Métastases cérébrales du cancer du sein Guide pratique du ... · tientes atteintes d’un cancer...

Métastases cérébrales du cancer du seinGuide pratique du clinicien

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LA PRÉSERVATION DE LA QUALITÉ DE VIE : ENJEU MAJEUR DE LA PRISE EN CHARGE DES MÉTASTASES CÉRÉBRALES

En raison d’une amélioration significative de l’efficacité thérapeutique, l’espérance de vie des pa-tientes atteintes d’un cancer du sein métastatique s’est considérablement allongée, plaçant désor-mais la préservation de leur qualité de vie (QDV) au premier plan.

Les métastases cérébrales et leur traitement ont un impact important sur la survenue de troubles cognitifs

Une grande majorité des patientes atteintes de métastases cérébrales (MC) présente d’emblée des troubles cognitifs (TC), or le statut cognitif pré-thérapeutique, corrélé au volume tumoral, impacte significativement l’évolution neurocognitive ultérieure 1. Au-delà des TC entrainés par les MC elles-mêmes, s’ajoute ensuite l’effet des traitements, ra-diothérapie panencéphalique en tête mais également chimiothérapie, corticothérapie et thérapies ciblées. L’absence de contrôle tumoral intracérébral est également corrélée à une majoration des TC, proportionnellement à la charge tumorale 2,3.

Le diagnostic et la prévention de ces troubles cognitifs sont une priorité pour la qualité de vie

Du fait de leur impact majeur sur la QDV des patientes, diagnostiquer ces TC et prévenir leur apparition est essentiel mais comporte des difficultés spécifiques 3.Le caractère subtil et variable, l’absence de corrélation entre les TC subjectifs et objectifs, l’atteinte sous-corticale et dysexécutive peu sensible aux tests (Mini Mental State Examination) fréquemment utilisés en recherche clinique, compliquent le diagnostic et l’interprétation de la littérature en terme d’imputabilité. Les tests utilisés doivent être sensibles, spécifiques et leur passation ne doit pas excéder 30 minutes en raison de l’extrême fatigabilité attentionelle de ces patientes 3,4.Selon des études récentes, les TC radio-induits subaigus apparaissent 2 à 4 mois après une irradiation pancérébrale, et peuvent persister à un an et au-delà alors que l’atteinte irréversible apparaît plus tardivement 3,5. En l’absence d’essais randomisés spécifiques dans cette population de patientes, les choix théra-peutiques ne peuvent être guidés par des standards de haut niveau de preuve, et s’appuient essen-tiellement sur des données indirectes 6-8. Plusieurs essais de prévention de la survenue de TC post-radique s’appuient sur une modulation de la radiothérapie pancérébrale, sur une protection de la région hippocampique, et sur l’uti-lisation d’agents stimulant la neurogénèse (inhibiteurs de l’enzyme de conversion) ou supposé-ment neuroprotecteurs 6.

La prise en charge des métastases cérébrales doit s’intégrer dans un plan thérapeutique personnalisé

Le plan thérapeutique personnalisé doit prendre en compte la symptomatologie initiale des MC, leur volume et l’évaluation du risque de récidive intracérébrale à 6 mois : nombre de MC initiales, phénotype tumoral (HER2, triple négatif) et évolutivité extracérébrale. Il a été montré que le risque de récidive intracérébrale à 6 mois est d’autant plus important qu’il existe une maladie extracérébrale (MEC) non contrôlée, et que le nombre de MC est élevé (supérieur ou égal à 2) 7,8.

COMITÉ DE RÉDACTION Pr Jean-Pierre BENOIT Pharmacien, Laboratoire Micro et Nano Médecines Biomimétiques, INSERM U 1066 - IBS-CHU, Angers

Dr Frédéric DHERMAINRadiothérapeute, Institut Gustave Roussy, Villejuif Dr Véronique DIERASOncologue, Institut Curie, Paris

Pr Philippe METELLUS Neurochirurgien, Centre Hospitalo-universitaire La Timone, Marseille

Dr Sophie TAILLIBERT Neuro-oncologue, GH Pitié-Salpêtrière, Paris

Dr Agnès RICHARD-TALLET Radiothérapeute, Institut Paoli - Calmettes, Marseille

1 Epidémiologie & Physiopathologie

Epidémiologie des métastases cérébrales dans le cancer du sein . . . . . . . . . . . . . . 2

Physiopathologie des métastases cérébrales : rupture de la barrière hémato-encéphalique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

2 Evaluation clinique & Imagerie

Evaluation clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Imagerie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

3 Prise en charge

Soins de support . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13

Traitements locaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14

Traitements systémiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20

4 Approche multidisciplinaire & Recommandations de prise en charge

Approche multidisciplinaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21

Recommandations de prise en charge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21

Sommaire

2 3


EPIDÉMIOLOGIE DES MÉTASTASES CÉRÉBRALES DANS LE CANCER DU SEIN

pression de HER2 et les tumeurs triples né-gatives par rapport aux tumeurs exprimant les récepteurs hormonaux 13.Le délai entre le diagnostic initial du cancer du sein et la survenue de MC est plus court dans les cancers du sein triple négatif et les tumeurs HER2+ et relativement plus long dans les tumeurs RH+, traduisant pour les deux premiers sous-groupes, le tropisme cé-rébral et l’agressivité biologique par rapport au sous-groupe luminal où la survenue de MC est un événement tardif dans l’histoire de la maladie métastatique 14,15. La médiane de survie, calculée à partir du diagnostic de MC, varie également en fonction des sous-groupes Figure 1 . La durée plus courte dans le groupe luminal est à interpréter en fonction de ce délai de survenue, dans une population déjà multi-traitée pour la maladie métastatique, à la différence du sous-groupe HER2+ 15.

Quelles sont les spécificités des tumeurs HER2+ et triple négative ?

L’utilisation de thérapeutiques ciblées an-ti-HER2 a modifié la prise en charge des cancers du sein HER2+. La survenue de MC comme premier site de rechute est rare chez les patientes ayant reçu un traitement anti-HER2 16. Cependant, 38 à 43 % des pa-tientes présentant un cancer du sein métas-tatique HER2+ vont développer des MC. Ces MC se développent sur une large période 15. Comme les patientes présentant une tumeur HER2+, les patientes atteintes d’une tumeur triple négative présentent également un risque élevé de MC (22 à 37,3 %). Cependant cette évolutivité cérébrale diffère de celle des HER2+ dans la mesure où il existe fréquem-ment une évolutivité extracérébrale asso-ciée 14.

Qu’en est-il des métastases asymptomatiques ?

Dans la majorité des cas, les MC sont diagnos-tiquées devant des symptômes cliniques ; il est possible que l’incidence soit sous-estimée. Dans les cancers du sein HER2+ dans l’étude CEREBEL, 19 % des patientes screenées pré-sentaient des MC asymptomatiques 11.

Quelle est l’incidence ?L’évolutivité cérébrale dans les cancers du sein est fréquente avec une incidence estimée entre 10 et 40 % 9. L’incidence a augmenté due probablement à un meilleur diagnostic et un meilleur contrôle de la maladie systémique. Les métastases représentent une cause ma-jeure de morbidité et de mortalité, affectant non seulement la survie mais l’autonomie et la QDV. Le diagnostic de MC est associé à une survie réduite par comparaison aux autres sites métastatiques 10.

Quel est le risque en fonction du stade au diagnostic initial ?

Le risque de développer des MC varie en fonction du stade au diagnostic initial. Seu-lement 2,5 % des patientes diagnostiquées à un stade précoce vont présenter une évoluti-vité cérébrale, tandis que 7,6 % des patientes présentant une atteinte locorégionale et 13,4 % des patientes présentant un stade IV vont être atteintes par des localisations céré-brales 11.

