Méthodes diagnostiques. Endoscopie Différenciation entre colite infectieuse et MICI: –Pancolite...
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Méthodes diagnostiques
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Endoscopie
• Différenciation entre colite infectieuse et MICI:– Pancolite : non– Ulcérations aphtoïdes: non– Ulcérations longitudinales: non– Pavage : non
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HistologieColite aigue auto-limitée (n=52)
MICI à début aigu
Architecture glandulaire
-Normale 85% 8%
-Distorsion 0% 65%
-Bifurcation 10% 79%
Inflammation LP
-Aigue (PNN, superficielle) 55% 0%
-Plasmocytose basale 6% 77%
-Granulomes 2% 10%
Surawicz, Gastroenterology 1994
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Histologie
• Anomalies histologiques: Rentabilité si a distance de l’épisode aigu– Intérêt de biopsier le colon sain
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MICI: AnticorpsAC AG Non-MICI MC RCH
ASCA S Cerevisisae
(oligomannosides)
5% 55-65% 5%
pANCA Histone H1
AG bactérien?
<5% 10-25% 50-65%
OmpC E coli
(Outer membrane porine)
<5% 38-50% 2%
Anti-I2 P fluorescens <5% 54% 2%
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ANCAAC AG Maladie
cANCA
(cytoplasmique)
PR3 (cytosol)
Granulomatose de Wegener
pANCA
(périnucléaire)
MPO
(cytosol)
Vascularite
NSNA
(Dnase sensitive pANCA)
Histone H1
(noyau)
MICI
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ASCA/P-ANCA
Test Se(%) Sp(%)
pANCA+ (RCH) 50-65 85-92
ASCA+ (MC) 55-61 88-95
pANCA+ ASCA- (RCH) 44-57 81-97
pANCA-ASCA+ (MC) 38-56 94-97
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Colites Indéterminées (CI)
• N: 97 Evolution• ASCA- pANCA-: 50% 85% CI• ASCA+pANCA-: 27% 60% CI 30% MC
10% RCH• ASCA-pANCA+: 21% 45% CI 35% RCH
20% MC
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Sérologies
Différencier IBD de IBS Oui
Différencier MC de RCH Oui
Prédire l’histoire naturelle de la maladie
?
Prédire la réponse au traitement
?
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Génétique: IBD loci 2004
Locus Chromosome Linked disease Gene
IBD1 16(16q12) CD CARD15
IBD2 12(12q13) UC>CD ?
IBD3 6(6p21) CD,UC ?
IBD4 14(14q11-q12) CD ?
IBD5 5(5q31-q33) CD ?
IBD6 19(19p13) CD,UC ?
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Test génétique CARD 15 et MICI
Différencier IBD de IBS Non
Différencier MC de RCH Non
Prédire l’histoire naturelle de la maladie
?
Prédire la réponse au traitement
Non
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TDMIRM
Entéro-TDMEntéro-IRM
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Vidéocapsule
Différencier IBD de IBS Oui
Différencier MC de RCH
(colites indéterminées)
Oui
Bilan préopératoire ? non si sténose
Résistance inexpliquée au traitement
Oui
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Traitement Immunosuppresseur
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Immunosuppresseurs dans la MC (1)
• MC réfractaire aux corticoïdes: induction de rémission: (OR 2.36 NST 5)*
• MC corticodépendante: induction de rémission: (OR 3.86 NST 3)*
• Maintien de la rémission / prévention de la récidive: OR 2.16 NST 7 /épargne cortisonique: OR 5.22 NST 3)†
* Sandborn W Cochrane Database Syst Rev 2000:(2):CD00176† Pearson DC Cochrane Database Syst Rev 2000:(2):CD00067
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Immunosuppresseurs dans la MC (2)• Prévention de la récidive postopératoire
Rémission a 2 ans Placebo 5ASA (3g/j) 6MP (50mg/j)
Clinique 26% 39% 46%*
Endoscopique 10% 20% 32%†
*p<0,08 vs placebo†P<0,04 vs placebo
Korelitz BI Am J Gastroenterol
1993;88:1198-1205
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Immunosuppresseurs dans la MC (2)
• Traitement des fistules
Traitement Cicatrisation OR (IC95%)
6MP ou AZA 55% 4,58 (0,49-42,82)
Placebo 29%
Sandborn WJ Gastroenterology 1999;117:527-535
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XO
AZA 6MPHGPRT
6TIMP 6TGN
TPMT
6MMP
6TU
Sang Cellule
ADNARN
X
6MMP
TPMT
X Synthèse purines
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métabolites actifsmyelotoxicité
toxicité hépatique?
