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie)
Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
Il est recommandeacute drsquoobtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration
lymphocytaire (bilan effectueacute il y a six mois ou moins) avant drsquoinstaurer le traitement pour deacuteterminer
si la numeacuteration lymphocytaire est faible au deacutepart car TECFIDERA pourrait faire baisser la
numeacuteration lymphocytaire (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS
INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est recommandeacute
drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis
tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et
en chimie clinique)
Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA apregraves six
mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement
indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES
Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie
clinique)
Il est conseilleacute de veacuterifier les transaminases heacutepatiques avant lrsquoinstauration du traitement par
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TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de
reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le
traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Appareil heacutepatobiliaire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en
chimie clinique)
Conseils agrave prodiguer au patient
Un feuillet drsquoinformation agrave lrsquointention du consommateur est fourni dans lrsquoemballage de TECFIDERA
mais le meacutedecin ou le pharmacien remettant le produit au patient doit aussi lui faire part de ce qui suit
1 Geacuteneacuteraliteacutes
Reacutesumer les risques possibles et les avantages du traitement par TECFIDERA Dire au patient de
prendre TECFIDERA tel que prescrit Rappeler au patient qursquoil ne doit pas cesser de prendre
TECFIDERA ni passer agrave un autre traitement sans en avoir discuteacute avec le meacutedecin prescripteur
2 Baisse de la numeacuteration lymphocytaire
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire Signaler au
patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement et qursquoil doit communiquer avec
son meacutedecin si des symptocircmes drsquoune infection grave (une pneumonie par exemple) apparaissent
3 Eacuteleacutevation des taux des enzymes heacutepatiques
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter les taux des enzymes heacutepatiques
Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement
4 Proteacuteines dans lrsquourine
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter la quantiteacute de proteacuteines dans lrsquourine
Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses drsquourine reacuteguliegraverement
5 Grossesse
Fournir aux femmes en acircge de procreacuteer des conseils sur lrsquoutilisation de meacutethodes de contraception
efficaces
6 Reacuteaction anapylactique
Indiquer au patient de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux
immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de
Quincke
7 Effets indeacutesirables courants
Bouffeacutees vasomotrices
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des bouffeacutees vasomotrices et qursquoelles
surviennent le plus souvent peu apregraves lrsquoinstauration du traitement Signaler au patient que le fait de
prendre TECFIDERA avec des aliments ou de prendre 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA peut aider agrave limiter la survenue de
bouffeacutees vasomotrices Mentionner au patient que lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Chez les patients preacutesentant des
bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions
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drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes
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Troubles gastro-intestinaux
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au
patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la
dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute
8 Vaccinations
Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par
TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue
9 Interactions meacutedicamenteuses
Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou
systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la
coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas
recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire
EFFETS INDEacuteSIRABLES
Survol des effets indeacutesirables
Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA
(fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets
indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves
de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771
patients ayant reccedilu un placebo
Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 )
eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur
abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les
effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-
intestinaux (4 )
Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques
Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est
possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la
pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes
cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires
observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets
indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative
Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau
moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1
dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de
phase III controcircleacutees par placebo
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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par
TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe
sous placebo
Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 )
Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 )
Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 )
Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 )
Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 )
Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 )
Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 )
Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 )
Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 )
Vomissements 37 (48 ) 65 (85 )
Prurit 30 (39 ) 62 (81 )
Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 )
Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 )
Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 )
Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 )
Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 )
Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 )
Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 )
Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 )
Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 )
Gastrite 11 (14 ) 22 (29 )
Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 )
Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 )
Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 )
Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 )
Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 )
Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 )
Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 )
Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 )
Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 )
Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 )
Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 )
Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 )
Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 )
Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )
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Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 )
Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )
Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous
placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du
cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le
premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees
vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par
TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement
agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute
une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme
vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)
Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des
patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous
placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee
douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement
(surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes
par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux
comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une
gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait
semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES
EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des
reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans
les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave
3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi
appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la
LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous
placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique
transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez
24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue
de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux
patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux
drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1
tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par
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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a
eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans
lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les
patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y
compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait
semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale
grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques
de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et
de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont
geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes
par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une
augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les
anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique
Heacutematologie
bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant
lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire
a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration
lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations
lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez
6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non
controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais
infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la
numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des
veacuterifications effectueacutees au fil du traitement
bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois
du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)
Chimie clinique
bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)
bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les
sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout
de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone
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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse
meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs
moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques
Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 )
La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les
patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves
de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave
1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets
indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes
soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause
Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de
freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA
Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles
eacuteleacutevation de la kalieacutemie
Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse
eacuteructation
Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique
Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite
Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville
Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme
geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse
Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute
angine de poitrine
Systegraveme immunitaire allergie alimentaire
Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif
Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie
Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices
Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise
Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins
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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire
Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur
Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire
Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome
Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit
Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des
patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les
signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de
la langue
Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie
prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS)
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des
transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces
anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES
Survol
Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les
esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du
cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les
eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle
(FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les
interactions meacutedicamenteuses possibles
Interactions avec drsquoautres meacutedicaments
Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le
traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee
On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses
entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques
notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et
drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de
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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments
Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une
peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la
seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme
pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave
lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA
Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la
coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association
de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet
pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les
interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes
mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil
y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol)
Interactions pharmacodynamiques
Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La
coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi
recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme
immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Heacutematologie)
Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et
nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par
TECFIDERA
Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des
patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de
neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent
lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE
ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en
heacutematologie et en chimie clinique)
Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques
on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette
mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler
aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des
corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire
Interactions avec les aliments
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire
Sans objet
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Consideacuterations
Populations particuliegraveres
Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le
meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur
lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest
neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une
atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations
particuliegraveres et eacutetats pathologiques)
Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS
ET USAGE CLINIQUE)
Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de
55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon
puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de
celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la
dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres)
Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose
Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie
orale dose totale de 240 mg par jour
Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour
par voie orale dose totale de 480 mg par jour
On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par
jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux
Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets
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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre
la toleacuterabiliteacute
Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg
drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la
freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Administration
TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture
Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son
contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets
irritants sur lrsquoestomac
Dose oublieacutee
En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est
drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au
moment habituel
SURDOSAGE
Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion
Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil
drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni
drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il
est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas
eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE
DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique)
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode drsquoaction
Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM)
activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo
tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au
stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in
vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en
preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu
Pharmacodynamie
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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie
de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes
antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue
des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de
dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre
le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse
Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction
de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par
lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que
le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et
dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses
anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les
maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro
concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la
numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la
premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute
Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les
scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour
du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la
derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles
30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION)
Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de
TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo
dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute
Pharmacocineacutetique
Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique
sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle
(FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas
mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses
pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques
de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en
plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute
Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte
variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de
TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes
par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont
quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg
deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et
lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
Page 32 de 39
dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
Page 33 de 39
Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
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3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
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7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie)
Peacutediatrie (lt 18 ans)
On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans
TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
CONTRE-INDICATIONS
TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est contre-indiqueacute chez les personnes qui preacutesentent une
hypersensibiliteacute au meacutedicament ou agrave toute autre composante de la preacuteparation ou du contenant (voir
EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La
liste complegravete des ingreacutedients se trouve sous la rubrique PREacuteSENTATION COMPOSITION ET
CONDITIONNEMENT
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Geacuteneacuteraliteacutes
Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le
traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee
Leucoenceacutephalopathie multifocale progressive
Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive (LMP) est survenue chez des patients qui prenaient
TECFIDERA en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie modeacutereacutee ou grave prolongeacutee y compris chez des
patients ne prenant pas en mecircme temps des meacutedicaments immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
ou nrsquoayant pas pris de tels meacutedicaments dans le passeacute (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets
indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La LMP est une infection virale
opportuniste du cerveau causeacutee par le virus JC (VJC) qui survient habituellement chez des patients
immunodeacuteprimeacutes La LMP peut entraicircner une incapaciteacute grave ou le deacutecegraves
Les meacutedecins doivent ecirctre agrave lrsquoaffucirct de symptocircmes cliniques ou de reacutesultats agrave lrsquoIRM (imagerie par
reacutesonance magneacutetique) eacutevoquant une LMP Si on soupccedilonne la preacutesence drsquoune LMP il faut
interrompre lrsquoadministration de TECFIDERA jusqursquoagrave ce que la LMP ait eacuteteacute exclue Les symptocircmes
typiques associeacutes agrave la LMP sont varieacutes eacutevoluent sur une peacuteriode de quelques jours ou semaines et
peuvent inclure une faiblesse progressive unilateacuterale la maladresse des membres une perturbation de
la vue et des changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation entraicircnant de la
confusion et des changements de personnaliteacute
Agrave lrsquoheure actuelle il nrsquoy a pas de moyen fiable de preacutevenir la LMP ni de la traiter adeacutequatement si elle
survient Il est conseilleacute de veacuterifier reacuteguliegraverement la numeacuteration lymphocytaire chez les patients
prenant TECFIDERA et agrave titre preacuteventif il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA
chez les patients dont la numeacuteration lymphocytaire demeure infeacuterieure agrave 05 X 109L pendant plus de
six mois (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)
Heacutematologie
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TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire (voir
EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Lors des
eacutetudes controcircleacutees par placebo meneacutees chez des patients atteints de la SEP la numeacuteration
lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee de
traitement par TECFIDERA puis srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute pendant toute la
dureacutee du traitement Six pour cent (6 ) des patients sous TECFIDERA et moins de 1 des patients
sous placebo ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L (la limite infeacuterieure de la
normale est de 091 x 109L) Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des
patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant
au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave
05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee
infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement
Quatre semaines apregraves lrsquoarrecirct du traitement par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire moyenne a
augmenteacute mais sans atteindre les valeurs initiales Le deacutelai avant le reacutetablissement de la
lymphocyteacutemie initiale nrsquoa pas eacuteteacute eacutetabli
Il est recommandeacute de prendre les preacutecautions suivantes
bull Avant drsquoinstaurer le traitement par TECFIDERA obtenir la formule sanguine complegravete (FSC)
du patient y compris la numeacuteration lymphocytaire si le bilan sanguin le plus reacutecent remonte agrave
plus de six mois Il est recommandeacute drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration
lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan
est cliniquement indiqueacute
bull Songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA chez les patients dont la numeacuteration
lymphocytaire demeure infeacuterieure agrave 05 X 109L pendant plus de six mois Eacutetant donneacute que le
deacutelai avant le reacutetablissement de la lymphocyteacutemie nrsquoa pas eacuteteacute eacutetabli il est conseilleacute de veacuterifier
reacuteguliegraverement la numeacuteration lymphocytaire jusqursquoagrave ce qursquoelle se soit normaliseacutee
bull Reacuteeacutevaluer le rapport avantages-risques chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie modeacutereacutee
pendant plus de six mois
bull Il est eacutegalement conseilleacute drsquoobtenir la FSC avant de faire passer les patients agrave drsquoautres
traitements susceptibles de reacuteduire la numeacuteration lymphocytaire pour eacuteviter drsquoexposer les
patients agrave des effets additifs sur le systegraveme immunitaire (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
bull Les patients preacutesentant une faible numeacuteration lymphocytaire au deacutepart ainsi que les patients
suivant drsquoautres traitements immunomodulateurs ont eacuteteacute exclus des essais cliniques portant sur
lrsquoutilisation de TECFIDERA dans la scleacuterose en plaques Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoest pas
recommandeacute chez les patients dont le systegraveme immunitaire est deacutejagrave compromis par drsquoautres
traitements (antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs par exemple) ou
affections (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire
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Systegraveme vasculaire
TECFIDERA peut causer des bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du
cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par placebo et meneacutees
aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont
preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo Chez les sujets
ayant preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices elles ont geacuteneacuteralement fait leur apparition peu apregraves
lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA et se sont habituellement atteacutenueacutees ou reacutesolues au fil du
temps (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques) Dans la
majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Chez les
patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de
reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Systegraveme immunitaire Hypersensibiliteacute EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves
la commercialisation du produit)
La prise de TECFIDERA avec des aliments lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA ou un retour temporaire agrave la dose de
240 mgjour pourraient reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose) Lrsquoutilisation de lrsquoacide
aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee (voir
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES)
Appareil digestif
TECFIDERA peut causer des troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par
placebo et meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 48 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des
patients sous placebo La freacutequence accrue de troubles gastro-intestinaux associeacutee au traitement par
TECFIDERA eacutetait principalement attribuable agrave la freacutequence plus eacuteleveacutee des cas de nauseacutees de
vomissements de diarrheacutee de douleur abdominale de douleur abdominale haute et de dyspepsie On a
aussi signaleacute des cas de gastro-enteacuterite plus freacutequemment chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que
chez ceux ayant reccedilu le placebo (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des
eacutetudes cliniques)
La prise de TECFIDERA avec des aliments ou un retour temporaire agrave la dose de 240 mgjour
pourraient accroicirctre la toleacuterabiliteacute chez les patients preacutesentant des effets indeacutesirables gastro-intestinaux
(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose)
Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoayant pas eacuteteacute eacutevalueacute chez des patients preacutesentant une grave affection
gastro-intestinale eacutevolutive la prudence est de mise lors du traitement de ces patients
Systegraveme immunitaire
Infections Il faut eacuteviter drsquoinstaurer un traitement par TECFIDERA en preacutesence de signes et de
symptocircmes drsquoune infection grave
La baisse de la numeacuteration lymphocytaire observeacutee chez les patients traiteacutes par TECFIDERA lors des
eacutetudes cliniques nrsquoa pas eacuteteacute associeacutee agrave une freacutequence accrue drsquoinfections Toutefois compte tenu du
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risque possible drsquoinfections chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie soutenue il faut conseiller
aux patients de signaler agrave leur meacutedecin tout symptocircme drsquoune infection En preacutesence de signes et de
symptocircmes drsquoune infection grave il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA jusqursquoagrave
ce que lrsquoinfection soit reacutesolue
Vaccinations Lors des eacutetudes cliniques on nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoinnocuiteacute de lrsquoadministration de vaccins
vivants atteacutenueacutes pendant un traitement par TECFIDERA Les vaccins vivants srsquoaccompagnent drsquoun
risque possible drsquoinfection clinique et sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA
Lrsquoefficaciteacute des vaccins administreacutes pendant un traitement par TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee lors
des eacutetudes cliniques
Hypersensibiliteacute et Reacuteactions anaphylactiques Lors des essais cliniques trois des 2560 patients
traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute de graves bouffeacutees vasomotrices qui eacutetaient probablement la
manifestation drsquoune reacuteaction drsquohypersensibiliteacute ou drsquoune reacuteaction anaphylactoiumlde La vie des trois
patients nrsquoeacutetait pas en danger mais ils ont ducirc ecirctre hospitaliseacutes Des cas de reacuteaction drsquohypersensibiliteacute
drsquoœdegraveme de Quincke et de reacuteaction anaphylactique ont eacuteteacute signaleacutes depuis la commercialisation du
produit (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du
produit) Ces reacuteactions se sont geacuteneacuteralement preacutesenteacutees apregraves la premiegravere dose mais pourraient
survenir agrave tout moment pendant le traitement il se peut qursquoelles soient graves et elles pourraient mecircme
mettre la vie du patient en danger Les prescripteurs et les patients devraient tenir compte de la
possibiliteacute drsquoun sceacutenario semblable advenant des bouffeacutees vasomotrices intenses Le patient doit
recevoir comme consigne de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux
immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke
Le cas eacutecheacuteant la reacuteinstauration du traitement est deacuteconseilleacutee
Appareil heacutepatobiliaire
Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des eacuteleacutevations
dans les taux des transaminases heacutepatiques (GPT et SGOT) supeacuterieures agrave 1 fois la limite supeacuterieure de
la normale (LSN) et infeacuterieures agrave 3 fois la LSN sont survenues plus freacutequemment chez les patients
traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des
transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous
placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Transaminases heacutepatiques)
Il est conseilleacute de faire veacuterifier les taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases et de phosphatase alcaline ainsi
que la bilirubine totale avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne
devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six
mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement
indiqueacutee Il faut mettre fin au traitement par TECFIDERA si on soupccedilonne une atteinte heacutepatique
cliniquement significative attribuable agrave TECFIDERA
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des cas drsquoatteinte heacutepatique cliniquement significative
ont eacuteteacute signaleacutes chez des patients sous TECFIDERA Dans ces cas lrsquoatteinte heacutepatique est survenue
quelques jours agrave plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA Des signes et
symptocircmes drsquoatteinte heacutepatique notamment une eacuteleacutevation des aminotransfeacuterases seacuteriques deacutepassant
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5 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN ont eacuteteacute observeacutes Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du
traitement Il a fallu hospitaliser le patient dans certains cas Aucun des cas signaleacutes nrsquoa meneacute agrave une
insuffisance heacutepatique agrave une transplantation heacutepatique ou au deacutecegraves du patient Cependant la survenue
de nouvelles eacuteleacutevations des taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases jointe agrave des taux accrus de bilirubine
reacutesultant de dommages heacutepatocellulaires drsquoorigine meacutedicamenteuse est un important signe preacutecurseur
drsquoune atteinte heacutepatique grave pouvant mener agrave une insuffisance heacutepatique aigueuml agrave une transplantation
heacutepatique ou dans certains cas au deacutecegraves du patient
Appareil reacutenal
Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des cas de
proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes
leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo
La signification de ces observations cliniques nrsquoest pas connue agrave lrsquoheure actuelle
Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA lrsquoanalyse
la plus reacutecente ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de refaire analyser lrsquourine
apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est
cliniquement indiqueacutee
On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage
chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou
lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de
tels patients
Populations particuliegraveres
Insuffisance heacutepatique Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune
insuffisance heacutepatique et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoune eacuteleacutevation des
transaminases heacutepatiques ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA
Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique (voir
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de
laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)
Insuffisance reacutenale Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance
reacutenale et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoeffets indeacutesirables reacutenaux ou drsquoautres effets
indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la
prudence en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Appareil reacutenal Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables
au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)
Femmes enceintes Lrsquoemploi de TECFIDERA chez la femme enceinte nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
adeacutequates et bien controcircleacutees Advenant une grossesse le traitement par TECFIDERA ne doit ecirctre
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envisageacute que si les bienfaits escompteacutes pour la megravere lrsquoemportent sur les risques possibles pour le
fœtus
On a deacutetecteacute le fumarate de monomeacutethyle dans le plasma fœtal des rats et des lapins apregraves
lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle aux megraveres Lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle
agrave des rats et agrave des lapins agrave des doses eacutequivalant agrave 11 et 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
(selon lrsquoASC) respectivement nrsquoa donneacute lieu agrave aucun signe de teacuteratogeacuteniciteacute Lrsquoexposition des rats
macircles et des rats femelles agrave une dose 9 et 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain respectivement
(en mgm2) nrsquoa eu aucun effet sur la feacuteconditeacute On a observeacute une toxiciteacute embryo-fœtale possiblement
attribuable agrave la toxiciteacute maternelle quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant la peacuteriode
de lrsquoorganogenegravese On a observeacute des effets indeacutesirables chez les rejetons quand le fumarate de
dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant les peacuteriodes preacutenatale et postnatale la dose sans effet eacutetant 4 fois la
dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC (voir TOXICOLOGIE)
Femmes qui allaitent On ignore si le fumarate de dimeacutethyle ou ses meacutetabolites passent dans le lait
humain Vu que de nombreux meacutedicaments passent dans le lait maternel ladministration de
TECFIDERA pendant lrsquoallaitement commande la prudence
Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de
moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie (gt 65 ans) Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de
patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de
TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les
meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de
maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de
pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie)
Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
Il est recommandeacute drsquoobtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration
lymphocytaire (bilan effectueacute il y a six mois ou moins) avant drsquoinstaurer le traitement pour deacuteterminer
si la numeacuteration lymphocytaire est faible au deacutepart car TECFIDERA pourrait faire baisser la
numeacuteration lymphocytaire (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS
INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est recommandeacute
drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis
tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et
en chimie clinique)
Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA apregraves six
mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement
indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES
Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie
clinique)
Il est conseilleacute de veacuterifier les transaminases heacutepatiques avant lrsquoinstauration du traitement par
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TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de
reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le
traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Appareil heacutepatobiliaire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en
chimie clinique)
Conseils agrave prodiguer au patient
Un feuillet drsquoinformation agrave lrsquointention du consommateur est fourni dans lrsquoemballage de TECFIDERA
mais le meacutedecin ou le pharmacien remettant le produit au patient doit aussi lui faire part de ce qui suit
1 Geacuteneacuteraliteacutes
Reacutesumer les risques possibles et les avantages du traitement par TECFIDERA Dire au patient de
prendre TECFIDERA tel que prescrit Rappeler au patient qursquoil ne doit pas cesser de prendre
TECFIDERA ni passer agrave un autre traitement sans en avoir discuteacute avec le meacutedecin prescripteur
2 Baisse de la numeacuteration lymphocytaire
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire Signaler au
patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement et qursquoil doit communiquer avec
son meacutedecin si des symptocircmes drsquoune infection grave (une pneumonie par exemple) apparaissent
3 Eacuteleacutevation des taux des enzymes heacutepatiques
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter les taux des enzymes heacutepatiques
Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement
4 Proteacuteines dans lrsquourine
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter la quantiteacute de proteacuteines dans lrsquourine
Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses drsquourine reacuteguliegraverement
5 Grossesse
Fournir aux femmes en acircge de procreacuteer des conseils sur lrsquoutilisation de meacutethodes de contraception
efficaces
6 Reacuteaction anapylactique
Indiquer au patient de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux
immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de
Quincke
7 Effets indeacutesirables courants
Bouffeacutees vasomotrices
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des bouffeacutees vasomotrices et qursquoelles
surviennent le plus souvent peu apregraves lrsquoinstauration du traitement Signaler au patient que le fait de
prendre TECFIDERA avec des aliments ou de prendre 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA peut aider agrave limiter la survenue de
bouffeacutees vasomotrices Mentionner au patient que lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Chez les patients preacutesentant des
bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions
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drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes
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Troubles gastro-intestinaux
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au
patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la
dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute
8 Vaccinations
Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par
TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue
9 Interactions meacutedicamenteuses
Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou
systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la
coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas
recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire
EFFETS INDEacuteSIRABLES
Survol des effets indeacutesirables
Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA
(fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets
indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves
de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771
patients ayant reccedilu un placebo
Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 )
eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur
abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les
effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-
intestinaux (4 )
Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques
Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est
possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la
pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes
cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires
observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets
indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative
Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau
moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1
dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de
phase III controcircleacutees par placebo
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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par
TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe
sous placebo
Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 )
Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 )
Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 )
Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 )
Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 )
Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 )
Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 )
Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 )
Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 )
Vomissements 37 (48 ) 65 (85 )
Prurit 30 (39 ) 62 (81 )
Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 )
Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 )
Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 )
Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 )
Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 )
Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 )
Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 )
Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 )
Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 )
Gastrite 11 (14 ) 22 (29 )
Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 )
Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 )
Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 )
Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 )
Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 )
Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 )
Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 )
Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 )
Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 )
Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 )
Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 )
Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 )
Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 )
Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )
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Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 )
Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )
Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous
placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du
cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le
premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees
vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par
TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement
agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute
une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme
vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)
Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des
patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous
placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee
douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement
(surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes
par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux
comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une
gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait
semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES
EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des
reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans
les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave
3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi
appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la
LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous
placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique
transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez
24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue
de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux
patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux
drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1
tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par
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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a
eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans
lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les
patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y
compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait
semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale
grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques
de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et
de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont
geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes
par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une
augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les
anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique
Heacutematologie
bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant
lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire
a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration
lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations
lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez
6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non
controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais
infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la
numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des
veacuterifications effectueacutees au fil du traitement
bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois
du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)
Chimie clinique
bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)
bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les
sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout
de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone
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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse
meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs
moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques
Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 )
La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les
patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves
de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave
1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets
indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes
soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause
Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de
freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA
Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles
eacuteleacutevation de la kalieacutemie
Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse
eacuteructation
Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique
Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite
Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville
Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme
geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse
Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute
angine de poitrine
Systegraveme immunitaire allergie alimentaire
Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif
Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie
Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices
Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise
Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins
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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire
Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur
Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire
Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome
Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit
Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des
patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les
signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de
la langue
Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie
prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS)
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des
transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces
anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES
Survol
Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les
esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du
cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les
eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle
(FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les
interactions meacutedicamenteuses possibles
Interactions avec drsquoautres meacutedicaments
Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le
traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee
On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses
entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques
notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et
drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de
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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments
Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une
peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la
seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme
pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave
lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA
Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la
coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association
de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet
pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les
interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes
mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil
y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol)
Interactions pharmacodynamiques
Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La
coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi
recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme
immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Heacutematologie)
Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et
nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par
TECFIDERA
Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des
patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de
neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent
lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE
ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en
heacutematologie et en chimie clinique)
Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques
on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette
mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler
aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des
corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire
Interactions avec les aliments
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire
Sans objet
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Consideacuterations
Populations particuliegraveres
Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le
meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur
lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest
neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une
atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations
particuliegraveres et eacutetats pathologiques)
Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS
ET USAGE CLINIQUE)
Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de
55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon
puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de
celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la
dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres)
Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose
Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie
orale dose totale de 240 mg par jour
Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour
par voie orale dose totale de 480 mg par jour
On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par
jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux
Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets
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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre
la toleacuterabiliteacute
Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg
drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la
freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Administration
TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture
Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son
contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets
irritants sur lrsquoestomac
Dose oublieacutee
En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est
drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au
moment habituel
SURDOSAGE
Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion
Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil
drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni
drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il
est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas
eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE
DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique)
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode drsquoaction
Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM)
activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo
tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au
stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in
vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en
preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu
Pharmacodynamie
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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie
de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes
antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue
des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de
dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre
le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse
Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction
de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par
lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que
le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et
dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses
anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les
maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro
concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la
numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la
premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute
Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les
scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour
du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la
derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles
30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION)
Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de
TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo
dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute
Pharmacocineacutetique
Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique
sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle
(FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas
mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses
pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques
de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en
plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute
Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte
variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de
TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes
par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont
quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg
deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et
lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
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3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
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7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire (voir
EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Lors des
eacutetudes controcircleacutees par placebo meneacutees chez des patients atteints de la SEP la numeacuteration
lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee de
traitement par TECFIDERA puis srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute pendant toute la
dureacutee du traitement Six pour cent (6 ) des patients sous TECFIDERA et moins de 1 des patients
sous placebo ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L (la limite infeacuterieure de la
normale est de 091 x 109L) Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des
patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant
au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave
05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee
infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement
Quatre semaines apregraves lrsquoarrecirct du traitement par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire moyenne a
augmenteacute mais sans atteindre les valeurs initiales Le deacutelai avant le reacutetablissement de la
lymphocyteacutemie initiale nrsquoa pas eacuteteacute eacutetabli
Il est recommandeacute de prendre les preacutecautions suivantes
bull Avant drsquoinstaurer le traitement par TECFIDERA obtenir la formule sanguine complegravete (FSC)
du patient y compris la numeacuteration lymphocytaire si le bilan sanguin le plus reacutecent remonte agrave
plus de six mois Il est recommandeacute drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration
lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan
est cliniquement indiqueacute
bull Songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA chez les patients dont la numeacuteration
lymphocytaire demeure infeacuterieure agrave 05 X 109L pendant plus de six mois Eacutetant donneacute que le
deacutelai avant le reacutetablissement de la lymphocyteacutemie nrsquoa pas eacuteteacute eacutetabli il est conseilleacute de veacuterifier
reacuteguliegraverement la numeacuteration lymphocytaire jusqursquoagrave ce qursquoelle se soit normaliseacutee
bull Reacuteeacutevaluer le rapport avantages-risques chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie modeacutereacutee
pendant plus de six mois
bull Il est eacutegalement conseilleacute drsquoobtenir la FSC avant de faire passer les patients agrave drsquoautres
traitements susceptibles de reacuteduire la numeacuteration lymphocytaire pour eacuteviter drsquoexposer les
patients agrave des effets additifs sur le systegraveme immunitaire (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
bull Les patients preacutesentant une faible numeacuteration lymphocytaire au deacutepart ainsi que les patients
suivant drsquoautres traitements immunomodulateurs ont eacuteteacute exclus des essais cliniques portant sur
lrsquoutilisation de TECFIDERA dans la scleacuterose en plaques Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoest pas
recommandeacute chez les patients dont le systegraveme immunitaire est deacutejagrave compromis par drsquoautres
traitements (antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs par exemple) ou
affections (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire
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Systegraveme vasculaire
TECFIDERA peut causer des bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du
cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par placebo et meneacutees
aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont
preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo Chez les sujets
ayant preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices elles ont geacuteneacuteralement fait leur apparition peu apregraves
lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA et se sont habituellement atteacutenueacutees ou reacutesolues au fil du
temps (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques) Dans la
majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Chez les
patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de
reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Systegraveme immunitaire Hypersensibiliteacute EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves
la commercialisation du produit)
La prise de TECFIDERA avec des aliments lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA ou un retour temporaire agrave la dose de
240 mgjour pourraient reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose) Lrsquoutilisation de lrsquoacide
aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee (voir
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES)
Appareil digestif
TECFIDERA peut causer des troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par
placebo et meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 48 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des
patients sous placebo La freacutequence accrue de troubles gastro-intestinaux associeacutee au traitement par
TECFIDERA eacutetait principalement attribuable agrave la freacutequence plus eacuteleveacutee des cas de nauseacutees de
vomissements de diarrheacutee de douleur abdominale de douleur abdominale haute et de dyspepsie On a
aussi signaleacute des cas de gastro-enteacuterite plus freacutequemment chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que
chez ceux ayant reccedilu le placebo (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des
eacutetudes cliniques)
La prise de TECFIDERA avec des aliments ou un retour temporaire agrave la dose de 240 mgjour
pourraient accroicirctre la toleacuterabiliteacute chez les patients preacutesentant des effets indeacutesirables gastro-intestinaux
(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose)
Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoayant pas eacuteteacute eacutevalueacute chez des patients preacutesentant une grave affection
gastro-intestinale eacutevolutive la prudence est de mise lors du traitement de ces patients
Systegraveme immunitaire
Infections Il faut eacuteviter drsquoinstaurer un traitement par TECFIDERA en preacutesence de signes et de
symptocircmes drsquoune infection grave
La baisse de la numeacuteration lymphocytaire observeacutee chez les patients traiteacutes par TECFIDERA lors des
eacutetudes cliniques nrsquoa pas eacuteteacute associeacutee agrave une freacutequence accrue drsquoinfections Toutefois compte tenu du
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risque possible drsquoinfections chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie soutenue il faut conseiller
aux patients de signaler agrave leur meacutedecin tout symptocircme drsquoune infection En preacutesence de signes et de
symptocircmes drsquoune infection grave il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA jusqursquoagrave
ce que lrsquoinfection soit reacutesolue
Vaccinations Lors des eacutetudes cliniques on nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoinnocuiteacute de lrsquoadministration de vaccins
vivants atteacutenueacutes pendant un traitement par TECFIDERA Les vaccins vivants srsquoaccompagnent drsquoun
risque possible drsquoinfection clinique et sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA
Lrsquoefficaciteacute des vaccins administreacutes pendant un traitement par TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee lors
des eacutetudes cliniques
Hypersensibiliteacute et Reacuteactions anaphylactiques Lors des essais cliniques trois des 2560 patients
traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute de graves bouffeacutees vasomotrices qui eacutetaient probablement la
manifestation drsquoune reacuteaction drsquohypersensibiliteacute ou drsquoune reacuteaction anaphylactoiumlde La vie des trois
patients nrsquoeacutetait pas en danger mais ils ont ducirc ecirctre hospitaliseacutes Des cas de reacuteaction drsquohypersensibiliteacute
drsquoœdegraveme de Quincke et de reacuteaction anaphylactique ont eacuteteacute signaleacutes depuis la commercialisation du
produit (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du
produit) Ces reacuteactions se sont geacuteneacuteralement preacutesenteacutees apregraves la premiegravere dose mais pourraient
survenir agrave tout moment pendant le traitement il se peut qursquoelles soient graves et elles pourraient mecircme
mettre la vie du patient en danger Les prescripteurs et les patients devraient tenir compte de la
possibiliteacute drsquoun sceacutenario semblable advenant des bouffeacutees vasomotrices intenses Le patient doit
recevoir comme consigne de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux
immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke
Le cas eacutecheacuteant la reacuteinstauration du traitement est deacuteconseilleacutee
Appareil heacutepatobiliaire
Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des eacuteleacutevations
dans les taux des transaminases heacutepatiques (GPT et SGOT) supeacuterieures agrave 1 fois la limite supeacuterieure de
la normale (LSN) et infeacuterieures agrave 3 fois la LSN sont survenues plus freacutequemment chez les patients
traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des
transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous
placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Transaminases heacutepatiques)
Il est conseilleacute de faire veacuterifier les taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases et de phosphatase alcaline ainsi
que la bilirubine totale avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne
devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six
mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement
indiqueacutee Il faut mettre fin au traitement par TECFIDERA si on soupccedilonne une atteinte heacutepatique
cliniquement significative attribuable agrave TECFIDERA
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des cas drsquoatteinte heacutepatique cliniquement significative
ont eacuteteacute signaleacutes chez des patients sous TECFIDERA Dans ces cas lrsquoatteinte heacutepatique est survenue
quelques jours agrave plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA Des signes et
symptocircmes drsquoatteinte heacutepatique notamment une eacuteleacutevation des aminotransfeacuterases seacuteriques deacutepassant
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5 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN ont eacuteteacute observeacutes Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du
traitement Il a fallu hospitaliser le patient dans certains cas Aucun des cas signaleacutes nrsquoa meneacute agrave une
insuffisance heacutepatique agrave une transplantation heacutepatique ou au deacutecegraves du patient Cependant la survenue
de nouvelles eacuteleacutevations des taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases jointe agrave des taux accrus de bilirubine
reacutesultant de dommages heacutepatocellulaires drsquoorigine meacutedicamenteuse est un important signe preacutecurseur
drsquoune atteinte heacutepatique grave pouvant mener agrave une insuffisance heacutepatique aigueuml agrave une transplantation
heacutepatique ou dans certains cas au deacutecegraves du patient
Appareil reacutenal
Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des cas de
proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes
leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo
La signification de ces observations cliniques nrsquoest pas connue agrave lrsquoheure actuelle
Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA lrsquoanalyse
la plus reacutecente ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de refaire analyser lrsquourine
apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est
cliniquement indiqueacutee
On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage
chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou
lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de
tels patients
Populations particuliegraveres
Insuffisance heacutepatique Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune
insuffisance heacutepatique et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoune eacuteleacutevation des
transaminases heacutepatiques ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA
Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique (voir
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de
laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)
Insuffisance reacutenale Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance
reacutenale et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoeffets indeacutesirables reacutenaux ou drsquoautres effets
indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la
prudence en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Appareil reacutenal Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables
au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)
Femmes enceintes Lrsquoemploi de TECFIDERA chez la femme enceinte nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
adeacutequates et bien controcircleacutees Advenant une grossesse le traitement par TECFIDERA ne doit ecirctre
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envisageacute que si les bienfaits escompteacutes pour la megravere lrsquoemportent sur les risques possibles pour le
fœtus
On a deacutetecteacute le fumarate de monomeacutethyle dans le plasma fœtal des rats et des lapins apregraves
lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle aux megraveres Lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle
agrave des rats et agrave des lapins agrave des doses eacutequivalant agrave 11 et 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
(selon lrsquoASC) respectivement nrsquoa donneacute lieu agrave aucun signe de teacuteratogeacuteniciteacute Lrsquoexposition des rats
macircles et des rats femelles agrave une dose 9 et 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain respectivement
(en mgm2) nrsquoa eu aucun effet sur la feacuteconditeacute On a observeacute une toxiciteacute embryo-fœtale possiblement
attribuable agrave la toxiciteacute maternelle quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant la peacuteriode
de lrsquoorganogenegravese On a observeacute des effets indeacutesirables chez les rejetons quand le fumarate de
dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant les peacuteriodes preacutenatale et postnatale la dose sans effet eacutetant 4 fois la
dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC (voir TOXICOLOGIE)
Femmes qui allaitent On ignore si le fumarate de dimeacutethyle ou ses meacutetabolites passent dans le lait
humain Vu que de nombreux meacutedicaments passent dans le lait maternel ladministration de
TECFIDERA pendant lrsquoallaitement commande la prudence
Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de
moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie (gt 65 ans) Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de
patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de
TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les
meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de
maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de
pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie)
Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
Il est recommandeacute drsquoobtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration
lymphocytaire (bilan effectueacute il y a six mois ou moins) avant drsquoinstaurer le traitement pour deacuteterminer
si la numeacuteration lymphocytaire est faible au deacutepart car TECFIDERA pourrait faire baisser la
numeacuteration lymphocytaire (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS
INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est recommandeacute
drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis
tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et
en chimie clinique)
Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA apregraves six
mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement
indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES
Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie
clinique)
Il est conseilleacute de veacuterifier les transaminases heacutepatiques avant lrsquoinstauration du traitement par
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TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de
reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le
traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Appareil heacutepatobiliaire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en
chimie clinique)
Conseils agrave prodiguer au patient
Un feuillet drsquoinformation agrave lrsquointention du consommateur est fourni dans lrsquoemballage de TECFIDERA
mais le meacutedecin ou le pharmacien remettant le produit au patient doit aussi lui faire part de ce qui suit
1 Geacuteneacuteraliteacutes
Reacutesumer les risques possibles et les avantages du traitement par TECFIDERA Dire au patient de
prendre TECFIDERA tel que prescrit Rappeler au patient qursquoil ne doit pas cesser de prendre
TECFIDERA ni passer agrave un autre traitement sans en avoir discuteacute avec le meacutedecin prescripteur
2 Baisse de la numeacuteration lymphocytaire
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire Signaler au
patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement et qursquoil doit communiquer avec
son meacutedecin si des symptocircmes drsquoune infection grave (une pneumonie par exemple) apparaissent
3 Eacuteleacutevation des taux des enzymes heacutepatiques
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter les taux des enzymes heacutepatiques
Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement
4 Proteacuteines dans lrsquourine
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter la quantiteacute de proteacuteines dans lrsquourine
Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses drsquourine reacuteguliegraverement
5 Grossesse
Fournir aux femmes en acircge de procreacuteer des conseils sur lrsquoutilisation de meacutethodes de contraception
efficaces
6 Reacuteaction anapylactique
Indiquer au patient de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux
immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de
Quincke
7 Effets indeacutesirables courants
Bouffeacutees vasomotrices
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des bouffeacutees vasomotrices et qursquoelles
surviennent le plus souvent peu apregraves lrsquoinstauration du traitement Signaler au patient que le fait de
prendre TECFIDERA avec des aliments ou de prendre 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA peut aider agrave limiter la survenue de
bouffeacutees vasomotrices Mentionner au patient que lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Chez les patients preacutesentant des
bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions
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drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes
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Troubles gastro-intestinaux
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au
patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la
dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute
8 Vaccinations
Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par
TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue
9 Interactions meacutedicamenteuses
Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou
systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la
coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas
recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire
EFFETS INDEacuteSIRABLES
Survol des effets indeacutesirables
Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA
(fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets
indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves
de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771
patients ayant reccedilu un placebo
Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 )
eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur
abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les
effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-
intestinaux (4 )
Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques
Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est
possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la
pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes
cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires
observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets
indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative
Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau
moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1
dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de
phase III controcircleacutees par placebo
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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par
TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe
sous placebo
Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 )
Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 )
Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 )
Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 )
Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 )
Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 )
Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 )
Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 )
Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 )
Vomissements 37 (48 ) 65 (85 )
Prurit 30 (39 ) 62 (81 )
Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 )
Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 )
Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 )
Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 )
Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 )
Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 )
Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 )
Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 )
Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 )
Gastrite 11 (14 ) 22 (29 )
Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 )
Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 )
Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 )
Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 )
Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 )
Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 )
Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 )
Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 )
Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 )
Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 )
Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 )
Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 )
Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 )
Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )
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Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 )
Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )
Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous
placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du
cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le
premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees
vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par
TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement
agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute
une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme
vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)
Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des
patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous
placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee
douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement
(surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes
par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux
comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une
gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait
semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES
EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des
reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans
les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave
3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi
appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la
LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous
placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique
transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez
24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue
de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux
patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux
drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1
tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par
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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a
eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans
lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les
patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y
compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait
semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale
grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques
de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et
de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont
geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes
par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une
augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les
anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique
Heacutematologie
bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant
lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire
a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration
lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations
lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez
6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non
controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais
infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la
numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des
veacuterifications effectueacutees au fil du traitement
bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois
du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)
Chimie clinique
bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)
bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les
sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout
de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone
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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse
meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs
moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques
Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 )
La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les
patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves
de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave
1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets
indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes
soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause
Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de
freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA
Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles
eacuteleacutevation de la kalieacutemie
Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse
eacuteructation
Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique
Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite
Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville
Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme
geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse
Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute
angine de poitrine
Systegraveme immunitaire allergie alimentaire
Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif
Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie
Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices
Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise
Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins
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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire
Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur
Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire
Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome
Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit
Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des
patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les
signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de
la langue
Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie
prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS)
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des
transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces
anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES
Survol
Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les
esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du
cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les
eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle
(FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les
interactions meacutedicamenteuses possibles
Interactions avec drsquoautres meacutedicaments
Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le
traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee
On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses
entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques
notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et
drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de
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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments
Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une
peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la
seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme
pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave
lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA
Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la
coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association
de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet
pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les
interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes
mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil
y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol)
Interactions pharmacodynamiques
Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La
coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi
recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme
immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Heacutematologie)
Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et
nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par
TECFIDERA
Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des
patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de
neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent
lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE
ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en
heacutematologie et en chimie clinique)
Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques
on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette
mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler
aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des
corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire
Interactions avec les aliments
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire
Sans objet
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Consideacuterations
Populations particuliegraveres
Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le
meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur
lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest
neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une
atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations
particuliegraveres et eacutetats pathologiques)
Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS
ET USAGE CLINIQUE)
Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de
55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon
puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de
celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la
dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres)
Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose
Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie
orale dose totale de 240 mg par jour
Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour
par voie orale dose totale de 480 mg par jour
On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par
jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux
Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets
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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre
la toleacuterabiliteacute
Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg
drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la
freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Administration
TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture
Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son
contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets
irritants sur lrsquoestomac
Dose oublieacutee
En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est
drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au
moment habituel
SURDOSAGE
Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion
Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil
drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni
drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il
est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas
eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE
DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique)
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode drsquoaction
Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM)
activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo
tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au
stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in
vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en
preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu
Pharmacodynamie
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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie
de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes
antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue
des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de
dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre
le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse
Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction
de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par
lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que
le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et
dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses
anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les
maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro
concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la
numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la
premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute
Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les
scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour
du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la
derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles
30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION)
Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de
TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo
dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute
Pharmacocineacutetique
Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique
sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle
(FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas
mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses
pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques
de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en
plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute
Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte
variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de
TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes
par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont
quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg
deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et
lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
314-21
7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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Systegraveme vasculaire
TECFIDERA peut causer des bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du
cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par placebo et meneacutees
aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont
preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo Chez les sujets
ayant preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices elles ont geacuteneacuteralement fait leur apparition peu apregraves
lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA et se sont habituellement atteacutenueacutees ou reacutesolues au fil du
temps (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques) Dans la
majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Chez les
patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de
reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Systegraveme immunitaire Hypersensibiliteacute EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves
la commercialisation du produit)
La prise de TECFIDERA avec des aliments lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA ou un retour temporaire agrave la dose de
240 mgjour pourraient reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose) Lrsquoutilisation de lrsquoacide
aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee (voir
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES)
Appareil digestif
TECFIDERA peut causer des troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par
placebo et meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 48 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des
patients sous placebo La freacutequence accrue de troubles gastro-intestinaux associeacutee au traitement par
TECFIDERA eacutetait principalement attribuable agrave la freacutequence plus eacuteleveacutee des cas de nauseacutees de
vomissements de diarrheacutee de douleur abdominale de douleur abdominale haute et de dyspepsie On a
aussi signaleacute des cas de gastro-enteacuterite plus freacutequemment chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que
chez ceux ayant reccedilu le placebo (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des
eacutetudes cliniques)
La prise de TECFIDERA avec des aliments ou un retour temporaire agrave la dose de 240 mgjour
pourraient accroicirctre la toleacuterabiliteacute chez les patients preacutesentant des effets indeacutesirables gastro-intestinaux
(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose)
Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoayant pas eacuteteacute eacutevalueacute chez des patients preacutesentant une grave affection
gastro-intestinale eacutevolutive la prudence est de mise lors du traitement de ces patients
Systegraveme immunitaire
Infections Il faut eacuteviter drsquoinstaurer un traitement par TECFIDERA en preacutesence de signes et de
symptocircmes drsquoune infection grave
La baisse de la numeacuteration lymphocytaire observeacutee chez les patients traiteacutes par TECFIDERA lors des
eacutetudes cliniques nrsquoa pas eacuteteacute associeacutee agrave une freacutequence accrue drsquoinfections Toutefois compte tenu du
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risque possible drsquoinfections chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie soutenue il faut conseiller
aux patients de signaler agrave leur meacutedecin tout symptocircme drsquoune infection En preacutesence de signes et de
symptocircmes drsquoune infection grave il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA jusqursquoagrave
ce que lrsquoinfection soit reacutesolue
Vaccinations Lors des eacutetudes cliniques on nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoinnocuiteacute de lrsquoadministration de vaccins
vivants atteacutenueacutes pendant un traitement par TECFIDERA Les vaccins vivants srsquoaccompagnent drsquoun
risque possible drsquoinfection clinique et sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA
Lrsquoefficaciteacute des vaccins administreacutes pendant un traitement par TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee lors
des eacutetudes cliniques
Hypersensibiliteacute et Reacuteactions anaphylactiques Lors des essais cliniques trois des 2560 patients
traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute de graves bouffeacutees vasomotrices qui eacutetaient probablement la
manifestation drsquoune reacuteaction drsquohypersensibiliteacute ou drsquoune reacuteaction anaphylactoiumlde La vie des trois
patients nrsquoeacutetait pas en danger mais ils ont ducirc ecirctre hospitaliseacutes Des cas de reacuteaction drsquohypersensibiliteacute
drsquoœdegraveme de Quincke et de reacuteaction anaphylactique ont eacuteteacute signaleacutes depuis la commercialisation du
produit (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du
produit) Ces reacuteactions se sont geacuteneacuteralement preacutesenteacutees apregraves la premiegravere dose mais pourraient
survenir agrave tout moment pendant le traitement il se peut qursquoelles soient graves et elles pourraient mecircme
mettre la vie du patient en danger Les prescripteurs et les patients devraient tenir compte de la
possibiliteacute drsquoun sceacutenario semblable advenant des bouffeacutees vasomotrices intenses Le patient doit
recevoir comme consigne de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux
immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke
Le cas eacutecheacuteant la reacuteinstauration du traitement est deacuteconseilleacutee
Appareil heacutepatobiliaire
Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des eacuteleacutevations
dans les taux des transaminases heacutepatiques (GPT et SGOT) supeacuterieures agrave 1 fois la limite supeacuterieure de
la normale (LSN) et infeacuterieures agrave 3 fois la LSN sont survenues plus freacutequemment chez les patients
traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des
transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous
placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Transaminases heacutepatiques)
Il est conseilleacute de faire veacuterifier les taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases et de phosphatase alcaline ainsi
que la bilirubine totale avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne
devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six
mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement
indiqueacutee Il faut mettre fin au traitement par TECFIDERA si on soupccedilonne une atteinte heacutepatique
cliniquement significative attribuable agrave TECFIDERA
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des cas drsquoatteinte heacutepatique cliniquement significative
ont eacuteteacute signaleacutes chez des patients sous TECFIDERA Dans ces cas lrsquoatteinte heacutepatique est survenue
quelques jours agrave plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA Des signes et
symptocircmes drsquoatteinte heacutepatique notamment une eacuteleacutevation des aminotransfeacuterases seacuteriques deacutepassant
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5 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN ont eacuteteacute observeacutes Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du
traitement Il a fallu hospitaliser le patient dans certains cas Aucun des cas signaleacutes nrsquoa meneacute agrave une
insuffisance heacutepatique agrave une transplantation heacutepatique ou au deacutecegraves du patient Cependant la survenue
de nouvelles eacuteleacutevations des taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases jointe agrave des taux accrus de bilirubine
reacutesultant de dommages heacutepatocellulaires drsquoorigine meacutedicamenteuse est un important signe preacutecurseur
drsquoune atteinte heacutepatique grave pouvant mener agrave une insuffisance heacutepatique aigueuml agrave une transplantation
heacutepatique ou dans certains cas au deacutecegraves du patient
Appareil reacutenal
Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des cas de
proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes
leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo
La signification de ces observations cliniques nrsquoest pas connue agrave lrsquoheure actuelle
Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA lrsquoanalyse
la plus reacutecente ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de refaire analyser lrsquourine
apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est
cliniquement indiqueacutee
On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage
chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou
lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de
tels patients
Populations particuliegraveres
Insuffisance heacutepatique Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune
insuffisance heacutepatique et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoune eacuteleacutevation des
transaminases heacutepatiques ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA
Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique (voir
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de
laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)
Insuffisance reacutenale Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance
reacutenale et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoeffets indeacutesirables reacutenaux ou drsquoautres effets
indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la
prudence en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Appareil reacutenal Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables
au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)
Femmes enceintes Lrsquoemploi de TECFIDERA chez la femme enceinte nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
adeacutequates et bien controcircleacutees Advenant une grossesse le traitement par TECFIDERA ne doit ecirctre
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envisageacute que si les bienfaits escompteacutes pour la megravere lrsquoemportent sur les risques possibles pour le
fœtus
On a deacutetecteacute le fumarate de monomeacutethyle dans le plasma fœtal des rats et des lapins apregraves
lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle aux megraveres Lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle
agrave des rats et agrave des lapins agrave des doses eacutequivalant agrave 11 et 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
(selon lrsquoASC) respectivement nrsquoa donneacute lieu agrave aucun signe de teacuteratogeacuteniciteacute Lrsquoexposition des rats
macircles et des rats femelles agrave une dose 9 et 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain respectivement
(en mgm2) nrsquoa eu aucun effet sur la feacuteconditeacute On a observeacute une toxiciteacute embryo-fœtale possiblement
attribuable agrave la toxiciteacute maternelle quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant la peacuteriode
de lrsquoorganogenegravese On a observeacute des effets indeacutesirables chez les rejetons quand le fumarate de
dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant les peacuteriodes preacutenatale et postnatale la dose sans effet eacutetant 4 fois la
dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC (voir TOXICOLOGIE)
Femmes qui allaitent On ignore si le fumarate de dimeacutethyle ou ses meacutetabolites passent dans le lait
humain Vu que de nombreux meacutedicaments passent dans le lait maternel ladministration de
TECFIDERA pendant lrsquoallaitement commande la prudence
Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de
moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie (gt 65 ans) Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de
patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de
TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les
meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de
maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de
pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie)
Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
Il est recommandeacute drsquoobtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration
lymphocytaire (bilan effectueacute il y a six mois ou moins) avant drsquoinstaurer le traitement pour deacuteterminer
si la numeacuteration lymphocytaire est faible au deacutepart car TECFIDERA pourrait faire baisser la
numeacuteration lymphocytaire (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS
INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est recommandeacute
drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis
tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et
en chimie clinique)
Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA apregraves six
mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement
indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES
Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie
clinique)
Il est conseilleacute de veacuterifier les transaminases heacutepatiques avant lrsquoinstauration du traitement par
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TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de
reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le
traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Appareil heacutepatobiliaire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en
chimie clinique)
Conseils agrave prodiguer au patient
Un feuillet drsquoinformation agrave lrsquointention du consommateur est fourni dans lrsquoemballage de TECFIDERA
mais le meacutedecin ou le pharmacien remettant le produit au patient doit aussi lui faire part de ce qui suit
1 Geacuteneacuteraliteacutes
Reacutesumer les risques possibles et les avantages du traitement par TECFIDERA Dire au patient de
prendre TECFIDERA tel que prescrit Rappeler au patient qursquoil ne doit pas cesser de prendre
TECFIDERA ni passer agrave un autre traitement sans en avoir discuteacute avec le meacutedecin prescripteur
2 Baisse de la numeacuteration lymphocytaire
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire Signaler au
patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement et qursquoil doit communiquer avec
son meacutedecin si des symptocircmes drsquoune infection grave (une pneumonie par exemple) apparaissent
3 Eacuteleacutevation des taux des enzymes heacutepatiques
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter les taux des enzymes heacutepatiques
Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement
4 Proteacuteines dans lrsquourine
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter la quantiteacute de proteacuteines dans lrsquourine
Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses drsquourine reacuteguliegraverement
5 Grossesse
Fournir aux femmes en acircge de procreacuteer des conseils sur lrsquoutilisation de meacutethodes de contraception
efficaces
6 Reacuteaction anapylactique
Indiquer au patient de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux
immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de
Quincke
7 Effets indeacutesirables courants
Bouffeacutees vasomotrices
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des bouffeacutees vasomotrices et qursquoelles
surviennent le plus souvent peu apregraves lrsquoinstauration du traitement Signaler au patient que le fait de
prendre TECFIDERA avec des aliments ou de prendre 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA peut aider agrave limiter la survenue de
bouffeacutees vasomotrices Mentionner au patient que lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Chez les patients preacutesentant des
bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions
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drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes
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Troubles gastro-intestinaux
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au
patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la
dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute
8 Vaccinations
Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par
TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue
9 Interactions meacutedicamenteuses
Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou
systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la
coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas
recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire
EFFETS INDEacuteSIRABLES
Survol des effets indeacutesirables
Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA
(fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets
indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves
de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771
patients ayant reccedilu un placebo
Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 )
eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur
abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les
effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-
intestinaux (4 )
Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques
Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est
possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la
pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes
cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires
observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets
indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative
Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau
moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1
dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de
phase III controcircleacutees par placebo
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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par
TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe
sous placebo
Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 )
Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 )
Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 )
Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 )
Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 )
Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 )
Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 )
Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 )
Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 )
Vomissements 37 (48 ) 65 (85 )
Prurit 30 (39 ) 62 (81 )
Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 )
Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 )
Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 )
Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 )
Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 )
Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 )
Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 )
Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 )
Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 )
Gastrite 11 (14 ) 22 (29 )
Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 )
Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 )
Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 )
Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 )
Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 )
Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 )
Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 )
Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 )
Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 )
Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 )
Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 )
Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 )
Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 )
Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )
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Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 )
Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )
Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous
placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du
cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le
premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees
vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par
TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement
agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute
une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme
vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)
Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des
patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous
placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee
douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement
(surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes
par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux
comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une
gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait
semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES
EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des
reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans
les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave
3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi
appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la
LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous
placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique
transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez
24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue
de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux
patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux
drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1
tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par
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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a
eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans
lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les
patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y
compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait
semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale
grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques
de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et
de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont
geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes
par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une
augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les
anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique
Heacutematologie
bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant
lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire
a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration
lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations
lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez
6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non
controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais
infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la
numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des
veacuterifications effectueacutees au fil du traitement
bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois
du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)
Chimie clinique
bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)
bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les
sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout
de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone
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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse
meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs
moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques
Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 )
La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les
patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves
de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave
1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets
indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes
soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause
Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de
freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA
Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles
eacuteleacutevation de la kalieacutemie
Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse
eacuteructation
Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique
Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite
Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville
Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme
geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse
Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute
angine de poitrine
Systegraveme immunitaire allergie alimentaire
Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif
Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie
Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices
Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise
Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins
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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire
Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur
Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire
Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome
Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit
Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des
patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les
signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de
la langue
Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie
prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS)
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des
transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces
anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES
Survol
Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les
esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du
cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les
eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle
(FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les
interactions meacutedicamenteuses possibles
Interactions avec drsquoautres meacutedicaments
Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le
traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee
On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses
entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques
notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et
drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de
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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments
Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une
peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la
seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme
pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave
lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA
Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la
coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association
de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet
pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les
interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes
mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil
y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol)
Interactions pharmacodynamiques
Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La
coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi
recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme
immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Heacutematologie)
Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et
nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par
TECFIDERA
Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des
patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de
neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent
lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE
ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en
heacutematologie et en chimie clinique)
Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques
on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette
mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler
aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des
corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire
Interactions avec les aliments
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire
Sans objet
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Consideacuterations
Populations particuliegraveres
Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le
meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur
lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest
neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une
atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations
particuliegraveres et eacutetats pathologiques)
Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS
ET USAGE CLINIQUE)
Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de
55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon
puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de
celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la
dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres)
Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose
Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie
orale dose totale de 240 mg par jour
Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour
par voie orale dose totale de 480 mg par jour
On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par
jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux
Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets
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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre
la toleacuterabiliteacute
Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg
drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la
freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Administration
TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture
Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son
contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets
irritants sur lrsquoestomac
Dose oublieacutee
En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est
drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au
moment habituel
SURDOSAGE
Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion
Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil
drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni
drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il
est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas
eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE
DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique)
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode drsquoaction
Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM)
activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo
tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au
stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in
vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en
preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu
Pharmacodynamie
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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie
de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes
antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue
des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de
dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre
le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse
Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction
de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par
lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que
le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et
dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses
anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les
maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro
concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la
numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la
premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute
Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les
scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour
du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la
derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles
30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION)
Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de
TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo
dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute
Pharmacocineacutetique
Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique
sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle
(FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas
mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses
pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques
de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en
plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute
Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte
variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de
TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes
par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont
quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg
deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et
lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
314-21
7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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risque possible drsquoinfections chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie soutenue il faut conseiller
aux patients de signaler agrave leur meacutedecin tout symptocircme drsquoune infection En preacutesence de signes et de
symptocircmes drsquoune infection grave il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA jusqursquoagrave
ce que lrsquoinfection soit reacutesolue
Vaccinations Lors des eacutetudes cliniques on nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoinnocuiteacute de lrsquoadministration de vaccins
vivants atteacutenueacutes pendant un traitement par TECFIDERA Les vaccins vivants srsquoaccompagnent drsquoun
risque possible drsquoinfection clinique et sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA
Lrsquoefficaciteacute des vaccins administreacutes pendant un traitement par TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee lors
des eacutetudes cliniques
Hypersensibiliteacute et Reacuteactions anaphylactiques Lors des essais cliniques trois des 2560 patients
traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute de graves bouffeacutees vasomotrices qui eacutetaient probablement la
manifestation drsquoune reacuteaction drsquohypersensibiliteacute ou drsquoune reacuteaction anaphylactoiumlde La vie des trois
patients nrsquoeacutetait pas en danger mais ils ont ducirc ecirctre hospitaliseacutes Des cas de reacuteaction drsquohypersensibiliteacute
drsquoœdegraveme de Quincke et de reacuteaction anaphylactique ont eacuteteacute signaleacutes depuis la commercialisation du
produit (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du
produit) Ces reacuteactions se sont geacuteneacuteralement preacutesenteacutees apregraves la premiegravere dose mais pourraient
survenir agrave tout moment pendant le traitement il se peut qursquoelles soient graves et elles pourraient mecircme
mettre la vie du patient en danger Les prescripteurs et les patients devraient tenir compte de la
possibiliteacute drsquoun sceacutenario semblable advenant des bouffeacutees vasomotrices intenses Le patient doit
recevoir comme consigne de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux
immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke
Le cas eacutecheacuteant la reacuteinstauration du traitement est deacuteconseilleacutee
Appareil heacutepatobiliaire
Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des eacuteleacutevations
dans les taux des transaminases heacutepatiques (GPT et SGOT) supeacuterieures agrave 1 fois la limite supeacuterieure de
la normale (LSN) et infeacuterieures agrave 3 fois la LSN sont survenues plus freacutequemment chez les patients
traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des
transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous
placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Transaminases heacutepatiques)
Il est conseilleacute de faire veacuterifier les taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases et de phosphatase alcaline ainsi
que la bilirubine totale avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne
devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six
mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement
indiqueacutee Il faut mettre fin au traitement par TECFIDERA si on soupccedilonne une atteinte heacutepatique
cliniquement significative attribuable agrave TECFIDERA
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des cas drsquoatteinte heacutepatique cliniquement significative
ont eacuteteacute signaleacutes chez des patients sous TECFIDERA Dans ces cas lrsquoatteinte heacutepatique est survenue
quelques jours agrave plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA Des signes et
symptocircmes drsquoatteinte heacutepatique notamment une eacuteleacutevation des aminotransfeacuterases seacuteriques deacutepassant
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5 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN ont eacuteteacute observeacutes Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du
traitement Il a fallu hospitaliser le patient dans certains cas Aucun des cas signaleacutes nrsquoa meneacute agrave une
insuffisance heacutepatique agrave une transplantation heacutepatique ou au deacutecegraves du patient Cependant la survenue
de nouvelles eacuteleacutevations des taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases jointe agrave des taux accrus de bilirubine
reacutesultant de dommages heacutepatocellulaires drsquoorigine meacutedicamenteuse est un important signe preacutecurseur
drsquoune atteinte heacutepatique grave pouvant mener agrave une insuffisance heacutepatique aigueuml agrave une transplantation
heacutepatique ou dans certains cas au deacutecegraves du patient
Appareil reacutenal
Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des cas de
proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes
leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo
La signification de ces observations cliniques nrsquoest pas connue agrave lrsquoheure actuelle
Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA lrsquoanalyse
la plus reacutecente ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de refaire analyser lrsquourine
apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est
cliniquement indiqueacutee
On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage
chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou
lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de
tels patients
Populations particuliegraveres
Insuffisance heacutepatique Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune
insuffisance heacutepatique et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoune eacuteleacutevation des
transaminases heacutepatiques ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA
Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique (voir
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de
laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)
Insuffisance reacutenale Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance
reacutenale et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoeffets indeacutesirables reacutenaux ou drsquoautres effets
indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la
prudence en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Appareil reacutenal Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables
au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)
Femmes enceintes Lrsquoemploi de TECFIDERA chez la femme enceinte nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
adeacutequates et bien controcircleacutees Advenant une grossesse le traitement par TECFIDERA ne doit ecirctre
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envisageacute que si les bienfaits escompteacutes pour la megravere lrsquoemportent sur les risques possibles pour le
fœtus
On a deacutetecteacute le fumarate de monomeacutethyle dans le plasma fœtal des rats et des lapins apregraves
lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle aux megraveres Lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle
agrave des rats et agrave des lapins agrave des doses eacutequivalant agrave 11 et 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
(selon lrsquoASC) respectivement nrsquoa donneacute lieu agrave aucun signe de teacuteratogeacuteniciteacute Lrsquoexposition des rats
macircles et des rats femelles agrave une dose 9 et 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain respectivement
(en mgm2) nrsquoa eu aucun effet sur la feacuteconditeacute On a observeacute une toxiciteacute embryo-fœtale possiblement
attribuable agrave la toxiciteacute maternelle quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant la peacuteriode
de lrsquoorganogenegravese On a observeacute des effets indeacutesirables chez les rejetons quand le fumarate de
dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant les peacuteriodes preacutenatale et postnatale la dose sans effet eacutetant 4 fois la
dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC (voir TOXICOLOGIE)
Femmes qui allaitent On ignore si le fumarate de dimeacutethyle ou ses meacutetabolites passent dans le lait
humain Vu que de nombreux meacutedicaments passent dans le lait maternel ladministration de
TECFIDERA pendant lrsquoallaitement commande la prudence
Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de
moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie (gt 65 ans) Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de
patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de
TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les
meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de
maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de
pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie)
Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
Il est recommandeacute drsquoobtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration
lymphocytaire (bilan effectueacute il y a six mois ou moins) avant drsquoinstaurer le traitement pour deacuteterminer
si la numeacuteration lymphocytaire est faible au deacutepart car TECFIDERA pourrait faire baisser la
numeacuteration lymphocytaire (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS
INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est recommandeacute
drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis
tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et
en chimie clinique)
Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA apregraves six
mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement
indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES
Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie
clinique)
Il est conseilleacute de veacuterifier les transaminases heacutepatiques avant lrsquoinstauration du traitement par
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TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de
reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le
traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Appareil heacutepatobiliaire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en
chimie clinique)
Conseils agrave prodiguer au patient
Un feuillet drsquoinformation agrave lrsquointention du consommateur est fourni dans lrsquoemballage de TECFIDERA
mais le meacutedecin ou le pharmacien remettant le produit au patient doit aussi lui faire part de ce qui suit
1 Geacuteneacuteraliteacutes
Reacutesumer les risques possibles et les avantages du traitement par TECFIDERA Dire au patient de
prendre TECFIDERA tel que prescrit Rappeler au patient qursquoil ne doit pas cesser de prendre
TECFIDERA ni passer agrave un autre traitement sans en avoir discuteacute avec le meacutedecin prescripteur
2 Baisse de la numeacuteration lymphocytaire
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire Signaler au
patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement et qursquoil doit communiquer avec
son meacutedecin si des symptocircmes drsquoune infection grave (une pneumonie par exemple) apparaissent
3 Eacuteleacutevation des taux des enzymes heacutepatiques
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter les taux des enzymes heacutepatiques
Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement
4 Proteacuteines dans lrsquourine
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter la quantiteacute de proteacuteines dans lrsquourine
Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses drsquourine reacuteguliegraverement
5 Grossesse
Fournir aux femmes en acircge de procreacuteer des conseils sur lrsquoutilisation de meacutethodes de contraception
efficaces
6 Reacuteaction anapylactique
Indiquer au patient de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux
immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de
Quincke
7 Effets indeacutesirables courants
Bouffeacutees vasomotrices
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des bouffeacutees vasomotrices et qursquoelles
surviennent le plus souvent peu apregraves lrsquoinstauration du traitement Signaler au patient que le fait de
prendre TECFIDERA avec des aliments ou de prendre 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA peut aider agrave limiter la survenue de
bouffeacutees vasomotrices Mentionner au patient que lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Chez les patients preacutesentant des
bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions
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drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes
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Troubles gastro-intestinaux
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au
patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la
dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute
8 Vaccinations
Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par
TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue
9 Interactions meacutedicamenteuses
Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou
systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la
coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas
recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire
EFFETS INDEacuteSIRABLES
Survol des effets indeacutesirables
Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA
(fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets
indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves
de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771
patients ayant reccedilu un placebo
Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 )
eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur
abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les
effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-
intestinaux (4 )
Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques
Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est
possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la
pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes
cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires
observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets
indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative
Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau
moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1
dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de
phase III controcircleacutees par placebo
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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par
TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe
sous placebo
Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 )
Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 )
Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 )
Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 )
Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 )
Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 )
Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 )
Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 )
Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 )
Vomissements 37 (48 ) 65 (85 )
Prurit 30 (39 ) 62 (81 )
Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 )
Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 )
Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 )
Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 )
Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 )
Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 )
Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 )
Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 )
Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 )
Gastrite 11 (14 ) 22 (29 )
Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 )
Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 )
Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 )
Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 )
Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 )
Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 )
Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 )
Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 )
Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 )
Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 )
Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 )
Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 )
Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 )
Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )
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Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 )
Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )
Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous
placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du
cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le
premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees
vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par
TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement
agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute
une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme
vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)
Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des
patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous
placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee
douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement
(surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes
par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux
comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une
gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait
semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES
EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des
reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans
les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave
3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi
appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la
LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous
placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique
transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez
24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue
de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux
patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux
drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1
tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par
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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a
eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans
lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les
patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y
compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait
semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale
grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques
de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et
de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont
geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes
par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une
augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les
anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique
Heacutematologie
bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant
lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire
a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration
lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations
lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez
6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non
controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais
infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la
numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des
veacuterifications effectueacutees au fil du traitement
bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois
du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)
Chimie clinique
bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)
bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les
sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout
de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone
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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse
meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs
moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques
Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 )
La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les
patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves
de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave
1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets
indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes
soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause
Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de
freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA
Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles
eacuteleacutevation de la kalieacutemie
Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse
eacuteructation
Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique
Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite
Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville
Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme
geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse
Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute
angine de poitrine
Systegraveme immunitaire allergie alimentaire
Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif
Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie
Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices
Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise
Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins
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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire
Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur
Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire
Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome
Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit
Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des
patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les
signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de
la langue
Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie
prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS)
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des
transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces
anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES
Survol
Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les
esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du
cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les
eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle
(FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les
interactions meacutedicamenteuses possibles
Interactions avec drsquoautres meacutedicaments
Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le
traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee
On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses
entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques
notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et
drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de
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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments
Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une
peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la
seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme
pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave
lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA
Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la
coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association
de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet
pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les
interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes
mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil
y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol)
Interactions pharmacodynamiques
Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La
coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi
recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme
immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Heacutematologie)
Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et
nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par
TECFIDERA
Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des
patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de
neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent
lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE
ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en
heacutematologie et en chimie clinique)
Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques
on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette
mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler
aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des
corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire
Interactions avec les aliments
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire
Sans objet
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Consideacuterations
Populations particuliegraveres
Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le
meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur
lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest
neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une
atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations
particuliegraveres et eacutetats pathologiques)
Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS
ET USAGE CLINIQUE)
Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de
55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon
puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de
celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la
dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres)
Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose
Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie
orale dose totale de 240 mg par jour
Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour
par voie orale dose totale de 480 mg par jour
On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par
jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux
Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets
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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre
la toleacuterabiliteacute
Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg
drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la
freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Administration
TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture
Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son
contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets
irritants sur lrsquoestomac
Dose oublieacutee
En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est
drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au
moment habituel
SURDOSAGE
Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion
Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil
drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni
drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il
est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas
eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE
DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique)
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode drsquoaction
Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM)
activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo
tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au
stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in
vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en
preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu
Pharmacodynamie
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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie
de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes
antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue
des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de
dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre
le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse
Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction
de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par
lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que
le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et
dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses
anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les
maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro
concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la
numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la
premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute
Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les
scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour
du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la
derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles
30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION)
Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de
TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo
dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute
Pharmacocineacutetique
Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique
sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle
(FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas
mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses
pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques
de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en
plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute
Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte
variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de
TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes
par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont
quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg
deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et
lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
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3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
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7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
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9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
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J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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5 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN ont eacuteteacute observeacutes Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du
traitement Il a fallu hospitaliser le patient dans certains cas Aucun des cas signaleacutes nrsquoa meneacute agrave une
insuffisance heacutepatique agrave une transplantation heacutepatique ou au deacutecegraves du patient Cependant la survenue
de nouvelles eacuteleacutevations des taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases jointe agrave des taux accrus de bilirubine
reacutesultant de dommages heacutepatocellulaires drsquoorigine meacutedicamenteuse est un important signe preacutecurseur
drsquoune atteinte heacutepatique grave pouvant mener agrave une insuffisance heacutepatique aigueuml agrave une transplantation
heacutepatique ou dans certains cas au deacutecegraves du patient
Appareil reacutenal
Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des cas de
proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes
leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo
La signification de ces observations cliniques nrsquoest pas connue agrave lrsquoheure actuelle
Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA lrsquoanalyse
la plus reacutecente ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de refaire analyser lrsquourine
apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est
cliniquement indiqueacutee
On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage
chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou
lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de
tels patients
Populations particuliegraveres
Insuffisance heacutepatique Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune
insuffisance heacutepatique et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoune eacuteleacutevation des
transaminases heacutepatiques ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA
Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique (voir
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de
laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)
Insuffisance reacutenale Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance
reacutenale et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoeffets indeacutesirables reacutenaux ou drsquoautres effets
indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la
prudence en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Appareil reacutenal Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables
au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)
Femmes enceintes Lrsquoemploi de TECFIDERA chez la femme enceinte nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
adeacutequates et bien controcircleacutees Advenant une grossesse le traitement par TECFIDERA ne doit ecirctre
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envisageacute que si les bienfaits escompteacutes pour la megravere lrsquoemportent sur les risques possibles pour le
fœtus
On a deacutetecteacute le fumarate de monomeacutethyle dans le plasma fœtal des rats et des lapins apregraves
lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle aux megraveres Lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle
agrave des rats et agrave des lapins agrave des doses eacutequivalant agrave 11 et 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
(selon lrsquoASC) respectivement nrsquoa donneacute lieu agrave aucun signe de teacuteratogeacuteniciteacute Lrsquoexposition des rats
macircles et des rats femelles agrave une dose 9 et 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain respectivement
(en mgm2) nrsquoa eu aucun effet sur la feacuteconditeacute On a observeacute une toxiciteacute embryo-fœtale possiblement
attribuable agrave la toxiciteacute maternelle quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant la peacuteriode
de lrsquoorganogenegravese On a observeacute des effets indeacutesirables chez les rejetons quand le fumarate de
dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant les peacuteriodes preacutenatale et postnatale la dose sans effet eacutetant 4 fois la
dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC (voir TOXICOLOGIE)
Femmes qui allaitent On ignore si le fumarate de dimeacutethyle ou ses meacutetabolites passent dans le lait
humain Vu que de nombreux meacutedicaments passent dans le lait maternel ladministration de
TECFIDERA pendant lrsquoallaitement commande la prudence
Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de
moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie (gt 65 ans) Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de
patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de
TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les
meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de
maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de
pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie)
Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
Il est recommandeacute drsquoobtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration
lymphocytaire (bilan effectueacute il y a six mois ou moins) avant drsquoinstaurer le traitement pour deacuteterminer
si la numeacuteration lymphocytaire est faible au deacutepart car TECFIDERA pourrait faire baisser la
numeacuteration lymphocytaire (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS
INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est recommandeacute
drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis
tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et
en chimie clinique)
Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA apregraves six
mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement
indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES
Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie
clinique)
Il est conseilleacute de veacuterifier les transaminases heacutepatiques avant lrsquoinstauration du traitement par
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TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de
reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le
traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Appareil heacutepatobiliaire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en
chimie clinique)
Conseils agrave prodiguer au patient
Un feuillet drsquoinformation agrave lrsquointention du consommateur est fourni dans lrsquoemballage de TECFIDERA
mais le meacutedecin ou le pharmacien remettant le produit au patient doit aussi lui faire part de ce qui suit
1 Geacuteneacuteraliteacutes
Reacutesumer les risques possibles et les avantages du traitement par TECFIDERA Dire au patient de
prendre TECFIDERA tel que prescrit Rappeler au patient qursquoil ne doit pas cesser de prendre
TECFIDERA ni passer agrave un autre traitement sans en avoir discuteacute avec le meacutedecin prescripteur
2 Baisse de la numeacuteration lymphocytaire
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire Signaler au
patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement et qursquoil doit communiquer avec
son meacutedecin si des symptocircmes drsquoune infection grave (une pneumonie par exemple) apparaissent
3 Eacuteleacutevation des taux des enzymes heacutepatiques
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter les taux des enzymes heacutepatiques
Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement
4 Proteacuteines dans lrsquourine
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter la quantiteacute de proteacuteines dans lrsquourine
Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses drsquourine reacuteguliegraverement
5 Grossesse
Fournir aux femmes en acircge de procreacuteer des conseils sur lrsquoutilisation de meacutethodes de contraception
efficaces
6 Reacuteaction anapylactique
Indiquer au patient de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux
immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de
Quincke
7 Effets indeacutesirables courants
Bouffeacutees vasomotrices
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des bouffeacutees vasomotrices et qursquoelles
surviennent le plus souvent peu apregraves lrsquoinstauration du traitement Signaler au patient que le fait de
prendre TECFIDERA avec des aliments ou de prendre 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA peut aider agrave limiter la survenue de
bouffeacutees vasomotrices Mentionner au patient que lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Chez les patients preacutesentant des
bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions
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drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes
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Troubles gastro-intestinaux
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au
patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la
dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute
8 Vaccinations
Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par
TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue
9 Interactions meacutedicamenteuses
Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou
systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la
coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas
recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire
EFFETS INDEacuteSIRABLES
Survol des effets indeacutesirables
Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA
(fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets
indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves
de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771
patients ayant reccedilu un placebo
Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 )
eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur
abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les
effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-
intestinaux (4 )
Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques
Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est
possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la
pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes
cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires
observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets
indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative
Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau
moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1
dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de
phase III controcircleacutees par placebo
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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par
TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe
sous placebo
Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 )
Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 )
Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 )
Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 )
Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 )
Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 )
Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 )
Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 )
Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 )
Vomissements 37 (48 ) 65 (85 )
Prurit 30 (39 ) 62 (81 )
Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 )
Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 )
Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 )
Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 )
Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 )
Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 )
Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 )
Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 )
Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 )
Gastrite 11 (14 ) 22 (29 )
Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 )
Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 )
Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 )
Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 )
Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 )
Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 )
Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 )
Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 )
Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 )
Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 )
Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 )
Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 )
Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 )
Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )
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Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 )
Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )
Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous
placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du
cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le
premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees
vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par
TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement
agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute
une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme
vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)
Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des
patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous
placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee
douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement
(surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes
par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux
comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une
gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait
semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES
EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des
reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans
les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave
3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi
appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la
LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous
placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique
transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez
24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue
de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux
patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux
drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1
tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par
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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a
eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans
lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les
patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y
compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait
semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale
grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques
de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et
de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont
geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes
par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une
augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les
anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique
Heacutematologie
bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant
lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire
a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration
lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations
lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez
6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non
controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais
infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la
numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des
veacuterifications effectueacutees au fil du traitement
bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois
du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)
Chimie clinique
bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)
bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les
sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout
de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone
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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse
meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs
moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques
Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 )
La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les
patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves
de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave
1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets
indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes
soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause
Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de
freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA
Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles
eacuteleacutevation de la kalieacutemie
Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse
eacuteructation
Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique
Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite
Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville
Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme
geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse
Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute
angine de poitrine
Systegraveme immunitaire allergie alimentaire
Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif
Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie
Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices
Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise
Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins
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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire
Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur
Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire
Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome
Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit
Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des
patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les
signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de
la langue
Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie
prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS)
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des
transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces
anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES
Survol
Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les
esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du
cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les
eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle
(FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les
interactions meacutedicamenteuses possibles
Interactions avec drsquoautres meacutedicaments
Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le
traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee
On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses
entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques
notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et
drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de
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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments
Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une
peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la
seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme
pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave
lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA
Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la
coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association
de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet
pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les
interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes
mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil
y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol)
Interactions pharmacodynamiques
Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La
coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi
recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme
immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Heacutematologie)
Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et
nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par
TECFIDERA
Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des
patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de
neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent
lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE
ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en
heacutematologie et en chimie clinique)
Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques
on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette
mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler
aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des
corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire
Interactions avec les aliments
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire
Sans objet
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Consideacuterations
Populations particuliegraveres
Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le
meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur
lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest
neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une
atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations
particuliegraveres et eacutetats pathologiques)
Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS
ET USAGE CLINIQUE)
Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de
55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon
puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de
celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la
dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres)
Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose
Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie
orale dose totale de 240 mg par jour
Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour
par voie orale dose totale de 480 mg par jour
On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par
jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux
Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets
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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre
la toleacuterabiliteacute
Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg
drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la
freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Administration
TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture
Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son
contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets
irritants sur lrsquoestomac
Dose oublieacutee
En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est
drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au
moment habituel
SURDOSAGE
Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion
Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil
drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni
drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il
est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas
eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE
DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique)
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode drsquoaction
Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM)
activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo
tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au
stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in
vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en
preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu
Pharmacodynamie
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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie
de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes
antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue
des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de
dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre
le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse
Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction
de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par
lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que
le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et
dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses
anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les
maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro
concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la
numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la
premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute
Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les
scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour
du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la
derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles
30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION)
Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de
TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo
dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute
Pharmacocineacutetique
Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique
sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle
(FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas
mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses
pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques
de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en
plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute
Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte
variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de
TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes
par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont
quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg
deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et
lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
314-21
7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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envisageacute que si les bienfaits escompteacutes pour la megravere lrsquoemportent sur les risques possibles pour le
fœtus
On a deacutetecteacute le fumarate de monomeacutethyle dans le plasma fœtal des rats et des lapins apregraves
lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle aux megraveres Lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle
agrave des rats et agrave des lapins agrave des doses eacutequivalant agrave 11 et 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
(selon lrsquoASC) respectivement nrsquoa donneacute lieu agrave aucun signe de teacuteratogeacuteniciteacute Lrsquoexposition des rats
macircles et des rats femelles agrave une dose 9 et 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain respectivement
(en mgm2) nrsquoa eu aucun effet sur la feacuteconditeacute On a observeacute une toxiciteacute embryo-fœtale possiblement
attribuable agrave la toxiciteacute maternelle quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant la peacuteriode
de lrsquoorganogenegravese On a observeacute des effets indeacutesirables chez les rejetons quand le fumarate de
dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant les peacuteriodes preacutenatale et postnatale la dose sans effet eacutetant 4 fois la
dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC (voir TOXICOLOGIE)
Femmes qui allaitent On ignore si le fumarate de dimeacutethyle ou ses meacutetabolites passent dans le lait
humain Vu que de nombreux meacutedicaments passent dans le lait maternel ladministration de
TECFIDERA pendant lrsquoallaitement commande la prudence
Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de
moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie (gt 65 ans) Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de
patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de
TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les
meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de
maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de
pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie)
Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
Il est recommandeacute drsquoobtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration
lymphocytaire (bilan effectueacute il y a six mois ou moins) avant drsquoinstaurer le traitement pour deacuteterminer
si la numeacuteration lymphocytaire est faible au deacutepart car TECFIDERA pourrait faire baisser la
numeacuteration lymphocytaire (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS
INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est recommandeacute
drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis
tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et
en chimie clinique)
Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA apregraves six
mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement
indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES
Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie
clinique)
Il est conseilleacute de veacuterifier les transaminases heacutepatiques avant lrsquoinstauration du traitement par
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TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de
reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le
traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Appareil heacutepatobiliaire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en
chimie clinique)