Quel est le risque au cours de la maladie ?

Les MC sont rarement la première manifes-tation (5-10 %) mais peuvent être présentes lors de la première évolution métastatique (5-10 %) et le plus souvent au décours d’une maladie métastatique connue (> 80 %). Une MC isolée est observée dans 20-30 % des cas, avec un même pourcentage de 2-3 MC. Plus d’un tiers des patientes présentent plus de quatre MC 11.

Quels sont les principaux facteurs pronostiques ?

Les principaux facteurs pronostiques sont re-présentés par le sous-type tumoral et l’état général de la patiente 12. Chez les patientes présentant un cancer du sein, l’incidence cumulative de MC est plus élevée dans les tumeurs du sein avec surex-

Quel est le pronostic ?Historiquement, le pronostic des patientes pré-sentant une évolutivité cérébrale de leur cancer du sein était très mauvais avec une survie mé-diane de 3 à 6 mois, moins de 20 % des pa-tientes survivant après un an 17. Actuellement, la médiane de survie varie de 3 à 25 mois en fonction des facteurs pronostiques sus-cités 12.

1,0

0,8

Prob

abili

té d

e su

rvie

Survie globale (mois)

0,6

0,4

0,2

0,00,0 12 24 36 48 60

Sous-type Nombre de patients

Médiane de survie (mois) IC95%

Luminal 343 9,3 (7,2 - 11,3)

Luminal-HER2 162 16,5 (11,9 - 21,1)

HER2 270 11,5 (9,1 - 13,8)

TN 337 4,9 (3,9 - 5,9)

Figure 1 Survie globale après développement de MC selon les sous-types tumoraux de cancer du sein (d’après 15)

4 5


PHYSIOPATHOLOGIE DES MÉTASTASES CÉRÉBRALES : RUPTURE DE LA BARRIÈRE HÉMATO-ENCÉPHALIQUE

occludine, ZO-1,...), et des jonctions adhé-rentes de type caténine 19. De plus, les cellules endothéliales expriment à leur surface de nombreux transporteurs pro-téiques (GLUT1, CAT, LAT, P-gp, BRCP,...) qui laissent passer, par diffusion facilitée et par trans-port actif, les nutriments dont le cerveau a besoin tout en assurant l’efflux des sous-produits du métabolisme cérébral 20.

Altération et franchissement de la BHE par les cellules tumorales : un phénomène en 4 étapes

- Etape 1 : Adhésion des cellules tumo-rales circulantes à la surface de la BHELes cellules ou des agrégats cellulaires circu-lants vont se bloquer dans les capillaires dont le diamètre est comparable à leur taille, parti-culièrement au niveau des embranchements vasculaires 19. Ce mécanisme est encore im-parfaitement connu mais l’expression du gène ST6GALNAC5 par les cellules tumorales co-dant pour une sialyl transférase semble primor-dial, ce qui souligne l’impact de la glycosylation de la surface cellulaire dans les interactions cel-lules métastatiques-organe hôte 21.

Rôle des métastases cérébrales dans l’altération de la barrière hémato-encéphalique (BHE)

Pour métastaser dans le cerveau, les cellules cancéreuses doivent adhérer aux cellules endo-théliales de la BHE puis la traverser.

Composition de la BHELa BHE est constituée par les capillaires sanguins du cerveau. Ces capillaires sont continus, c’est-à-dire qu’ils sont constitués de cellules endothé-liales jointives entourées par une membrane basale continue se dédoublant par endroit pour envelopper les prolongements cytoplasmiques astrocytaires qui gainent le capillaire. Un troi-sième type de cellules, les péricytes, contribuent à stabiliser les vaisseaux Figure 2 18.

Spécificité de la BHE : sa très faible perméabilité

Comparée aux autres capillaires continus, la BHE est très peu perméable aux molécules car les cellules endothéliales qui la composent pré-sentent des jonctions d’ancrage intercellulaire, les jonctions serrées type zona occludens, for-mées par des protéines spécifiques (claudine-5,

- Etape 2 : Franchissement de l’endothéliumLes cellules tumorales (mais aussi les cellules en-dothéliales et les astrocytes) vont sécréter des mé-diateurs de la communication intercellulaire sous forme de facteurs humoraux (cyclo-oxygénase 2, ligand du récepteur de l’EGF, a 2,6 sialyl transfé-rase ST6GALNAC5, ANGPTL4), de chimiokines (CXCR4) et de vésicules extracellulaires conte-nant des micro-ARN, qui vont induire la destruc-tion locale de la BHE et permettre leur infiltration entre les cellules endothéliales 19,21-23. Ainsi, le mi-cro-ARN-105 éteint l’expression de la protéine ZO-1 dans les cellules endothéliales de la BHE et la perte d’adhésion cellulaire qui en résulte permet l’envahissement métastatique 22. Il a été montré très récemment qu’un autre micro-ARN de ces vési-cules extracellulaires, le micro-ARN-181c, éteint le gène PDPK1 exprimé par les cellules endothéliales de la BHE. Ceci a pour conséquence une reloca-lisation des protéines des jonctions serrées et de la N-cadhérine, de la membrane cellulaire vers le cytoplasme, et une dégradation de l’actine. Tout ceci contribue à la rupture localisée de la BHE et Figure 2 Structure de la barrière hémato-encéphalique (d’après 18)

Figure 3 Formation des MC (d’après 24,25)

l’extravasation des cellules tumorales circulantes. Pour renforcer cette hypothèse, il a été montré des taux sanguins élevés de micro-ARN-181c circulant chez des patientes ayant un cancer du sein avec MC par rapport à des patientes sans MC 23.

- Etape 3 : Dégradation de la membrane basaleLes cellules tumorales vont ensuite adhérer à la membrane basale grâce à l’expression d’inté-grines (av b3, b4) puis la dégrader par la sé-crétion de protéases (métalloprotéases MMP 2, 3, 9 et 1, ADAM 9, héparanase,...) de façon à pénétrer dans le tissu sous-jacent. Durant cette migration transendothéliale, certaines voies de signalisation aussi bien dans les cellules tumo-rales que les cellules endothéliales sont impli-quées, telles que Rho/Rac et Src 19.

- Etape 4 : Colonisation du parenchyme cérébral et remodelage de la matrice extracellulaireLa phase de colonisation s’accompagne d’un remo-delage de la matrice extracellulaire. Les cytokines

Membrane basale

Protéines de la jonction serrée

Membrane cellulaire

Cytoplasme

AstrocyteCellule endothéliale

Pericyte

Prolongement cytoplasmique astrocytaire

Jonction serrée

Lumière du capillaire

Membrane basale

Cellule endothéliale

Vascularisation cérébrale

BHE intacte

2 ExtravasationIntégrines av, b3 , b4 ST6GALNAC5

Cox2, HBEGF

Parenchyme cérébral

Métastases cérébrales

Tumeur primitive

BHE altérée

1 Arrêt dans les capillaires

Dégradation de la membrane basale 3

Colonisation du parenchyme cérébral 4

Stimulation de la croissance vasculaire D Angiogénèse

Cellule tumorale

Cellule stromale

Astrocyte

Microglie

6 7

sécrétées par les cellules tumorales vont activer les fibroblastes de la matrice extracellulaire. Ils libèrent ainsi des métalloprotéases qui vont modifier les molécules d’adhésion de la cellule tumorale et lui faire sécréter des facteurs de prolifération (HER2, Notch, Wnt,…) et d’angiogenèse (VEGF,…) 19,24,26.