XO
AZA 6MPHGPRT
6TIMP 6TGN
TPMT
6MMP
6TU
6MMP
TPMT
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XO
6-TU
AZA 6MP 6TIMP 6TGN
TPMT
6MMP
allopurinol
-
azathioprine, diurétiques
+
-5ASA, salazopyrine
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Polymorphisme génétique TPMT
Fréquence Activité enzymatique
Allele
89% Normale ou élevée TPMTH/TPMTH
11% Intermédiaire TPMTH/TPMTL
0,33% Faible ou nulle TPMTL /TPMTL
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Que peut-on doser?
• TPMT– Génotype– Activité
• 6MMP– Toxicité hépatique > 5800 pmol/8108 GR
• 6TGN– Myelotoxicité > 450 pmol/8108 GR– Efficacité thérapeutique: 235-400 (OR 5)
• 6MMP/6TGN:– reflet de l’activité TPMT
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Importance des polymorphismes de TPMT
• Pas de mutation– Activité TPMT Nle ou élevée– 6MMP Nle ou 6TGN Nle ou – TPMT : OR 0,2 non réponse
• Hétérozygote (1/9)– Activité 50% 6MMP et 6TGN risque myelotoxicité, 50% d’intolérance (OR5,4)
• Homozygote (1/300) MMP et 6TGN risque de myelotoxicité sévère ou mortelle
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Intérêt de l’étude de TPMTGénotype-Activité
• Identifier les déficits complets (avant traitement++) – Haut risque de myelotoxicité– CI AZA et 6MP
• Identifier les déficits partiels (avant traitement++) – Risque moyen de myelotoxicité– 1/2 dose de AZA + monitoring métabolites
• Identifier activité élevée– Risque de mauvaise réponse au traitement– Hépatotoxicité
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Intérêt du dosage des métabolites
• Identifie les cause de résistance au traitement
• Identifie les non observants
• Identifie les causes de toxicité medullaire et hépatique
• Augmente le taux de réponse
• Réduit le risque de tumeur?
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Causes de résistance à AZA
• Sous-dosage: 6TGN et 6MMP 75%
• Mauvaise observance 5% 6TGN et 6MMP
• Forte activité TPMT 15% 6TGN et 6MMP– 6MMP / 6TGN >>15
• Véritable résistance à AZA 5%
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MICI et Cancer Colo-Rectal
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RCH: CCR
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
16%
18%
10 ans 20 ans 30 ans
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FDR
• Durée d’évolution +++
• Extension +++
• Cholangite sclérosante +++
• Age de début +
• ATCD familial +
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RCH: FDR
• Durée d’évolution– Durée > 8 ans: R 0,5-1% /an
• Extension– Pancolite : Rx14,8– Colite G: Rx2,8– Proctite: Rx1,7
• Cholangite sclérosante• ATCD familial CCR sporadique: Rx2
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FDR MC
• ADK grêle: RR 15-50• ADK colon: RR 1-3,4
– Risque pour les colites étendues MC= RCH(Gillen Gut 1994)
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FDR: MC
• Durée évolution >10 ans ±
• Age de début < 30 ans +
• Extension: pancolite +
• Sténose +
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Surveillance Endoscopique
• Permet un diagnostic de K plus précoce
– Dépistage +: 78% Dépistage +: 27%
• Permet une réduction mortalité par K à 5 ans : – Dépistage +: 77% Dépistage +: 36%
Choi Gastroenterology 1993 (41 CCR/2050 RCH)
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Limites
• Biais d’échantillonage
• Nombre de biopsies
– Nbre pour diagnostic de dysplasie:
• Probabilité de 90%: 33
• Probabilité de 95%: 64