Conseils agrave prodiguer au patient
Un feuillet drsquoinformation agrave lrsquointention du consommateur est fourni dans lrsquoemballage de TECFIDERA
mais le meacutedecin ou le pharmacien remettant le produit au patient doit aussi lui faire part de ce qui suit
1 Geacuteneacuteraliteacutes
Reacutesumer les risques possibles et les avantages du traitement par TECFIDERA Dire au patient de
prendre TECFIDERA tel que prescrit Rappeler au patient qursquoil ne doit pas cesser de prendre
TECFIDERA ni passer agrave un autre traitement sans en avoir discuteacute avec le meacutedecin prescripteur
2 Baisse de la numeacuteration lymphocytaire
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire Signaler au
patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement et qursquoil doit communiquer avec
son meacutedecin si des symptocircmes drsquoune infection grave (une pneumonie par exemple) apparaissent
3 Eacuteleacutevation des taux des enzymes heacutepatiques
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter les taux des enzymes heacutepatiques
Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement
4 Proteacuteines dans lrsquourine
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter la quantiteacute de proteacuteines dans lrsquourine
Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses drsquourine reacuteguliegraverement
5 Grossesse
Fournir aux femmes en acircge de procreacuteer des conseils sur lrsquoutilisation de meacutethodes de contraception
efficaces
6 Reacuteaction anapylactique
Indiquer au patient de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux
immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de
Quincke
7 Effets indeacutesirables courants
Bouffeacutees vasomotrices
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des bouffeacutees vasomotrices et qursquoelles
surviennent le plus souvent peu apregraves lrsquoinstauration du traitement Signaler au patient que le fait de
prendre TECFIDERA avec des aliments ou de prendre 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA peut aider agrave limiter la survenue de
bouffeacutees vasomotrices Mentionner au patient que lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Chez les patients preacutesentant des
bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions
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drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes
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Troubles gastro-intestinaux
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au
patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la
dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute
8 Vaccinations
Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par
TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue
9 Interactions meacutedicamenteuses
Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou
systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la
coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas
recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire
EFFETS INDEacuteSIRABLES
Survol des effets indeacutesirables
Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA
(fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets
indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves
de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771
patients ayant reccedilu un placebo
Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 )
eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur
abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les
effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-
intestinaux (4 )
Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques
Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est
possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la
pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes
cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires
observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets
indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative
Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau
moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1
dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de
phase III controcircleacutees par placebo
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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par
TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe
sous placebo
Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 )
Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 )
Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 )
Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 )
Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 )
Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 )
Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 )
Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 )
Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 )
Vomissements 37 (48 ) 65 (85 )
Prurit 30 (39 ) 62 (81 )
Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 )
Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 )
Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 )
Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 )
Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 )
Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 )
Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 )
Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 )
Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 )
Gastrite 11 (14 ) 22 (29 )
Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 )
Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 )
Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 )
Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 )
Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 )
Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 )
Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 )
Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 )
Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 )
Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 )
Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 )
Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 )
Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 )
Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )
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Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 )
Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )
Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous
placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du
cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le
premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees
vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par
TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement
agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute
une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme
vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)
Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des
patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous
placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee
douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement
(surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes
par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux
comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une
gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait
semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES
EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des
reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans
les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave
3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi
appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la
LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous
placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique
transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez
24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue
de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux
patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux
drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1
tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par
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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a
eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans
lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les
patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y
compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait
semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale
grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques
de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et
de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont
geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes
par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une
augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les
anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique
Heacutematologie
bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant
lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire
a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration
lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations
lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez
6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non
controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais
infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la
numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des
veacuterifications effectueacutees au fil du traitement
bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois
du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)
Chimie clinique
bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)
bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les
sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout
de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone
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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse
meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs
moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques
Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 )
La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les
patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves
de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave
1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets
indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes
soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause
Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de
freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA
Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles
eacuteleacutevation de la kalieacutemie
Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse
eacuteructation
Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique
Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite
Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville
Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme
geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse
Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute
angine de poitrine
Systegraveme immunitaire allergie alimentaire
Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif
Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie
Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices
Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise
Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins
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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire
Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur
Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire
Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome
Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit
Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des
patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les
signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de
la langue
Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie
prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS)
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des
transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces
anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES
Survol
Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les
esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du
cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les
eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle
(FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les
interactions meacutedicamenteuses possibles
Interactions avec drsquoautres meacutedicaments
Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le
traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee
On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses
entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques
notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et
drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de
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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments
Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une
peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la
seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme
pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave
lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA
Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la
coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association
de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet
pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les
interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes
mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil
y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol)
Interactions pharmacodynamiques
Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La
coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi
recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme
immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Heacutematologie)
Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et
nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par
TECFIDERA
Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des
patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de
neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent
lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE
ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en
heacutematologie et en chimie clinique)
Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques
on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette
mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler
aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des
corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire
Interactions avec les aliments
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire
Sans objet
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Consideacuterations
Populations particuliegraveres
Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le
meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur
lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest
neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une
atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations
particuliegraveres et eacutetats pathologiques)
Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS
ET USAGE CLINIQUE)
Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de
55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon
puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de
celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la
dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres)
Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose
Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie
orale dose totale de 240 mg par jour
Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour
par voie orale dose totale de 480 mg par jour
On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par
jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux
Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets
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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre
la toleacuterabiliteacute
Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg
drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la
freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Administration
TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture
Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son
contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets
irritants sur lrsquoestomac
Dose oublieacutee
En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est
drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au
moment habituel
SURDOSAGE
Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion
Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil
drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni
drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il
est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas
eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE
DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique)
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode drsquoaction
Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM)
activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo
tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au
stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in
vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en
preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu
Pharmacodynamie
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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie
de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes
antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue
des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de
dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre
le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse
Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction
de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par
lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que
le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et
dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses
anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les
maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro
concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la
numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la
premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute
Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les
scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour
du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la
derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles
30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION)
Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de
TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo
dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute
Pharmacocineacutetique
Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique
sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle
(FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas
mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses
pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques
de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en
plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute
Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte
variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de
TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes
par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont
quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg
deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et
lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
Page 32 de 39
dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
Page 33 de 39
Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
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3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
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7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de
reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le
traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Appareil heacutepatobiliaire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en
chimie clinique)
Conseils agrave prodiguer au patient
Un feuillet drsquoinformation agrave lrsquointention du consommateur est fourni dans lrsquoemballage de TECFIDERA
mais le meacutedecin ou le pharmacien remettant le produit au patient doit aussi lui faire part de ce qui suit
1 Geacuteneacuteraliteacutes
Reacutesumer les risques possibles et les avantages du traitement par TECFIDERA Dire au patient de
prendre TECFIDERA tel que prescrit Rappeler au patient qursquoil ne doit pas cesser de prendre
TECFIDERA ni passer agrave un autre traitement sans en avoir discuteacute avec le meacutedecin prescripteur
2 Baisse de la numeacuteration lymphocytaire
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire Signaler au
patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement et qursquoil doit communiquer avec
son meacutedecin si des symptocircmes drsquoune infection grave (une pneumonie par exemple) apparaissent
3 Eacuteleacutevation des taux des enzymes heacutepatiques
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter les taux des enzymes heacutepatiques
Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement
4 Proteacuteines dans lrsquourine
Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter la quantiteacute de proteacuteines dans lrsquourine
Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses drsquourine reacuteguliegraverement
5 Grossesse
Fournir aux femmes en acircge de procreacuteer des conseils sur lrsquoutilisation de meacutethodes de contraception
efficaces
6 Reacuteaction anapylactique
Indiquer au patient de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux
immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de
Quincke
7 Effets indeacutesirables courants
Bouffeacutees vasomotrices
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des bouffeacutees vasomotrices et qursquoelles
surviennent le plus souvent peu apregraves lrsquoinstauration du traitement Signaler au patient que le fait de
prendre TECFIDERA avec des aliments ou de prendre 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA peut aider agrave limiter la survenue de
bouffeacutees vasomotrices Mentionner au patient que lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Chez les patients preacutesentant des
bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions
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drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes
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Troubles gastro-intestinaux
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au
patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la
dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute
8 Vaccinations
Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par
TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue
9 Interactions meacutedicamenteuses
Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou
systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la
coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas
recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire
EFFETS INDEacuteSIRABLES
Survol des effets indeacutesirables
Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA
(fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets
indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves
de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771
patients ayant reccedilu un placebo
Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 )
eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur
abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les
effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-
intestinaux (4 )
Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques
Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est
possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la
pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes
cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires
observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets
indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative
Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau
moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1
dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de
phase III controcircleacutees par placebo
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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par
TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe
sous placebo
Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 )
Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 )
Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 )
Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 )
Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 )
Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 )
Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 )
Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 )
Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 )
Vomissements 37 (48 ) 65 (85 )
Prurit 30 (39 ) 62 (81 )
Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 )
Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 )
Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 )
Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 )
Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 )
Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 )
Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 )
Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 )
Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 )
Gastrite 11 (14 ) 22 (29 )
Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 )
Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 )
Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 )
Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 )
Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 )
Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 )
Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 )
Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 )
Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 )
Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 )
Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 )
Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 )
Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 )
Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )
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Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 )
Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )
Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous
placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du
cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le
premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees
vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par
TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement
agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute
une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme
vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)
Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des
patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous
placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee
douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement
(surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes
par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux
comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une
gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait
semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES
EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des
reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans
les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave
3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi
appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la
LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous
placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique
transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez
24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue
de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux
patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux
drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1
tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par
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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a
eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans
lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les
patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y
compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait
semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale
grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques
de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et
de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont
geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes
par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une
augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les
anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique
Heacutematologie
bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant
lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire
a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration
lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations
lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez
6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non
controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais
infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la
numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des
veacuterifications effectueacutees au fil du traitement
bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois
du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)
Chimie clinique
bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)
bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les
sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout
de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone
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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse
meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs
moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques
Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 )
La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les
patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves
de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave
1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets
indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes
soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause
Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de
freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA
Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles
eacuteleacutevation de la kalieacutemie
Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse
eacuteructation
Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique
Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite
Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville
Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme
geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse
Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute
angine de poitrine
Systegraveme immunitaire allergie alimentaire
Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif
Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie
Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices
Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise
Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins
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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire
Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur
Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire
Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome
Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit
Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des
patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les
signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de
la langue
Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie
prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS)
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des
transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces
anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES
Survol
Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les
esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du
cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les
eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle
(FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les
interactions meacutedicamenteuses possibles
Interactions avec drsquoautres meacutedicaments
Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le
traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee
On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses
entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques
notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et
drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de
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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments
Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une
peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la
seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme
pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave
lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA
Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la
coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association
de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet
pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les
interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes
mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil
y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol)
Interactions pharmacodynamiques
Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La
coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi
recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme
immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Heacutematologie)
Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et
nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par
TECFIDERA
Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des
patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de
neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent
lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE
ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en
heacutematologie et en chimie clinique)
Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques
on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette
mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler
aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des
corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire
Interactions avec les aliments
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire
Sans objet
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Consideacuterations
Populations particuliegraveres
Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le
meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur
lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest
neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une
atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations
particuliegraveres et eacutetats pathologiques)
Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS
ET USAGE CLINIQUE)
Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de
55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon
puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de
celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la
dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres)
Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose
Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie
orale dose totale de 240 mg par jour
Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour
par voie orale dose totale de 480 mg par jour
On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par
jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux
Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets
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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre
la toleacuterabiliteacute
Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg
drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la
freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Administration
TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture
Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son
contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets
irritants sur lrsquoestomac
Dose oublieacutee
En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est
drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au
moment habituel
SURDOSAGE
Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion
Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil
drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni
drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il
est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas
eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE
DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique)
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode drsquoaction
Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM)
activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo
tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au
stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in
vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en
preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu
Pharmacodynamie
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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie
de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes
antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue
des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de
dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre
le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse
Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction
de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par
lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que
le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et
dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses
anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les
maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro
concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la
numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la
premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute
Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les
scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour
du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la
derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles
30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION)
Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de
TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo
dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute
Pharmacocineacutetique
Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique
sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle
(FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas
mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses
pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques
de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en
plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute
Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte
variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de
TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes
par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont
quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg
deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et
lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
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3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
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II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
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7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
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9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
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10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes
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Troubles gastro-intestinaux
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au
patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la
dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute
8 Vaccinations
Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par
TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue
9 Interactions meacutedicamenteuses
Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou
systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la
coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas
recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire
EFFETS INDEacuteSIRABLES
Survol des effets indeacutesirables
Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA
(fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets
indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves
de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771
patients ayant reccedilu un placebo
Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 )
eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur
abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les
effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-
intestinaux (4 )
Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques
Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est
possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la
pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes
cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires
observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets
indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative
Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau
moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1
dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de
phase III controcircleacutees par placebo
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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par
TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe
sous placebo
Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 )
Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 )
Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 )
Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 )
Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 )
Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 )
Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 )
Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 )
Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 )
Vomissements 37 (48 ) 65 (85 )
Prurit 30 (39 ) 62 (81 )
Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 )
Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 )
Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 )
Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 )
Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 )
Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 )
Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 )
Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 )
Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 )
Gastrite 11 (14 ) 22 (29 )
Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 )
Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 )
Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 )
Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 )
Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 )
Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 )
Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 )
Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 )
Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 )
Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 )
Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 )
Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 )
Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 )
Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )
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Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 )
Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )
Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous
placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du
cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le
premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees
vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par
TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement
agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute
une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme
vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)
Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des
patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous
placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee
douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement
(surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes
par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux
comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une
gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait
semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES
EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des
reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans
les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave
3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi
appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la
LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous
placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique
transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez
24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue
de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux
patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux
drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1
tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par
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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a
eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans
lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les
patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y
compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait
semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale
grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques
de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et
de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont
geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes
par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une
augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les
anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique
Heacutematologie
bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant
lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire
a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration
lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations
lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez
6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non
controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais
infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la
numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des
veacuterifications effectueacutees au fil du traitement
bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois
du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)
Chimie clinique
bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)
bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les
sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout
de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone
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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse
meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs
moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques
Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 )
La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les
patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves
de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave
1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets
indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes
soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause
Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de
freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA
Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles
eacuteleacutevation de la kalieacutemie
Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse
eacuteructation
Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique
Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite
Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville
Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme
geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse
Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute
angine de poitrine
Systegraveme immunitaire allergie alimentaire
Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif
Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie
Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices
Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise
Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins
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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire
Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur
Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire
Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome
Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit
Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des
patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les
signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de
la langue
Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie
prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS)
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des
transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces
anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES
Survol
Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les
esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du
cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les
eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle
(FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les
interactions meacutedicamenteuses possibles
Interactions avec drsquoautres meacutedicaments
Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le
traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee
On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses
entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques
notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et
drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de
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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments
Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une
peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la
seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme
pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave
lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA
Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la
coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association
de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet
pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les
interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes
mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil
y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol)
Interactions pharmacodynamiques
Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La
coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi
recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme
immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Heacutematologie)
Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et
nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par
TECFIDERA
Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des
patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de
neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent
lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE
ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en
heacutematologie et en chimie clinique)
Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques
on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette
mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler
aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des
corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire
Interactions avec les aliments
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire
Sans objet
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Consideacuterations
Populations particuliegraveres
Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le
meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur
lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest
neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une
atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations
particuliegraveres et eacutetats pathologiques)
Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS
ET USAGE CLINIQUE)
Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de
55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon
puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de
celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la
dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres)
Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose
Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie
orale dose totale de 240 mg par jour
Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour
par voie orale dose totale de 480 mg par jour
On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par
jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux
Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets
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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre
la toleacuterabiliteacute
Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg
drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la
freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Administration
TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture
Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son
contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets
irritants sur lrsquoestomac
Dose oublieacutee
En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est
drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au
moment habituel
SURDOSAGE
Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion
Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil
drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni
drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il
est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas
eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE
DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique)
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode drsquoaction
Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM)
activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo
tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au
stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in
vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en
preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu
Pharmacodynamie
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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie
de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes
antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue
des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de
dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre
le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse
Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction
de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par
lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que
le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et
dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses
anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les
maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro
concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la
numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la
premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute
Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les
scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour
du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la
derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles
30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION)
Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de
TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo
dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute
Pharmacocineacutetique
Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique
sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle
(FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas
mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses
pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques
de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en
plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute
Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte
variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de
TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes
par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont
quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg
deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et
lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
314-21
7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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Troubles gastro-intestinaux
Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au
patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la
dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute
8 Vaccinations
Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par
TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue
9 Interactions meacutedicamenteuses
Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou
systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la
coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas
recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire
EFFETS INDEacuteSIRABLES
Survol des effets indeacutesirables
Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA
(fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets
indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves
de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771
patients ayant reccedilu un placebo
Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 )
eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur
abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les
effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-
intestinaux (4 )
Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques
Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est
possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la
pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes
cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires
observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets
indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative
Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau
moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1
dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de
phase III controcircleacutees par placebo
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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par
TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe
sous placebo
Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 )
Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 )
Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 )
Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 )
Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 )
Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 )
Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 )
Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 )
Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 )
Vomissements 37 (48 ) 65 (85 )
Prurit 30 (39 ) 62 (81 )
Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 )
Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 )
Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 )
Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 )
Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 )
Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 )
Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 )
Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 )
Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 )
Gastrite 11 (14 ) 22 (29 )
Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 )
Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 )
Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 )
Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 )
Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 )
Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 )
Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 )
Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 )
Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 )
Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 )
Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 )
Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 )
Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 )
Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )
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Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 )
Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )
Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous
placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du
cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le
premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees
vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par
TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement
agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute
une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme
vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)
Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des
patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous
placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee
douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement
(surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes
par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux
comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une
gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait
semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES
EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des
reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans
les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave
3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi
appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la
LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous
placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique
transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez
24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue
de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux
patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux
drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1
tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par
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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a
eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans
lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les
patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y
compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait
semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale
grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques
de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et
de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont
geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes
par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une
augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les
anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique
Heacutematologie
bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant
lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire
a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration
lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations
lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez
6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non
controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais
infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la
numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des
veacuterifications effectueacutees au fil du traitement
bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois
du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)
Chimie clinique
bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)
bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les
sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout
de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone
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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse
meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs
moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques
Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 )
La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les
patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves
de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave
1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets
indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes
soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause
Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de
freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA
Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles
eacuteleacutevation de la kalieacutemie
Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse
eacuteructation
Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique
Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite
Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville
Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme
geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse
Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute
angine de poitrine
Systegraveme immunitaire allergie alimentaire
Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif
Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie
Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices
Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise
Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins
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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire
Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur
Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire
Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome
Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit
Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des
patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les
signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de
la langue
Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie
prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS)
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des
transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces
anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES
Survol
Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les
esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du
cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les
eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle
(FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les
interactions meacutedicamenteuses possibles
Interactions avec drsquoautres meacutedicaments
Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le
traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee
On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses
entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques
notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et
drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de
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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments
Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une
peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la
seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme
pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave
lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA
Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la
coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association
de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet
pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les
interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes
mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil
y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol)
Interactions pharmacodynamiques
Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La
coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi
recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme
immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Heacutematologie)
Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et
nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par
TECFIDERA
Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des
patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de
neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent
lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE
ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en
heacutematologie et en chimie clinique)
Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques
on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette
mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler
aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des
corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire
Interactions avec les aliments
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire
Sans objet
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Consideacuterations
Populations particuliegraveres
Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le
meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur
lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest
neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une
atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations
particuliegraveres et eacutetats pathologiques)
Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS
ET USAGE CLINIQUE)
Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de
55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon
puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de
celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la
dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres)
Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose
Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie
orale dose totale de 240 mg par jour
Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour
par voie orale dose totale de 480 mg par jour
On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par
jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux
Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets
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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre
la toleacuterabiliteacute
Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg
drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la
freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Administration
TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture
Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son
contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets
irritants sur lrsquoestomac
Dose oublieacutee
En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est
drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au
moment habituel
SURDOSAGE
Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion
Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil
drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni
drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il
est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas
eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE
DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique)
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode drsquoaction
Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM)
activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo
tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au
stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in
vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en
preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu
Pharmacodynamie
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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie
de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes
antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue
des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de
dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre
le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse
Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction
de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par
lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que
le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et
dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses
anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les
maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro
concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la
numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la
premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute
Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les
scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour
du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la
derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles
30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION)
Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de
TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo
dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute
Pharmacocineacutetique
Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique
sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle
(FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas
mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses
pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques
de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en
plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute
Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte
variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de
TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes
par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont
quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg
deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et
lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
314-21
7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par
TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe
sous placebo
Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 )
Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 )
Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 )
Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 )
Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 )
Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 )
Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 )
Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 )
Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 )
Vomissements 37 (48 ) 65 (85 )
Prurit 30 (39 ) 62 (81 )
Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 )
Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 )
Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 )
Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 )
Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 )
Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 )
Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 )
Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 )
Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 )
Gastrite 11 (14 ) 22 (29 )
Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 )
Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 )
Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 )
Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 )
Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 )
Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 )
Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 )
Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 )
Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 )
Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 )
Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 )
Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 )
Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 )
Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )
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Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 )
Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )
Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous
placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du
cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le
premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees
vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par
TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement
agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute
une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme
vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)
Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des
patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous
placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee
douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement
(surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes
par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux
comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une
gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait
semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES
EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des
reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans
les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave
3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi
appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la
LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous
placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique
transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez
24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue
de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux
patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux
drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1
tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par
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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a
eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans
lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les
patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y
compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait
semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale
grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques
de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et
de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont
geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes
par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une
augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les
anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique
Heacutematologie
bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant
lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire
a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration
lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations
lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez
6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non
controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais
infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la
numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des
veacuterifications effectueacutees au fil du traitement
bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois
du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)
Chimie clinique
bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)
bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les
sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout
de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone
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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse
meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs
moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques
Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 )
La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les
patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves
de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave
1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets
indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes
soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause
Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de
freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA
Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles
eacuteleacutevation de la kalieacutemie
Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse
eacuteructation
Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique
Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite
Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville
Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme
geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse
Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute
angine de poitrine
Systegraveme immunitaire allergie alimentaire
Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif
Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie
Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices
Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise
Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins
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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire
Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur
Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire
Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome
Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit
Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des
patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les
signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de
la langue
Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie
prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS)
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des
transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces
anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES
Survol
Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les
esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du
cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les
eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle
(FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les
interactions meacutedicamenteuses possibles
Interactions avec drsquoautres meacutedicaments
Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le
traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee
On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses
entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques
notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et
drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de
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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments
Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une
peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la
seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme
pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave
lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA
Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la
coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association
de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet
pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les
interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes
mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil
y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol)
Interactions pharmacodynamiques
Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La
coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi
recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme
immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Heacutematologie)
Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et
nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par
TECFIDERA
Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des
patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de
neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent
lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE
ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en
heacutematologie et en chimie clinique)
Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques
on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette
mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler
aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des
corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire
Interactions avec les aliments
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire
Sans objet
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Consideacuterations
Populations particuliegraveres
Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le
meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur
lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest
neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une
atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations
particuliegraveres et eacutetats pathologiques)
Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS
ET USAGE CLINIQUE)
Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de
55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon
puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de
celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la
dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres)
Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose
Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie
orale dose totale de 240 mg par jour
Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour
par voie orale dose totale de 480 mg par jour
On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par
jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux
Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets
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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre
la toleacuterabiliteacute
Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg
drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la
freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Administration
TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture
Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son
contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets
irritants sur lrsquoestomac
Dose oublieacutee
En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est
drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au
moment habituel
SURDOSAGE
Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion
Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil
drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni
drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il
est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas
eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE
DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique)
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode drsquoaction
Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM)
activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo
tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au
stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in
vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en
preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu
Pharmacodynamie
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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie
de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes
antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue
des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de
dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre
le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse
Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction
de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par
lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que
le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et
dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses
anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les
maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro
concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la
numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la
premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute
Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les
scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour
du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la
derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles
30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION)
Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de
TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo
dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute
Pharmacocineacutetique
Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique
sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle
(FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas
mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses
pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques
de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en
plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute
Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte
variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de
TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes
par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont
quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg
deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et
lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
314-21
7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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Effet indeacutesirable Placebo
n = 771
TECFIDERA agrave 240 mg BID
n = 769
Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 )
Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )
Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous
placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du
cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le
premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees
vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par
TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement
agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute
une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme
vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)
Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des
patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous
placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee
douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement
(surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes
par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux
comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par
TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une
gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait
semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES
EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des
reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans
les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave
3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi
appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la
LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous
placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique
transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez
24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue
de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux
patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux
drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1
tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par
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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a
eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans
lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les
patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y
compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait
semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale
grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques
de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et
de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont
geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes
par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une
augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les
anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique
Heacutematologie
bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant
lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire
a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration
lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations
lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez
6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non
controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais
infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la
numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des