Rôle du microenvironnement tumoral sur les métastases cérébrales

Rôle de l’angiogenèseL’un des facteurs critiques de la survie et de la progression des cellules cancéreuses métas-tatiques dans le cerveau est leur localisation qui doit rester proche des vaisseaux sanguins, leur permettant ainsi d’assurer leur besoin nu-tritionnel 19. Elles vont se mettre à produire des facteurs de croissance tels que le VEGF ou l’angiopoïétine 2, de façon à initier une néo-an-giogenèse à partir des cellules endothéliales voi-sines et permettre leur croissance 27.

Rôle des astrocytesLes astrocytes qui participent au maintien de l’homéostasie cérébrale en situation normale sont d’autres acteurs qui vont influencer le com-portement des MC en dialoguant avec elles. Le contact direct des astrocytes et des cellules tumorales va induire l’activation de gènes de survie dans les cellules métastatiques. La su-rexpression de GSTA5 (glutathione S-transferase a5), BCL2L1 (BCL2-like 1), TWIST1 (twist ho-molog 1), est corrélée à une résistance accrue des cellules tumorales à de nombreux agents anticancéreux 28. Les astrocytes vont eux-mêmes répondre par une sécrétion de facteurs de pro-lifération tels que l’IL-6, l’IL-1b ou le TNFa. Ces cytokines pro-inflammatoires pourraient égale-ment influencer la migration transendothéliale des cellules tumorales et la formation de nou-velles colonies métastatiques dans le cerveau 19.

Rôle des cellules métastatiquesLe microenvironnement cérébral induit un change-ment dans l’expression génique des cellules mé-tastatiques qui acquièrent des caractéristiques neuronales sans que l’on puisse définir aujourd’hui l’impact que cela peut avoir sur leur chimio ou ra-diorésistance 28.

Passage des molécules à travers la BHEIl a été avancé que la BHE au niveau des MC est altérée s’accompagnant d’une certaine perméabilité. Ce point fait toujours débat et dépend, entre autres, du statut de la tumeur, la rupture de la BHE étant plus fréquente avec les MC triple négatives qu’avec les tu-meurs HER2+ 29. En général, la perméabilité de la barrière hématoencéphalique est optimale pour les molécules répondant aux caractéris-tiques suivantes 30:

- Faible masse molaire (< 450Da)- Lipophiles (logP < 5), - Neutres ou chargées positivement

(7,5 < pKa <10,5)- Faible surface polaire (<60-79Å2), - Peu de fonctions chimiques donneuses

(< 3) et acceptrices de liaisons hydrogène (< 7)

Après le développement des MC, la question se pose de savoir si la BHE va continuer à proté-ger celles-ci d’une chimiothérapie administrée par voie systémique. Sur un plan théorique, la réponse pourrait être oui mais un certain nombre de résultats cliniques montrent qu’un passage de la BHE reste possible.

EVALUATION CLINIQUE

Comment évaluer les troubles neurocognitifs ?

Des batteries adaptées de test ont été propo-sées et publiées par l’International Cognition and Cancer Task Force (ICCTF) 4. Des adaptations à

1 Epidémiologie & Physiopathologie 2 Evaluation clinique & Imagerie

la population francophone sont également dis-ponibles : Batterie rapide d’évaluation frontale (BREF) et Fluences verbales de Cardébat 31.

Tests Domaine Réalisation

Hopkins verbal learning test revised

Mémoire et apprentissage Personnel qualifié nécessaire Le patient doit lire une liste de mots, les répéter oralement et les identifier dans une liste de mots

Trail making test, partie A et B

Vitesse de traitement et fonction exécutive

Personnel qualifié nécessaireLes 2 parties sont construites de la même manière : sur une feuille, 25 cercles contenant des nombres ou des lettres. Le patient doit relier ces nombres ou lettres de manière ascendante

Multilingual aphasia examination and controlled oral word association test

Efficience intellectuelle verbale et fonction exécutive

Personnel qualifié nécessaireLe patient doit écrire des mots à partir de lettres données

Tableau 1 Tests neurocognitifs utilisés

Comment évaluer le pronostic ?L’évaluation des facteurs pronostiques indépen-dants est nécessaire à une prise en charge optimale des patientes, afin de déterminer la meilleure stratégie thérapeutique. Les facteurs pronostiques importants sont les suivants 32 :

- le performance status,- le nombre de MC,- le sous-groupe tumoral,- la maladie extracérébrale contrôlée ou non, - l’âge inférieur à 60 ans.

Quel score utiliser ?L’utilisation des scores pronostiques, hau-tement utile dans le cadre d’essais, doit être maniée avec précaution en pratique clinique, dans la mesure où leur valeur pré-dictive positive n’est que de l’ordre de 70 %, suggérant que près d’un tiers des patientes pourraient recevoir un traitement inappro-

prié, soulevant l’importance d’une décision thérapeutique multidisciplinaire 33.Il est à noter que la prise en compte de l’in-dice de Karnofsky (KPS), facteur primordial de tous les scores pronostiques, ne doit pas inclure la baisse d’autonomie liée à l’at-teinte neurologique spécifique due à la MC elle-même 34.Le score DS-GPA (Diagnosis-Specific Graded Prognostic Assessment ) distingue 4 catégories avec une survie médiane allant de 3,4 mois à 25,3 mois pour le groupe BC-GPA (Breats Can-cer-GPA) 32.

8 9

Cancer du seinScore DS-GPA

Score du patientFacteur pronostique 0 0,5 1,0 1,5 2,0

KPS ≤ 50 60 70-80 90-100 n/a

Sous-groupe Basal n/a LumA HER2 LumB

Age, ans ≥ 60 < 60 n/a n/a n/a

Somme totale

Survie médiane (mois) d’après GPA : 0-1,0 = 3,4 ; 1,5-2,0 = 7,7 ; 2,5-3,0 = 15,1 ; 3,5-4,0 = 25,3 Tableau 2 Détermination du score DS-GPA dans les cancer du sein

0 1

Index de Karnofsky 90 % ou 100 % 70% ou 80%

Métastases extracrâniennes Non Oui

Tumeur primitive contrôlée Oui Non

II-a : sommes des 3 facteurs = 0 ou 1 Médiane de survie : 15,6 à 19,7 moisII-b : sommes des 3 facteurs = 2 Médiane de survie : 8,4 moisII-c : sommes des 3 facteurs = 3 ou 4 Médiane de survie : 3,5 à 5,2 mois

Tableau 4 Détermination du score RPA corrigé

Figure 4 Séquence spin echo T1 axiale

Le diagnostic de MC est posé cliniquement (MC symptomatiques) ou sur imagerie (découverte sur bilan d’extension). L’étendue de l’atteinte métasta-tique cérébrale est déterminée sur IRM avec injec-tion de produit de contraste (Gadolinium) qui est l’examen de référence. Les conditions de réalisa-tion de l’IRM impactent sur la qualité de détection des MC. L’utilisation d’IRM 3T permet d’augmenter le seuil de détection en minimisant le bruit 37.

Quelles sont les conditions d’acquisition recommandées ?

- Une séquence spin echo T1 axiale sans contraste (SET1) 37

Les MC apparaissent en hyposignal, sauf celles issues de mélanome apparaissant en hypersignal. Un hypersignal spontané en T1 peut également être observé en cas de rema-niements hémorragiques. Figure 4

- Une séquence axiale en diffusion 37

Le coefficient de diffusion de l’eau est aug-menté en cas de lésion nécrotique et diminué en cas d’hypercellularité.