• Dysplasie et inflammation
– Dépistage en dehors des poussées
• Définition de la dysplasie
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Dysplasie (Ridell 1983)
• Haut grade (DHG)– R de cancer: 35-44%– Reproductibilité: 57%
• Bas grade (DBG)– R de cancer: 10-54%– Reproductibilité : 17%
• Indéterminée• Pas de dysplasie
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CAT si dysplasie
• Dysplasie de bas grade– R de cancer élevé– 2ème lecture anapath– Proposer colectomie si confirmée
• Dysplasie de haut grade– R de cancer élevé– 2ème lecture anapath recommandée– Colectomie recommandée
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DHG
chirurgie
confirmation
DBG
confirmation
Confirmation: par 2ème lecteur
DALM oumultifocaleplane
chirurgie
DBG
unifocale plane
confirmation
endoscopiedans 3-6 mois
DInd
confirmation
D=0
endoscopiedans 6-12 mois
endoscopiedans 1-2 ans
DBGconfirmée
?
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« Tumeurs »
• Muqueuse pathologique– Pseudopolypes– DALM: (Dysplasia-Associated Mass)– ALM: (Adenoma-Like Mass)
• Muqueuse saine– Polype adénomateux sporadique
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Recommandations SFED
• Début: – Pancolite: 8-10 ans d’évolution
– Colite gauche: 15 ans
• Fréquence:– Variable selon la durée d’évolution
– 10-20 ans: tous les 3 ans
– 20-30 ans: tous les 2 ans
– >30 ans: tous les ans
– ± Autre FDR
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Recommandations SFED
• Biopsies:– En l’absence de poussée inflammatoire– Systématiques: 2-4 / 10 cm– Orientées– 2ème anapath si dysplasie
– Place de la chromoendoscopie?NBI? Florescence?
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Attitude pratique (RCH)
• K/DHG: Coloproctectomie• DBG:
– Coloproctectomie?– Intensifier surveillance: 3-6 mois?– Si DBG confirmée: Coloproctectomie
• Dysplasie incertaine: colo dans 1 an• Pas de dysplasie: colo 1-2 ans selon date début• DALM: Coloproctectomie• ALM: Polypectomie/mucosectomie
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Génetique
• Loci de susceptibilité: IBD1-7• Gène de susceptibilité MC: NOD2-CARD15-IBD1
– Chromosome 16q12– 3 mutations principales– MC
• 10-15% heterozygotes• 3-15% homozygotes ou hétérozygotes composites
– Normaux• 8-15% heterozygotes• 0-1% homozygotes
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Risk of developing CD according to inheritance of a combination of the 3 CARD
15 mutationsGenotype Relative risk Absolute risk
No mutation 1 0.007
Simple heterozygous
3 0.002
Compoud heterozygous
44 0.03
Homozygous 38 0.03
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CARD 15
• Variations ethniques– Pas de mutation CARD15 chez
• Chinois• Japonais• Koréens
– Peu de mutation CARD15 chez• Finlandais• Ecossais• Irlandais• Noirs
• Pénétrance: 5-10%
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Fonction de CARD 15
• CARD: caspase recruitment domain• La protéine CARD 15 reconnaît le muramyl
dipeptide présent dans les peptidoglycanes du cytoplasme des bactéries
• CARD15-muramyl dipeptide: activation de NFkB• Mutation CARD 15: diminution de activation
NFkB !• Diminution des capacités de défense
antibactérienne
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Relation génotype-phénotype
• CARD15– Age de début plus jeune– Atteinte iléale– Pas d’association indépendante avec sténose
• IBD5(X5)– Maladie anopérinéale
• IBD3 (X6): modifications phénotype?