veacuterifications effectueacutees au fil du traitement
bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois
du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)
Chimie clinique
bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)
bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les
sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout
de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone
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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse
meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs
moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques
Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 )
La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les
patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves
de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave
1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets
indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes
soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause
Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de
freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA
Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles
eacuteleacutevation de la kalieacutemie
Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse
eacuteructation
Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique
Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite
Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville
Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme
geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse
Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute
angine de poitrine
Systegraveme immunitaire allergie alimentaire
Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif
Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie
Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices
Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise
Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins
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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire
Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur
Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire
Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome
Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit
Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des
patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les
signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de
la langue
Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie
prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS)
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des
transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces
anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES
Survol
Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les
esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du
cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les
eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle
(FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les
interactions meacutedicamenteuses possibles
Interactions avec drsquoautres meacutedicaments
Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le
traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee
On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses
entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques
notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et
drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de
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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments
Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une
peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la
seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme
pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave
lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA
Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la
coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association
de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet
pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les
interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes
mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil
y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol)
Interactions pharmacodynamiques
Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La
coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi
recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme
immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Heacutematologie)
Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et
nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par
TECFIDERA
Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des
patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de
neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent
lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE
ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en
heacutematologie et en chimie clinique)
Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques
on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette
mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler
aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des
corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire
Interactions avec les aliments
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire
Sans objet
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Consideacuterations
Populations particuliegraveres
Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le
meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur
lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest
neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une
atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations
particuliegraveres et eacutetats pathologiques)
Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS
ET USAGE CLINIQUE)
Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de
55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon
puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de
celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la
dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres)
Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose
Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie
orale dose totale de 240 mg par jour
Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour
par voie orale dose totale de 480 mg par jour
On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par
jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux
Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets
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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre
la toleacuterabiliteacute
Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg
drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la
freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Administration
TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture
Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son
contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets
irritants sur lrsquoestomac
Dose oublieacutee
En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est
drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au
moment habituel
SURDOSAGE
Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion
Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil
drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni
drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il
est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas
eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE
DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique)
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode drsquoaction
Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM)
activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo
tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au
stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in
vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en
preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu
Pharmacodynamie
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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie
de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes
antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue
des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de
dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre
le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse
Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction
de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par
lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que
le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et
dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses
anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les
maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro
concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la
numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la
premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute
Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les
scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour
du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la
derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles
30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION)
Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de
TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo
dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute
Pharmacocineacutetique
Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique
sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle
(FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas
mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses
pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques
de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en
plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute
Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte
variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de
TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes
par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont
quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg
deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et
lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
314-21
7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a
eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire
EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans
lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les
patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y
compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait
semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale
grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques
de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et
de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont
geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes
par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une
augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)
Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique
Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les
anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique
Heacutematologie
bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant
lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire
a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration
lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations
lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez
6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non
controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais
infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute
des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la
numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des
veacuterifications effectueacutees au fil du traitement
bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois
du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)
Chimie clinique
bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez
les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS
INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)
bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les
sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout
de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone
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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse
meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs
moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques
Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 )
La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les
patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves
de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave
1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets
indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes
soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause
Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de
freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA
Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles
eacuteleacutevation de la kalieacutemie
Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse
eacuteructation
Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique
Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite
Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville
Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme
geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse
Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute
angine de poitrine
Systegraveme immunitaire allergie alimentaire
Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif
Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie
Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices
Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise
Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins
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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire
Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur
Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire
Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome
Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit
Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des
patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les
signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de
la langue
Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie
prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS)
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des
transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces
anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES
Survol
Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les
esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du
cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les
eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle
(FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les
interactions meacutedicamenteuses possibles
Interactions avec drsquoautres meacutedicaments
Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le
traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee
On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses
entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques
notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et
drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de
Page 18 de 39
TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments
Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une
peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la
seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme
pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave
lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA
Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la
coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association
de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet
pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les
interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes
mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil
y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol)
Interactions pharmacodynamiques
Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La
coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi
recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme
immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Heacutematologie)
Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et
nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par
TECFIDERA
Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des
patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de
neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent
lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE
ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en
heacutematologie et en chimie clinique)
Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques
on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette
mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler
aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des
corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire
Interactions avec les aliments
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire
Sans objet
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Consideacuterations
Populations particuliegraveres
Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le
meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur
lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest
neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une
atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations
particuliegraveres et eacutetats pathologiques)
Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS
ET USAGE CLINIQUE)
Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de
55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon
puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de
celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la
dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres)
Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose
Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie
orale dose totale de 240 mg par jour
Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour
par voie orale dose totale de 480 mg par jour
On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par
jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux
Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets
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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre
la toleacuterabiliteacute
Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg
drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la
freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Administration
TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture
Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son
contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets
irritants sur lrsquoestomac
Dose oublieacutee
En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est
drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au
moment habituel
SURDOSAGE
Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion
Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil
drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni
drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il
est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas
eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE
DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique)
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode drsquoaction
Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM)
activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo
tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au
stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in
vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en
preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu
Pharmacodynamie
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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie
de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes
antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue
des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de
dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre
le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse
Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction
de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par
lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que
le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et
dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses
anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les
maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro
concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la
numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la
premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute
Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les
scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour
du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la
derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles
30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION)
Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de
TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo
dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute
Pharmacocineacutetique
Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique
sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle
(FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas
mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses
pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques
de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en
plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute
Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte
variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de
TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes
par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont
quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg
deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et
lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
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6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
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7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse
meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs
moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune
conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques
Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 )
La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les
patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves
de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave
1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets
indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes
soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause
Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de
freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA
Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles
eacuteleacutevation de la kalieacutemie
Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse
eacuteructation
Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique
Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite
Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville
Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme
geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse
Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute
angine de poitrine
Systegraveme immunitaire allergie alimentaire
Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif
Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie
Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices
Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise
Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins
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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire
Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur
Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire
Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome
Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit
Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des
patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les
signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de
la langue
Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie
prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS)
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des
transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces
anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES
Survol
Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les
esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du
cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les
eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle
(FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les
interactions meacutedicamenteuses possibles
Interactions avec drsquoautres meacutedicaments
Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le
traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee
On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses
entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques
notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et
drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de
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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments
Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une
peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la
seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme
pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave
lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA
Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la
coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association
de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet
pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les
interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes
mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil
y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol)
Interactions pharmacodynamiques
Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La
coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi
recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme
immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Heacutematologie)
Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et
nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par
TECFIDERA
Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des
patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de
neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent
lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE
ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en
heacutematologie et en chimie clinique)
Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques
on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette
mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler
aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des
corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire
Interactions avec les aliments
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire
Sans objet
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Consideacuterations
Populations particuliegraveres
Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le
meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur
lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest
neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une
atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations
particuliegraveres et eacutetats pathologiques)
Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS
ET USAGE CLINIQUE)
Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de
55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon
puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de
celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la
dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres)
Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose
Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie
orale dose totale de 240 mg par jour
Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour
par voie orale dose totale de 480 mg par jour
On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par
jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux
Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets
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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre
la toleacuterabiliteacute
Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg
drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la
freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Administration
TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture
Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son
contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets
irritants sur lrsquoestomac
Dose oublieacutee
En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est
drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au
moment habituel
SURDOSAGE
Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion
Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil
drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni
drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il
est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas
eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE
DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique)
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode drsquoaction
Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM)
activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo
tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au
stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in
vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en
preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu
Pharmacodynamie
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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie
de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes
antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue
des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de
dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre
le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse
Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction
de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par
lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que
le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et
dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses
anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les
maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro
concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la
numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la
premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute
Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les
scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour
du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la
derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles
30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION)
Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de
TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo
dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute
Pharmacocineacutetique
Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique
sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle
(FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas
mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses
pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques
de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en
plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute
Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte
variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de
TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes
par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont
quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg
deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et
lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
314-21
7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire
Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur
Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire
Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome
Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit
Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des
patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les
signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de
la langue
Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie
prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN
GARDE ET PREacuteCAUTIONS)
Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des
transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine
totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces
anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement
INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES
Survol
Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les
esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du
cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les
eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle
(FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les
interactions meacutedicamenteuses possibles
Interactions avec drsquoautres meacutedicaments
Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le
traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee
On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses
entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques
notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et
drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de
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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments
Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une
peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la
seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme
pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave
lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA
Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la
coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association
de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet
pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les
interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes
mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil
y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol)
Interactions pharmacodynamiques
Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La
coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi
recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme
immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Heacutematologie)
Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et
nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par
TECFIDERA
Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des
patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de
neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent
lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE
ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en
heacutematologie et en chimie clinique)
Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques
on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette
mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler
aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des
corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire
Interactions avec les aliments
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire
Sans objet
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Consideacuterations
Populations particuliegraveres
Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le
meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur
lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest
neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une
atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations
particuliegraveres et eacutetats pathologiques)
Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS
ET USAGE CLINIQUE)
Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de
55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon
puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de
celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la
dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres)
Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose
Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie
orale dose totale de 240 mg par jour
Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour
par voie orale dose totale de 480 mg par jour
On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par
jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux
Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets
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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre
la toleacuterabiliteacute
Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg
drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la
freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Administration
TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture
Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son
contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets
irritants sur lrsquoestomac
Dose oublieacutee
En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est
drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au
moment habituel
SURDOSAGE
Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion
Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil
drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni
drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il
est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas
eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE
DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique)
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode drsquoaction
Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM)
activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo
tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au
stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in
vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en
preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu
Pharmacodynamie
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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie
de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes
antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue
des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de
dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre
le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse
Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction
de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par
lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que
le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et
dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses
anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les
maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro
concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la
numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la
premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute
Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les
scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour
du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la
derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles
30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION)
Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de
TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo
dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute
Pharmacocineacutetique
Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique
sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle
(FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas
mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses
pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques
de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en
plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute
Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte
variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de
TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes
par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont
quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg
deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et
lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
Page 28 de 39
Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
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3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
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7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
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8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
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9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments
Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en
comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une
peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la
seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme
pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave
lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA
Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la
coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association
de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet
pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les
interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes
mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil
y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol)
Interactions pharmacodynamiques
Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La
coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible
drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi
recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme
immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
Heacutematologie)
Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et
nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par
TECFIDERA
Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des
patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de
neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent
lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE
ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en
heacutematologie et en chimie clinique)
Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques
on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette
mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler
aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des
corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire
Interactions avec les aliments
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire
Sans objet
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Consideacuterations
Populations particuliegraveres
Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le
meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur
lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest
neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une
atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations
particuliegraveres et eacutetats pathologiques)
Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS
ET USAGE CLINIQUE)
Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de
55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon
puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de
celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la
dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres)
Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose
Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie
orale dose totale de 240 mg par jour
Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour
par voie orale dose totale de 480 mg par jour
On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par
jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux
Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets
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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre
la toleacuterabiliteacute
Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg
drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la
freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Administration
TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture
Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son
contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets
irritants sur lrsquoestomac
Dose oublieacutee
En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est
drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au
moment habituel
SURDOSAGE
Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion
Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil
drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni
drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il
est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas
eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE
DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique)
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode drsquoaction
Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM)
activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo
tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au
stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in
vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en
preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu
Pharmacodynamie
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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie
de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes
antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue
des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de
dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre
le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse
Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction
de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par
lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que
le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et
dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses
anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les
maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro
concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la
numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la
premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute
Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les
scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour
du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la
derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles
30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION)
Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de
TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo
dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute
Pharmacocineacutetique
Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique
sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle
(FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas
mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses
pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques
de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en
plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute
Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte
variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de
TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes
par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont
quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg
deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et
lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
314-21
7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire
Sans objet
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Consideacuterations
Populations particuliegraveres
Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes
chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le
meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur
lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest
neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une
atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations
particuliegraveres et eacutetats pathologiques)
Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS
ET USAGE CLINIQUE)
Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de
55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon
puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de
celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la
dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des
patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette
population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la
neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres)
Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose
Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie
orale dose totale de 240 mg par jour
Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour
par voie orale dose totale de 480 mg par jour
On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par
jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux
Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets
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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre
la toleacuterabiliteacute
Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg
drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la
freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Administration
TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture
Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son
contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets
irritants sur lrsquoestomac
Dose oublieacutee
En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est
drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au
moment habituel
SURDOSAGE
Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion
Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil
drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni
drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il
est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas
eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE
DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique)
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode drsquoaction
Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM)
activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo
tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au
stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in
vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en
preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu
Pharmacodynamie
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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie
de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes
antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue
des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de
dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre
le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse
Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction
de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par
lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que
le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et
dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses
anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les
maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro
concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la
numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la
premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute
Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les
scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour
du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la
derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles
30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION)
Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de
TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo
dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute
Pharmacocineacutetique
Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique
sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle
(FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas
mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses
pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques
de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en
plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute
Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte
variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de
TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes
par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont
quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg
deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et
lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
314-21
7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre
la toleacuterabiliteacute
Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg
drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la
freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long
terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee
(voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE)
Administration
TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture
Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son
contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets
irritants sur lrsquoestomac
Dose oublieacutee
En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est
drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au
moment habituel
SURDOSAGE
Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion
Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil
drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni
drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il
est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas
eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE
DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique)
MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode drsquoaction
Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM)
activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo
tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au
stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in
vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en
preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu
Pharmacodynamie
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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie
de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes
antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue
des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de
dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre
le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse
Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction
de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par
lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que
le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et
dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses
anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les
maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro
concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la
numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la
premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute
Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les
scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour
du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la
derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles
30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION)
Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de
TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo
dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute
Pharmacocineacutetique
Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique
sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle
(FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas
mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses
pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques
de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en
plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute
Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte
variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de
TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes
par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont
quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg
deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et
lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
Page 32 de 39
dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
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7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie
de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes
antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue
des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de
dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre
le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse
Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction
de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par
lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que
le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et
dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses
anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les
maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro
concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la
numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la
premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute
Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les
scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour
du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la
derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles
30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION)
Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de
TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo
dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute
Pharmacocineacutetique
Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique
sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle
(FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas
mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses
pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques
de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en
plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute
Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte
variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de
TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes
par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont
quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg
deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et
lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
314-21
7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose
administreacutee allait de 120 agrave 360 mg)
Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par
conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour
lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique
Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes
cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et
lrsquoASC
Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de
TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux
proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain
Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases
omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation
geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute
cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose
unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les
meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le
meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs
la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de
carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de
dimeacutethyle inchangeacute
Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les
eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses
possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle
Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155
de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de
voies drsquoeacutelimination secondaires
La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la
circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de
TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de
FMM
Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA
allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves
proportionnellement agrave la dose
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
Page 32 de 39
dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
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3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
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7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques
Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins
de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans
Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas
fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash
Geacuteriatrie)
Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC)
chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa
eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du
patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax
Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA
Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par
les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome
P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique
(voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique)
Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires
pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la
pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET
PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale)
ENTREPOSAGE ET STABILITEacute
Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans
lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere
INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION
Sans objet
PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe
dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle
Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 120 mg
Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de
14 capsules
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
314-21
7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
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bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
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Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
alveacuteoleacutees de 14 capsules
Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
portefeuille
Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo
imprimeacutee en encre noire
Conditionnement de la dose de 240 mg
Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes
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Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette
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Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle
copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate
de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants
bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate
drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique
(type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone
steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants
suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
314-21
7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance meacutedicamenteuse
Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle
Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate
CAS 624-49-7
Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413
Formule deacuteveloppeacutee
Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute
tregraves soluble dans lrsquoeau
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
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3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
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10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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ESSAIS CLINIQUES
Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude
Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en
plaques
No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de
lrsquoeacutetude
Posologie voie
drsquoadministration et
dureacutee
Sujets
(n = nombre)
Acircge moyen
(extrecircmes)
Sexe
Eacutetude 1
(DEFINE)
Eacutetude randomiseacutee agrave
double insu
controcircleacutee par placebo
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale)
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 410
TECFIDERA
TID n = 416
Placebo
n = 408
39 ans
(18 ndash 56)
Hommes
26
Femmes
74
Eacutetude 2
(CONFIRM)
Eacutetude multicentrique
randomiseacutee agrave double
insu controcircleacutee par
placebo avec
lrsquoaceacutetate de
glatiramegravere (AG)
comme agent de
reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de
lrsquoeacutevaluateur
TECFIDERA 240 mg
ou placebo deux ou
trois fois par jour (par
voie orale) ou AG
Eacutetude de 2 ans
TECFIDERA
BID n = 359
TECFIDERA
TID n = 345
Placebo
n = 363
AG n = 350
37 ans
(18 ndash 56)
Hommes
30
Femmes
70
Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre
de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des
patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept
premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on
a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes
preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient
preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient
preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie
par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation
Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne
devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des
trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait
passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au
moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout
de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere
drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur
une peacuteriode de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant
une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
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7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La
dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le
groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et
85 semaines dans le groupe sous placebo
Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient
preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3
Figure 1)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute
une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point
dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue
pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la
freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur
12 semaines (Tableau 3)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit
une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3)
On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour
comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 410)
Placebo
(n = 408)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0270
49
0461
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0172
53
0364
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0164
38
0271
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement
croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
26
85
170
Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane)
Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)
01 (0)
90
18 (0)
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
314-21
7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans
Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines)
NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse
2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont
fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude
Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo
regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets
recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave
lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de
traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement
anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute
des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave
lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au
bout de deux ans
Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour
(n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate
de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des
sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS
meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie
comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous
placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere
Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans
les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport
agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans
comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression
Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
314-21
7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1)
Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients
ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de
lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave
ceux sous placebo (Tableau 4)
Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le
nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre
de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une
reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4)
Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM)
TECFIDERA 240 mg
BID
(n = 359)
Placebo
(n = 363)
Principal critegravere drsquoeacutevaluation
Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0224
44
0401
Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires
Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0291
34
0410
Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute
Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)
0128
21
0169
Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes
en T2 sur peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
51
71
174
Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur
peacuteriode de 2 ans
Reacuteduction relative (en pourcentage)
30
57
70
PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE
Mode drsquoaction
Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de
dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu
agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques
notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des
animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire
dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute
proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le
meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en
plaques nrsquoest pas connu
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
Page 33 de 39
Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
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6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
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7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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Effets pharmacodynamiques
Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de
TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une
reacuteponse antioxydante
Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de
proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent
significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-
inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation
des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-
inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de
leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la
barriegravere heacutemato-enceacutephalique
Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute
significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires
drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme
nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie
neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de
dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus
toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux
eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives
Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute
Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et
des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les
systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune
interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction
cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme
cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur
lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du
fumarate de dimeacutethyle
Pharmacocineacutetique non clinique
Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le
fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes
ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale
dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le
chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose
de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu
observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a
principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les
concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous
les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves
ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
314-21
7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le
FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de
dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains
Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30
minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une
demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale
(ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat
les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus
glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les
sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus
eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait
faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait
indeacutependant de la concentration
Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de
la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique
et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave
on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de
dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait
moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne
semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites
repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat
On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que
chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie
drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute
reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par
lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont
eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins
de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute
TOXICOLOGIE
Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs
on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave
08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le
chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale
On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle
chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal
eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les
espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie
tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans)
quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
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3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
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7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
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via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
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10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire
observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus
eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on
a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et
une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave
la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle
correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules
isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On
ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets
humains
Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec
des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale
Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont
preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave
cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude
portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de
lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et
apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas
des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue
Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur
(estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une
hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine
ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des
rats
Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les
souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le
cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces
Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees
chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses
orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une
peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal
(beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la
neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour
la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non
glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et
de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose
recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent
organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique
(ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait
semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour
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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
314-21
7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
Page 33 de 39
Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150
mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses
eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a
observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand
lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de
papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur)
Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique
anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure
agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas
mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de
dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique
dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le
fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat
Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et
375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la
dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale
du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant
lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et
une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave
des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de
dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence
de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien
Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les
lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates
gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des
pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain
selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de
lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave
11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute
attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et
150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement
embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois
la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose
eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC
Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour
pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave
une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la
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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
314-21
7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page 39 de 39
POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
Page 34 de 39
dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des
membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir
eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle
Page 35 de 39
REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
314-21
7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page 36 de 39
PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page 37 de 39
Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Page 38 de 39
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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REacuteFEacuteRENCES
1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of
magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93
2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97
3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple
sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107
4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type
II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303
5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting
multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet
2008 372(9648) 1463-72
6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with
relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3)
314-21
7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing
mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502
8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation
via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92
9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing
the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation
J Neuroinflammation 2010 7 30
10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain
barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX
CONSOMMATEURS
TECFIDERA
fumarate de dimeacutethyle
Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de
produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA
a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement
aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne
vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des
questions sur ce meacutedicament
RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA
Agrave quoi sert ce meacutedicament
TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour
traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en
plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave
diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir
lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP
(crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute)
Comment ce meacutedicament fonctionne
TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du
systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des
dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere
Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee
Ne prenez pas TECFIDERA si
Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de
dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament
TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les
adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet
drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de
18 ans
Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit
Fumarate de dimeacutethyle
Ingreacutedients non meacutedicinaux
Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee
citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion
aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A)
croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80
silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc
Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les
colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de
fer jaune et oxyde de fer noir
Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il
Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg
MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS
AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec
votre meacutedecin ou votre pharmacien si
bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang
est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration
lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du
systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par
exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres
traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme
immunitaire
bull vous avez une infection
bull vous avez une maladie du foie ou des reins
bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins
bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir
bull vous allaitez
INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT
Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente
libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et
des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin
bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres
types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits
pourraient contenir des acides fumariques consultez votre
meacutedecin ou votre pharmacien
bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y
compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le
cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP
notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone
Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez
deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de
prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il
se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de
commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet
intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre
meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre
bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins
notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides
les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les
diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa
pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces
meacutedicaments reacuteguliegraverement
bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant
est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA
UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT
Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant
lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre
pharmacien si vous avez des doutes
Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de
croquer ou de dissoudre les capsules
TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette
alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de
la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule
daluminium
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne
reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin
vous ait conseilleacute de le faire
Dose usuelle
Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour
Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave
prendre la dose reacuteguliegravere
Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une
capsule le matin et une le soir)
Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour
Surdosage
Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la
dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison
de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous
au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en
lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital
lrsquoemballage du meacutedicament
Dose oublieacutee
Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine
dose pour compenser
Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle
entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures
Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment
habituel
EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE
Les effets secondaires peuvent comprendre
Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets
sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par
TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la
plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent
par disparaicirctre
En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des
legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante
drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de
prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical
drsquourgence
Signes possibles de problegravemes digestifs
bull Diarrheacutee
bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir)
bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac
bull Vomissements
bull Indigestion
Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires
Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose
moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous
prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire
La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter
les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees
vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de
prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre
comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre
TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des
analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de
globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel
moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en
interpreacutetera les reacutesultats
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc
Derniegravere reacutevision Le 13 deacutecembre 2017
IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET
MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Courants Bouffeacutees
vasomotrices
(symptocircmes
possibles de cas
graves enflure
geacuteneacuteraliseacutee
eacuteruption
deacutemangeaison)
Effets gastro-
intestinaux
(symptocircmes
possibles
diarrheacutee nauseacutees
mal drsquoestomac
vomissements
indigestion)
Faible
numeacuteration de
globules blancs
(lymphocytes)
(symptocircmes
possibles
infections graves
telles que
pneumonie ou
preacutedisposition aux
infections)
Preacutesence de
proteacuteines
(albumine) dans
lrsquourine
(symptocircmes
possibles enflure
du visage ou des
jambes)
Eacuteleacutevation des
taux sanguins
drsquoenzymes
heacutepatiques
(GPT SGOT)
(symptocircmes
possibles perte
drsquoappeacutetit fatigue
jaunissement de
la peau ou des
yeux urine
fonceacutee)
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MARCHE Agrave SUIVRE
Symptocircmes effets Parlez-en agrave
votre meacutedecin
ou pharmacien
Cessez de
prendre le
meacutedicament
et obtenez
des soins
meacutedicaux
drsquourgence
Seule-
ment
dans
les cas
graves
Dans
tous
les cas
Peu
courants
Reacuteaction
allergique
(symptocircmes
possibles
eacuteruption deacuteman-
geaison difficulteacute
agrave respirer enflure
du visage des
legravevres de la
langue ou de la
gorge)
Rares Leucoenceacutepha-
lopathie
multifocale
progressive
(LMP) une
infection rare du
cerveau
(symptocircmes
possibles
faiblesse
progressive drsquoun
cocircteacute du corps
maladresse des
membres
perturbation de la
vue changements
au niveau de la
penseacutee de la
meacutemoire et de
lrsquoorientation
confusion
changements de
personnaliteacute)
Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet
inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez
avec votre meacutedecin ou votre pharmacien
CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT
Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et
30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans
lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date
limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de
vue des enfants
Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec
les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des
meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin
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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES
SOUPCcedilONNEacuteS
Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave
lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada
Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
--------------------------------------------------------------------------
bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
Indice postal 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets
indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des
effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de
la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils
meacutedicaux
RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES
On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en
teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300
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Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes
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bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet
bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais
1-866-234-2345
bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada
Vigilance et en le faisant parvenir
- par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais
1-866-678-6789 ou
- par la poste au
Programme Canada Vigilance
Santeacute Canada
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Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de
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indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet
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On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de
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