- Une séquence axiale en écho de gradient (EGT2) ou de susceptibilité magnétique (SWI) 37

La majorité des patientes présentent un RPA de classe II avec toutefois des facteurs cliniques très variables. C’est pourquoi la classification

RPA I RPA II RPA III

Index de Karnofsky ≥ 70 ≥ 70 ≥ 70 < 70

Age ≤ 65 ans > 65 ans Indifférent

Tumeur primitive contrôlée Oui Non Indifférent

Métastases extracrâniennes Non Oui Indifférent

Tous les facteurs Ni RPA II ni RPA III Un seul facteur

Médiane de survie globale : RPA I : 7,1 mois ; RPA II : 4,2 mois ; RPA III : 2,3 mois Tableau 3 Détermination du score RPA

La classification RPA (Recrusive Partitioning Analysis) corrigée distingue 3 catégories avec une survie médiane allant de 2,3 mois à 7,1 mois. Toutefois, celle-ci a été établie sur la base d’es-

sais incluant une grande majorité de cancers du poumon et seulement 10% de cancers du sein, ne permettant pas de retenir ces médianes de survie pour le cancer du sein 35.

- Une séquence en T2* dite de perfusion avec injection de 0,1 mmol/kg de gadolinium 37

Elle permet d’évaluer le volume sanguin cé-rébral relatif (relative cerebral blood volume : rCBV), qui est augmenté dans les MC actives, en général hyper-perfusées. Figure 5

- Une séquence FLAIR après injection de produit de contraste est possible 37,38

Elle permet de mieux visualiser une atteinte leptoméningée en cas d’hypersignal du liquide cérébrospinal, la séquence 3D FLAIR après in-jection de produit de contraste permet, elle, de détecter les petites MC corticales. Figure 6

- Une séquence 3D T1 après injection de produit de contraste est essentielle 37,39,40

En favorisant les séquences 3D SE ou équiva-lentes (SPACE, VISTA, CUBE). Les séquences 3D permettent de réaliser des coupes fines, de diminuer les effets de volume partiel et de détecter des lésions de faible volume. Le cas échéant, en particulier sur les IRM 1,5 T, des séquences 2D SE (plus performantes que les séquences 3D EG) pourront être réalisées dans les 3 plans axial, coronal, sagittal.

RPA corrigée divise la classe II en 3 sous-classes avec une survie médiane allant de 3,5 mois à 19,7 mois 36


IMAGERIE (Imagerie par Résonance Magnétique (IRM))

Incidence axiale, pondération T1 sans injection gadoliniumHyposignal cervelet gauche. A droite : signal indéfinissable

Même incidence, pondérée T1 après injection de gadolinium Hypersignal cervelet à gauche et à droite

D DG G

10 11


Figure 5 Séquence T2* dite de perfusion

Figure 7 Ré-évolution après stéréo-radiothérapie

Figure 8 Radionécrose

Figure 6 Séquence FLAIR

Incidence axiale, pondérée en T2* En rouge : cible droite

Incidence axiale, pondération FLAIRHypersignal cervelet gauche. Rien à droite

Incidence axiale, cartographie de perfusion après traitement des séquences T2*En rouge : hyper-perfusion, métastase cérébelleuse droite “active”

Superposition de la cartographie de perfusion avec la séquence en T1 après gadolinium Bonne visualisation de la métastase cérébelleuse droite

Co-registration de la cartographie de perfusion, avec la majeure partie du réhaussement NON hyperperfusé (flèche jaune). Patiente finalement opérée : radionécrose exclusive, suivi simple.

IRM en pondération T1 après injection de gadolinium, image ronde en hypersignal, à centre nécrotique et avec œdème péri-lésionnel.

IRM en pondération T1 après injection de gadolinium, image en hypersignal, à centre nécrotique et avec œdème péri-lésionnel.

Patiente de 53 ans, en rémission de son cancer du sein RH+ depuis 2 ans et qui a bénéficié 9 mois auparavant d’une stéréo-radiothérapie (SRT), une dose de 20 Gy, pour sa métastase unique infra-centimétrique. Au décours de son suivi par IRM crânienne tous les 3 mois, progression volumétrique confirmée sur deux examens consécutifs, avec installation d’un discret déficit de l’hémi-corps gauche : radionécrose post-SRT ou ré-évolution focale ?

Patiente de 47 ans, en situation métastatique pulmonaire et osseuse de son carcinome mammaire, stabilisée depuis plus de 6 mois, et pour laquelle une SRT en 3 séances de 10 Gy a été délivrée 18 mois auparavant pour sa métastase unique frontale droite (cf Image jointe). Au décours de son suivi, progression volumétrique discrète avec réapparition des signes cliniques initiaux au membre supérieur gauche : radionécrose post-SRT ou ré-évolution focale ?

Quelles sont les conditions de réalisation à respecter ?

L’ordre des séquences est important (injecter après T1 sans produit de contraste et avant FLAIR ou T2), de même qu’il est essentiel de respecter un délai de 10 à 15 minutes entre l’injection et la réalisation des séquences T1 injectées pour une imprégnation suffisante du produit de contraste 37.Les évaluations ultérieures, dans le cadre du suivi après traitement, devront être réalisées dans les conditions les plus comparables possible dans le temps, afin de faciliter leur étude a posteriori 37.

Comment différencier une progression tumorale d’une radionécrose ?

Un problème récurrent est constitué par la pseudo-progression après radio-chirurgie. Le diagnostic différentiel entre progression tumo-rale et constitution d’une radionécrose est difficile. Certains outils peuvent permettre d’orienter vers l’un ou l’autre des diagnostics. Certaines sé-quences IRM peuvent aider à mieux différencier une radionécrose d’une progression tumorale.

C’est le cas par exemple de l’IRM de diffusion qui se traduit par un ADC (Apparent Diffusion Coefficient) augmenté en cas de nécrose, et a contrario diminué en cas d’hypercellularité (avec diminution de l’espace extracellulaire),

en faveur d’une progression tumorale. C’est le cas aussi de l’IRM de perfusion révélant un rCBV majoritairement augmenté dans les MC ré-évolutives ce qui n’est pas le cas de la ra-dionécrose pure 37,41,42. Figures 7-9

Co-registration de la cartographie de perfusion, avec l’ensemble du réhaussement en hyper-perfusion (rouge), en faveur d’une ré-évolution (valeur positive prédictive de 80 %). Une nouvelle SRT et/ou un traitement anti-angiogénique sont à discuter en réunion multidisciplinaire.

D

D D D

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G G G

12 13


LES SOINS DE SUPPORTLes soins de support sont idéalement débutés chez un patient symptomatique dès le dia-gnostic de MC, indépendamment de tout trai-tement spécifique. Ils visent l’amélioration de la QDV par le biais de la palliation des symp-tômes et signes cliniques liés aux MC mais aussi d’origine iatrogène 43. Ils améliorent ainsi la faisabilité des traitements ainsi que la com-pliance thérapeutique 44. La place de la corticothérapie, des antiépilep-tiques et des anticoagulants est discutée plus en détail ci-dessous 45.

Corticothérapie

Pourquoi ?La corticothérapie est classiquement utilisée pour le traitement de l’hypertension intracrânienne de patients atteints de métastases cérébrales 43.Des céphalées inaugurales sont présentes chez 40 à 50 % des patientes souffrant de MC. Cette fréquence est plus élevée en cas de MC multiples et en cas de localisation infratento-rielle. Un déficit fonctionnel inaugural est pré-sent dans 30 à 40 % des cas 46.

Quelles indications ?Une corticothérapie est efficace dans 75 % des cas. Elle est indiquée chez toutes les patientes symptomatiques 45.

Quelles précautions d’usage ?En raison d’effets secondaires nombreux, et d’interactions médicamenteuses liées à un effet direct des corticoïdes sur la BHE, des doses minimales efficaces seront prescrites pour une durée minimale 47. De plus, chez les patientes alitées, une préven-tion active de la constipation limitera le risque de perforation digestive sous corticoïdes 47.