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• HLA DRB1*0103– RCH sévère et étendue– Colectomie– Crohn colique– Manifestations extradigestives
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Metabolisme de l’azathioprine
XO
acide 6-thiourique
AZA 6-MP
TPMT
6-MMP
HGPRT6-TIMP 6-TGN
TPMT
6-MMPR
purines
IMPDH
ARNADN
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• R aux corticoïdes– MDR1 gene (7q) >20 polymorphismes– Code PGP 170
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MC ano-périnéale
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Risque de fistule
Durée d’évolution Tous sites Périanal
1 an 21% 12%
5 ans 26% 15%
10 ans 33% 21%
20 ans 50% 26%
Schwartz DA Gastroenterology 2002
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Histoire Naturelle de la MC Périanale
1 épisoden=22
2 épisodesn=8
>2 épisodesn=3
Fistule périanalen=33
Autre fistulen=26
Fistulen=59
Pas de fistule110
MCn=169
Schwartz DA Gastroenterology 2002
>20 ans
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Bilan
• Examen sous AG 91%
• IRM pelvienne 87%
• Echoendoscopie 91%
• 2 combinés 100%
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Perianal fistulas
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Abscess and fistula
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Abscess and fistula
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Fistules périnéales: traitement
• Superficielle: fistulotomie• Autres: drainer abcès + séton
– Métronidazole 20mg/kg ou Cipro + 6MP– Remicade: Amélioration 50% mais récidives– Ciclosporine, Tacrolimus (5mg/kg): toxique, résultats immédiats
• Iléostomie: soulage les symptomes, diminue le sepsis, faible taux de cicatrisation, récidive au rétablissement de continuité
• Proctocolectomie: sinus périnéaux chroniques et productifs + greffe de peau et lambeau myocutané
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PDAI
• Présence d’un écoulement fistuleux– Pas découlement– Écoulement muqueux minime– Écoulement modéré ou purulent– Écoulement important– Écoulement stercoral
• Douleur et retentissement sur l’activité– Pas d’inconfort et pas de retentissement– Inconfort léger– Inconfort moyen , quelques limitations– Inconfort et limitation des activités– Douleur sévère et limitation sévère des
activités• Limitation de l’activité sexuelle
– Pas de limitation– Limitation légère– Limitation modérée– Limitation marquée– Incapacité totale
• Caractéristiques de la LAP– Pas de maladie périnéale ou
d’ulcération– Fissure ou ulcération– Moins de 3 fistules– Au moins 3 fistules– Ulcération creusante
• Degré d’induration– Pas d’induration– Induration minime– Induration modérée– Induration marquée– Abcès
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Classification de Cardiff
Ulcération Fistule/abcès Sténose
0= absente 0= absente 0= absente
1= fissure superficielle post ou ant latérale
1= fistule basse/superficielle périanale intersphinctérienneanovaginale
1= réversible: canal anal (spasme) rectum distal (diaphragme) spasmes douloureux sans sepsis
2= ulcère creusant: canal anal rectum distal ulcération périnéale extensive/agressive
2= Fistule haute/profonde extension supralévatorienne directe haute complexe haute (anorectale) rectovaginale iléopérinéale
2= Irréversible sténose anale sténose rectale (tunnélaire)
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Accent 1: IFX vs placebo dans les MC fistulisantes
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Placebo IFX 5 mg/kg IFX 10 mg/kg
fermeture complète
réduction >50% du nombre defistules drainantes
13%
26%
55%
68%
38%56%
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Accent 2: IFX /8 sem pour MC fistulisante
Evaluation S 54
S 22, 30, 38, 46Placebon=99
Evaluation S 54
S 22, 30, 38, 46IFX 5 mg/kg
n=96
S14Répondeurs
n=195
S14Non répondeurs
n=111
S 0,2,6IFX 5mg/kg
n=306
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Accent 2: IFX après 54 sem de traitement
0%10%
20%30%
40%50%60%
70%80%
90%100%
Placebo IFX 5mg/kg
fermeture complète
réduction >50% du nombrede fistules drainantes
19%
42%36%
62%