Quelles molécules privilégier ?En France, les recommandations en neuro-on-cologie privilégient le choix de molécules in-duisant un risque minimal d’amyotrophie 48, par opposition aux recommandations nord-amé-ricaines privilégiant un moindre effet minéra-locorticoide 45.

3 Prise en charge

En effet, l’amyotrophie quadricipitale ainsi que le risque ostéoporotique cortico-induits sont des facteurs supplémentaires de diminution de la mobilité et doivent être prévenus par une acti-vité physique régulière telle que la marche ou des séances de rééducation fonctionnelle ainsi qu’une prévention systématique du risque fracturaire 48.

Antiépileptique

Pourquoi ?Environ 15 à 20 % des patientes atteintes de MC supratentorielles, présentent des crises épileptiques inaugurales 46.

Quelles indications ?Un traitement antiépileptique est indiqué chez les patientes ayant présenté des crises, mais n’est pas indiqué, en dehors de la période pé-ri-opératoire, en prophylaxie primaire 43.

Quelles molécules privilégier ?Le choix de l’antiépileptique repose sur l’ef-ficacité et les effets secondaires attendus. Le risque d‘interaction avec les traitements anticancéreux (systémique et radiothérapie) doit être minimal, privilégiant les molécules non-inductrices et non–inhibitrices en-zymatiques 43. Néanmoins, l’induction ou la majoration de TC et d’une asthénie souvent préexistants chez ces patientes contribue à di-minuer significativement leur QDV 48.

Anticoagulant

Pourquoi ?L’incidence des thromboses veineuses pro-fondes (TVP) est particulièrement élevée chez les patientes atteintes de MC en raison de l’état d’hypercoagulabilité latent lié au cancer sous-jacent fréquemment associé à une limitation de la mobilité 47.

Quelles contre-indications ?Une anticoagulation à dose efficace est contre-indiquée en cas de saignement intratumoral

Figure 9 Balistique et dosimétrie correspondant aux 3 séances de 10 Gy (J1 J3 J5) délivrées en conditions stéréotaxiques et avec modulation d’intensité (SRT) à la patiente décrite en figure 7

SRT :3 x 10 Gy

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récent et cliniquement significatif c’est-à-dire à l’origine d’une aggravation de l’état neurologique clinique ou de l’apparition d’un effet de masse radiologique 49. De plus, certaines caractéristiques propres à cette population requièrent une vigilance ac-crue de la part du clinicien, telles qu’une in-tervention neurochirurgicale récente, un risque accru de chutes, ou des TC à l’origine d’une faible compliance thérapeutique en cas de traitement oral 49.

Quelles précautions d’usage ?Une évaluation pré-thérapeutique du risque hémorragique est recommandée, basée sur les données de l’imagerie, de l’histologie, d’éventuels saignements anté-rieurs au sein des MC, et de la nature des traitements anticancéreux associés. Si des MC asymptomatiques sont découvertes à ce stade, et qu’elles sont à risque hémorragique élevé (histologie), un traitement spécifique de celles-ci devrait être envisagé afin de di-minuer ce risque 49,50.

Quelles indications ?Après élimination d’éventuelles contre-indi-cations, l’anticoagulation sera débutée sans délai. L’association optimale d’une anticoa-gulation prescrite à dose prophylactique et de mesures mécaniques permet de réduire l’incidence de TVP de 45 % sans augmen-ter le risque hémorragique intracérébral sous réserve que l’anticoagulant soit instau-ré au minimum 24 heures après l’acte neu-rochirurgical 51.

Quelles molécules privilégier ? Le choix de la molécule ainsi que la durée de l’anticoagulation ne diffèrent pas des recom-mandations internationales en oncologie géné-rale. Ce choix repose idéalement sur l’absence d’interaction avec les traitements anticancé-reux et antiépileptiques 43. Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) répondent à ces critères. Elles sont re-commandées tant en situation prophylactique que curative, en raison d’une efficacité supé-rieure, d’un monitorage moins fréquent et d’un meilleur profil de tolérance (hémorragie) que les antivitamines K 43. Si néanmoins les antivitamines K sont pres-crits par le clinicien, en particulier en cas de contre-indication aux HBPM, un contrôle strict (toutes les 48-72heures) de l’INR (In-ternational Normalized Ratio) est requis 49. Les nouvelles classes d’anticoagulants oraux (inhibiteurs de la thrombine ou du facteur Xa) n’ont pas été spécifiquement évaluées dans la population oncologique. L’absence d’antidote en cas d’hémorragie intrcrânienne massive, l’exis-tence de possibles interactions avec les agents cytotoxiques ainsi qu’avec les antiépileptiques et l’indisponibilité en pratique courante d’un dosage de leurs activités biologiques, rendent l’usage de ces molécules dans cette population prématuré. En l’absence d’études ciblées, leur utilisation est déconseillée en oncologie 52.La pose d’un filtre cave est indiquée seulement en cas de contre-indication ou d’inefficaci-té de l’anticoagulation en raison d’un taux de complications élevé et d’une faible efficacité 50.

3 Prise en charge

LES TRAITEMENTS LOCAUX

Chirurgie

Quels bénéfices sur la survie ?L’impact bénéfique, en terme de survie glo-bale, de la chirurgie en association à l’irradiation de l’encéphale en totalité (IET) chez les patients atteints de MC unique de cancers solides a été démontré pour la première fois en 1990. En ef-fet, la médiane de survie chez les patients opérés

était de 40 semaines versus 15 semaines chez les patients non opérés. Par ailleurs, le délai de récidive ou de progression au site opératoire était supérieur à 59 semaines chez les patients opérés alors qu’il était de 21 semaines chez les patients ayant bénéficié d’une IET seule 34,53-55.

Design de l’étude/ Niveau de preuve

Intervention Population Médiane de survie

Patients avec récidive/progression

Délai médian à la récidive/progression

Patchell, 1990 1Essai randomiséClasse 1

G1: IET (n = 23)G2: chirurgie +IET (n = 25)

Métastase unique

G1: 15 sem.G2: 40 sem.Courbes de survie globale Log rank p < 0,01

Au site opératoireG1: 12/23(52 %)G2: 5/25(20 %)p < 0,02A distanceG1: 3/23(13 %)G2: 5/25(20 %) p = NS

Au site opératoireG1: 21 sem.G2: > 59 sem.Courbes de récidive locale Log rank p < 0,0001

Vecht, 1993 2Essai randomiséClasse 1


Métastase unique

G1: 6 moisG2: 10 moisCourbes de survie globale Log rank p = 0,04

NR NR

Mintz, 1996 3Essai randomiséClasse 1


Métastase unique

G1: 6,3 moisG2: 5,6 moisCourbes de survie globale Log rank p = NS

NR NR

Abréviations : IPC = irradiation de l’encéphale en totalité ; NR = non rapporté ; NS = non significatif

Tableau 5 Résultats des essais randomisés de phase III évaluant l’impact de la chirurgie en association à l’irradiation de l’encéphale en totalité.

Quels impacts sur la symptomatologie ?

Au-delà de l’impact sur la survie globale, la chirurgie des MC permet de soulager la patiente des symp-tômes neurologiques liés à sa tumeur. Ainsi, les tumeurs volumineuses responsables d’une hy-pertension intracrânienne, ainsi que les tumeurs symptomatiques situées en zone éloquente repré-sentent une indication d’exérèse chirurgicale. La localisation tumorale doit également être prise en compte. En effet, une tumeur cérébelleuse ré-alisant un effet de masse avec risque d’engage-ment ou hydrocéphalie associée doit faire l’objet d’une exérèse chirurgicale. Enfin, pour les tumeurs kystiques ou nécrotiques de topographie cor-tico-sous-corticale, une exérèse chirurgicale doit être discutée compte-tenu de la faible efficacité de la radiochirurgie dans ces situations 34,56.

Quels impacts sur la prise en charge globale ?

Dans certains cas, il peut être intéressant de documenter sur le plan biologique la mala-

die métastatique cérébrale dont le statut mu-tationnel peut être différent de la tumeur pri-mitive. Ainsi ces données peuvent impacter la prise en charge thérapeutique et justifier l’in-troduction de thérapies ciblées spécifiques 34.

Quelles indications ? En résumé, les situations suivantes doivent faire privilégier l’exérèse chirurgicale quand elle est possible Figures 10-11 34:• A visée thérapeutique

- Lésion volumineuse > 3 cm symptomatique ou non

- Lésion nécrotique ou kystique entourée d’un halo œdémateux

- Lésion située en zone éloquente symptomatique- Lésion située en fosse postérieure avec effet

de masse ou hydrocéphalie associée• A visée diagnostique

- Absence de cancer primitif connu- Doute sur la nature métastatique- Doute sur une radionécrose chez les pa-

tientes préalablement irradiées

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• A visée stratégique- Documentation biologique de la maladie mé-

tastatique cérébrale en vue de l’introduction d’une thérapie ciblée

Quels critères prendre en compte pour la sélection des patientes ?

Une attention toute particulière doit être portée à la sélection des patientes qui bénéficieront d’une exérèse chirurgicale. En effet, si les indications chirurgicales sont relativement bien définies, la sé-lection des patientes qui en tireront un réel béné-fice doit prendre en compte trois facteurs 56 :

- le statut clinique et fonctionnel, - le statut de la maladie systémique, - les caractéristiques des métastases in-

tracrâniennes.

Quel impact du statut clinique et fonctionnel ?

Pour bénéficier d’une résection chirurgicale d’une MC, la patiente doit être en relativement bon état général et donc ne pas présenter de tares majeures cardio-vasculaires ou pulmo-

naires faisant encourir un risque anesthésique important. Plus spécifiquement, son état fonc-tionnel doit être pris en compte 34. Le KPS est un élément majeur dans la prise de décision thérapeutique locale. En effet, dans la classification RPA du RTOG, un score KPS < 70 est de mauvais pronostic et doit faire se poser la question de la légitimité d’une chirurgie d’exé-rèse. Cependant, si le score de KPS est bas en raison du déficit neurologique crée par une MC alors il s’agit d’un argument favorable à la chirur-gie d’exérèse 34. Le statut fonctionnel du patient doit donc re-mettre en cause une indication chirurgicale uniquement s’il est secondaire à une altéra-tion de l’état général lié à la maladie systé-mique ou à l’existence de multiples MC dont certaines symptomatiques ne peuvent faire l’ob-jet d’une exérèse 34.

Quel impact du contrôle de la maladie systémique ?

Le contrôle de la maladie systémique définie par l’activité du site primitif et l’existence de métastases extracérébrale, représente une

donnée essentielle dans le choix de la straté-gie thérapeutique. En effet, chez les patientes atteintes de MC le statut de la maladie sys-témique est un facteur pronostique majeur inclus dans la RPA 56.

Plusieurs études ont montré que le contrôle de la maladie systémique était un facteur confondant dans la détection d’un bénéfice en survie globale chez les patientes ayant eu une résection chirurgicale d’une MC 5. Enfin, il est nécessaire de prendre en compte le statut moléculaire de la maladie primitive. En effet, les cancers mammaires HER2+, souvent bien contrôlés sur le plan systémique, échappent fréquemment au niveau cérébral justifiant une stratégie thérapeutique locale adaptée 57.

Ainsi, il ne semble pas légitime de proposer une chirurgie d’exérèse à des patientes dont l’espé-rance de vie est inférieure à 3 mois 56.

Qu’en est-il des métastases multiples ?

La résection chirurgicale des MC a été initiale-ment validée pour les lésions uniques. Cepen-dant, l’amélioration des techniques chirurgicales a favorisé l’inclusion de la chirurgie d’exérèse associée à une IET adjuvante dans la stratégie thérapeutique des MC multiples 34,58.

Une étude réalisée sur une série de 70 patientes atteintes de MC d’un cancer du sein ne retrou-vait pas de différence de survie entre les lésions uniques et multiples opérées. Plus récemment, deux études rétrospectives, ont montré que les patientes atteintes de MC multiples, les pa-tientes présentant 2 à 3 lésions devraient bé-néficier de l’exérèse des lésions dominantes associée à une IET adjuvante. En effet, ces deux études suggèrent que le bénéfice en termes de survie et d’indépendance fonctionnelle était le même que pour les MC uniques 34.

Qu’en est-il des métastases récidivantes ?

Un constat similaire a été réalisé dans les MC récidivantes. Deux études rétrospectives ont montré que la résection chirurgicale répétée de MC récidivantes avait un bénéfice en termes de survie et de la QDV 56,59.

Radiothérapie

La radiothérapie garde un rôle majeur dans le traitement des MC. On distingue 2 modes de délivrance, ayant des indications, taux de contrôle tumoral, et effets secondaires diffé-rents. Il s’agit d’une part de l’irradiation de l’encéphale en totalité (IET), d’autre part de l’irradiation cérébrale stéréotaxique (RS) qui irradie de façon sélective la ou les MC à trai-ter tout en épargnant le reste du parenchyme cérébral 60.

n Irradiation de l’encéphale en totalité

L’IET représentait il y a une dizaine d’années le traitement standard des patients atteints de MC, avant que ne se développent et ne se diffusent les techniques de radiothérapie stéréotaxique 60.

Quels atouts ?L’IET a pour avantage principal de diminuer le taux de récidive cérébrale en dehors des sites initiaux, puisqu’elle couvre l’ensemble de l’en-céphale, ayant ainsi un rôle prophylactique en dehors des lésions présentes. Elle peut être utili-sée seule ou en association à un traitement local (chirurgie ou radiothérapie stéréotaxique) 61. Utilisée seule, elle permet d’obtenir un taux de contrôle allant de 30 à 60 %, ce qui est bien inférieur au taux de contrôle local après radiothérapie stéréotaxique qui est supérieur à 70 % à 1an 60,61. Le contrôle cérébral après IET est étroitement dé-pendant de la taille des MC mais pas du nombre 62.

Quels effets indésirables ?La principale complication de l’IET est représentée par les risques de neurotoxicité à long terme. Cette neurotoxicité apparaît avec un pic à 4 mois (réversible) mais clairement non réversible lors-qu’elle apparaît tardivement, à 1-2 ans 6,61. Les troubles sont de sévérité variable, pouvant aller jusqu’à un tableau de démence chez 19 % des longs survivants, lorsque les doses par fraction sont supérieures ou égales à 3 Gy 63.

Comment prévenir les EI ?La fréquence de cette toxicité tardive a été peu évaluée, mais son existence est manifeste,

3 Prise en charge

Figure 10 Indication opératoire formelle : MC frontale droite d’un adénocarcinome bronchique, nécrotique rehaussé en périphérie par le produit de contraste et réalisant un effet de masse sur les structures médianes. Ce patient souffrait d’une hémiparésie gauche

Figure 11 Indication chirurgicale formelle : MC cérébelleuse droite d’un adénocarcinome mammaire entouré d’un important œdème réalisant un effet de masse sur le quatrième ventricule. Le patient souffrait d’une instabilité à la marche des nausées et des vomissements

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raison pour laquelle la question de la toxicité cognitive de l’IET et sa prévention sont inves-tiguées dans plusieurs essais randomisés que ce soit via l’utilisation d’agents chimiques protecteurs ou via la modulation de la déli-vrance de l’IET en utilisant en particulier une protection hippocampique ayant montré des résultats très prometteurs dans un essai de phase II 6,60.Enfin, l’association de l’IET avec des molécules de chimiothérapie ou des molécules radiosen-sibilisantes n’a jamais apporté la preuve d’un bénéfice significatif, mais s’est grevée d’une augmentation de la toxicité 64.

n Irradiation cérébrale stéréotaxique

Quels atouts ?La RS permet d’irradier très sélectivement la ou les MC, tout en épargnant au maxi-mum le reste du parenchyme cérébral. Plu-sieurs techniques sont à disposition dont le Gammaknife®, le Cyberknife®, le Novalis Tx® et les accélérateurs non dédiés à la radiothé-rapie stéréotaxique. Ces différentes techniques permettent de traiter en fraction unique (“radiochirurgie”) ou en 3 à 5 fractions (radiothérapie fractionnée en condi-tions stéréotaxiques) 42. La session unique est réservée aux tumeurs de petite taille, alors que l’augmentation du

nombre de fractions permet de prendre en charge des tumeurs de plus gros volume avec, possiblement un meilleur ratio efficacité / toxicité 42.Les traitements stéréotaxiques offrent l’avan-tage d’un excellent contrôle local (traitement “ablatif”), tout en préservant le reste de l’en-céphale 60.La RS doit être envisagée en cas de maladie oligométastatique (1-4 MC), seule ou en association à une IET, dans la mesure où elle augmente le contrôle local et même, plus ra-rement, la survie chez les patientes ayant des facteurs pronostiques les plus favorables 65.

Quels inconvénients ?Les inconvénients sont représentés par la non prophylaxie sur le reste du paren-chyme cérébral avec un risque de rechute intracrânienne de 47 % à 76 % à 1 an, (di-minué de moitié par l’IET) 66. Par ailleurs, la toxicité principale de la radiothérapie stéréo-taxique est représentée par la radionécrose. Cette complication est peu fréquente au dé-cours de la première année de suivi (17 %) mais peut atteindre jusqu’à 1/3 des patients à 2 ans en risque cumulé (sur des séries n’ayant pas évalué l’impact cognitif et sur la QDV d’une radiothérapie stéréotaxique itéra-tive). Dans plus de la moitié des cas la radio-nécrose est symptomatique 67.

3 Prise en charge

Figure 13 IRM T1 avant et après traitement par “Stéréo-Radiothérapie” en conditions stéréotaxiques

Séquence spin echo T1 après injection de gadolinium Juste avant traitement par Stéréo RT

Séquence spin echo T1 après injection de gadolinium Contrôle 1 an après la Stéréo RT

n Stratégie thérapeutique

Dans le cas des cancers du sein, faut-il compléter le traitement local par une IET ?

Cette question a été posée pour des patients atteints de 1 à 3 MC, au travers de 5 es-sais randomisés, avec un critère de jugement variable selon les essais. Tous ces essais ont montré une amélioration significative du contrôle intracrânien (site initial et en-céphale) par l’adjonction d’une IET, sans amélioration de la survie, avec une possible dégradation cognitive à long terme. Il faut noter que tous ces essais concernaient des patientes majoritairement atteints de MC de cancer du poumon 5,66,68-70. Si l’abstention d’IET complémentaire se conçoit chez des patients ayant un primitif pulmonaire et dont le pronostic est lié à la MEC, la question de l’intérêt d’une IET reste posée pour des patientes ayant une MEC contrôlée, situation

dans laquelle les MC peuvent alors condition-ner la survie 64.En revanche, en cas de MEC non contrôlée, une RS seule, pour une maladie cérébrale oli-gométastatique, garde sa place (il s’agit alors de contrôler la maladie en place sans retarder les traitements systémiques) 64.Le phénotype tumoral initial (luminal, HER2+, triple négatif) peut également intervenir dans le processus décisionnel. En effet, les maladies HER2+ et triple négatif ont un plus grand tropisme cérébral avec un risque de récidive cérébrale augmenté 2. Lorsque le risque de ré-cidive cérébrale est élevé, il est à mettre en ba-lance avec les effets cognitifs radio-induits, dans la mesure où la récidive intracérébrale amène elle-même à la survenue de TC, et ceci plus précocement 71.

Figure 12 Traitement “Stéréo-Radiothérapique” (SRT) en conditions stéréotaxiques et en arc-thérapie dynamique : 3 arcs par cible, 2 cibles métastatiques, 3 x 10 Gy pour chaque cible, délivrées les J1 J3 et J5.

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Dans le cas des cancers du sein, peut-on faire appel à une RS itérative et pour quel nombre de métastases ?

Pour rappel, à ce jour, les recommandations nationales et internationales n’envisagent pas de RS seule pour un nombre de MC supé-rieur à 5 43. Au moins deux séries rétrospectives ont ana-lysé le devenir de patients porteurs de MC traités par RS exclusive. Ces études sug-gèrent un risque significatif de rechute mé-ningée chez les patientes atteintes de primitif mammaire (24 %), diminué par l’adjonction d’une IET après RS 72,73.

Par ailleurs, le risque de récidive cérébrale est proportionnel au nombre de MC initiales. Dans leur analyse multi-variée, Abe et al. ont montré que le risque de récidive cérébrale à 6 mois après RS seule passait de 31 % à 57 % dès lors que le nombre de MC était > 1 et/ou que la MEC n’était pas contrôlée 60.Ainsi, s’il s’agit de MC multiples (≥ 5), bien que certaines équipes se réfèrent à une RS, une IET sera préférable dans la mesure où le risque de récidive à court terme dans l’encéphale devient élevé. Dans ce cas, la RS peut être réservée à visée de “boost” pour les MC non contrôlées par l’IET, évaluée sur IRM à 3 mois 43,60.

3 Prise en charge

TRAITEMENTS SYSTÉMIQUES Jusqu’à récemment ignorés, les traitements systémiques ont fait leur apparition dans le panel des stratégies thérapeutiques de prise en charge des MC de cancer du sein. La parti-cipation à un essai thérapeutique devrait être proposée aux patientes chaque fois que cela est possible. De nouvelles thérapeutiques ci-blées et chimiothérapies sont en cours d’étude, seules ou en association à la radiothérapie 74.L’administration concomitante des nouvelles thérapies par voie systémique avec la radio-thérapie encéphalique, quelle qu’en soit la mo-dalité technique, doit respecter les précautions habituelles en l’absence de données de tolé-rance disponibles 74. Beaucoup de traitements sont utilisés au-jourd’hui avec des niveaux de preuves diffé-rents, qu’il s’agisse de chimiothérapie, d’hor-monothérapie, de thérapie ciblée anti-HER2 ou d’anti-angiogéniques.


La prise en charge des MC a évolué ces quinze dernières années, compte-tenu de l’amélio-ration de la survie des cancers liée à l’émer-gence de thérapies ciblées efficaces sur la ma-ladie systémique. La prise en charge peut faire appel à des stratégies variables incluant des traitements plus ou moins agressifs, parfois combinés, permettant une amélioration de la survie et de la QDV des patientes 43,57.

Les facteurs pronostiques à prendre en compte

La décision thérapeutique est soumise à une ré-flexion pluridisciplinaire, prenant en compte des facteurs pronostiques établis incluant 57:

- l’état général des patientes, - le statut de la MEC, - le statut de la maladie primitive,- la présentation clinique,- l’aspect radiologique des MC.

L’impact du contrôle de la MEC dans la stratégie thérapeutique

La considération successive des facteurs pro-nostiques amènera à fixer la stratégie thérapeu-tique qui pourra être 57:

- Le contrôle cérébral maximal pour les patientes non évolutives sur le plan ex-tracérébral

- La palliation des symptômes pour les pa-tientes dont la MEC conditionne la survie

Les modalités de prise en charge de la ma-ladie métastatique cérébrale seront guidées par l’objectif du traitement, prenant en compte l’espérance de vie des patientes ainsi que les différents facteurs pronos-tiques de survie 43. Il existe des classifica-tions pronostiques qui aident à cette prise en charge mais qui sont prises en défaut dans 30 % des cas, nécessitant une prise en charge multidisciplinaire 33. Une proposition

Le but étant de prioriser un traitement adapté à la patiente sans grever son pronostic de survie et/ou de QDV, ni la soumettre à des traitements agressifs alors que la maladie générale n’est pas contrôlée 57.

La nécessité d’une discussion multidisciplinaire pour une prise en charge personnalisée

Un regain d’intérêt a été apporté aux thérapeu-tiques locales (chirurgicales ou radiochirurgi-cales) dans les MC. Si les indications de ces techniques respectives semblent être rela-tivement bien définies, leur place au sein des traitements locorégionaux et systémiques reste source de controverses et relève à l’évidence d’un débat d’experts 43. Ce débat d’experts sur les traitements locaux ne doit pas inclure uniquement les neuro-chirurgiens mais aussi, et au même titre, les ra-diothérapeutes et les médecins oncologues médicaux car le traitement local doit être ré-fléchi comme un élément de l’arsenal théra-peutique des MC qui doit s’intégrer dans une stratégie thérapeutique plus globale dont la décision doit être définie par l’ensemble des intervenants impliquées dans la prise en charge thérapeutique. Ainsi la constitution de réunions de concertation multidisciplinaire autour de cette thématique apparaît être une orientation souhaitable dans cette optique 43.

de processus décisionnel est ici déclinée en fonction des facteurs pronostiques.

Les facteurs pronostiques de l’algorithme décisionnel

Le choix de la stratégie thérapeutiques doit se faire selon 57 :

- le KPS, - le nombre de MC, - le contrôle de la MEC.

APPROCHE MULTIDISCIPLINAIRE & RECOMMANDATIONS DE PRISE EN CHARGE

RECOMMANDATIONS DE PRISE EN CHARGE

22 23

Conduite à tenir en fonctions du KPS

Patientes ayant un KPS < 70, non lié à l’at-teinte neurologique elle-même 57 • Le pronostic est très sombre (médiane de

survie < 3 mois) 75

• Le traitement devra être le plus court possible et ne sera envisagé qu’en cas de MC sympto-matique(s).D En cas d’une MC menaçante

- La chirurgie peut être envisagée. D En cas de MC unique et symptomatique

- Le traitement fait appel à la chirurgie ou la RS et n’est pas suivie d’IET.

D En cas de maladie cérébrale oligo-mé-tastatique symptomatique - Le traitement fait appel à une RS qui se

déroule en une seule fraction pour la ra-diochirugie, et 3 à 5 fractions pour la RS hypofractionnée.

D En cas de MC symptomatiques et mul-tiples- Une IET hypofractionnée est indiquée

(30 Gy en 10 fractions).

Patientes ayant un KPS ≥ 70 57

• Les autres facteurs pronostiques sont à considérer.

Il est à noter que si l’on considère les classifica-tions pronostiques spécifiques d’organes, l’âge (≥ 65 ans) n’est pas pronostique dans le cancer du sein. Toutefois, les patientes âgées peuvent plus souvent être porteuses de comorbidités, ce qui pourra moduler la prise en charge. Par exemple, en cas de MC unique, ou de maladie cérébrale oligo-métastatique, la présence de comorbidités (vasculaires, diabète) fera récuser une IET après traitement local.

Conduite à tenir en fonction du contrôle de la maladie extra cérébrale

Le contrôle de la MEC est un facteur pronos-tique (chez les patientes ayant un KPS ≥ 70) qui va déterminer l’objectif du traitement de la maladie cérébrale (qui sera un contrôle cérébral maximal lorsque la MEC est contrôlée)57.

En cas de MC unique 57

• Si la MEC est contrôlée D Le contrôle cérébral maximal est obtenu

avec une IET suivant le traitement local. Ces patientes ayant une espérance de survie prolongée (≥12 mois) pourront ex-périmenter les désagréments cognitifs de l’IET 76. Dans la mesure où l’IET va améliorer de 30 à 50 % (selon le traitement local) le risque de récidive cérébrale (potentiellement pour-voyeuse elle-même de TC) sans modifier la survie, le choix thérapeutique pourra être une décision partagée avec la patiente. Pour les patientes porteuses de cancer du sein HER2+ et triple négatifs - L’IET est recommandée du fait du fort tro-

pisme cérébral de ces deux phénotypes.- De surcroît, pour les maladies HER2+, le

contrôle extracérébral peut être très pro-longé et par conséquence la survie peut être conditionnée par la maladie cérébrale.

D Quand l’IET est envisagée Elle est réalisée avec un fractionnement adapté (doses/ fractions < 3 Gy) et éven-tuellement avec protection hippocampique dans le cadre d’un essai (un essai en France pour les patientes atteintes de MC unique de cancer du sein : NCT01942980).

• Si la MEC n’est pas contrôlée D La prise en charge de la maladie céré-

brale devra tenir compte de la nécessité de reprendre rapidement un traitement systémique.- Dans ce cas, l’IET après traitement local

sera réservée à une éventuelle récidive. - Si le traitement local a consisté en une

chirurgie, une RS du lit opératoire est pro-posée par certaines équipes, bien que cette stratégie soit encore en cours d’évaluation.

En cas de maladie cérébrale oligo-métastatique 57

• Si la MEC est contrôlée D Le raisonnement est le même. Le contrôle

cérébral maximal est obtenu par une as-sociation de radio-chirurgie et IET.


D Une RS seule peut être considérée après décision partagée avec la patiente. - En sachant que le risque de récidive cé-

rébrale à 6 mois après RS est de 30 %, réduit de moitié par l’IET (qui sera utilisée avec un fractionnement adapté).

- Qu’à la condition d’un suivi étroit (tous les 2 à 3 mois pendant la première année après la RS) par IRM selon les modalités précédem-ment décrites 77. Les évaluations IRM ulté-rieures devront être réaliser selon les mêmes séquences pour être comparables 37.

• Si la MEC n’est pas contrôlée D On opte pour une RS seule ou un trai-

tement systémique seul si les MC sont asymptomatiques.

En cas de MC multiples 57

• Si la MEC est contrôlée D Si les MC sont asymptomatiques

- On propose l’IET ou un traitement systémique. D Si les MC sont symptomatiques

- L’IET avec “boost” (surimpression de dose au niveau des MC) est en cours d’évaluation et n’a pas montré de supériorité en termes de survie.

• Si la MEC est non contrôlée D On a la même attitude. D Sauf si le pronostic de la MEC est sombre,

auquel cas on s’orientera plutôt vers des soins palliatifs.

Figure 14 Stratégie thérapeutique dans la prise en charge des MC

Chirurgie

MC menaçante/ diagnostic histo

nécessaire

+ IET à privilégier si :TN ou HER2+

sauf si : - KPS < 70,

- comorbidités, - MEC non contrôlée - refus pte informée

MC unique

+ IETà privilégier si:TN ou HER2+

sauf si :- KPS < 70,

- comorbidités,- MEC non contrôlée

- refus pte informée

D IRM tous les 3 mois

2-4 MC (si KPS < 70

et MC asymptomatique :

abstention possible)

IET MC asymptomatiques

et KPS ≥ 70: traitement systémique

MC multiples (si KPS < 70

et MC asymptomatiques :

abstention)

RSChirurgie ou RS

24 25

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Références Notes

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Notes

RE-

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