Métabolisme des folates et des cobalamines

Pascale CORNILLET-LEFEBVRELaboratoire d’HématologieCHU de REIMS

Cours DCEM1 2009-2010

Vitamine B12 (cobalamines)

Vitamine B9 (folates)

Structure et formes chimiques

Apports et besoins

Réserves et excrétion

Absorption et transport

Fonctions métaboliques

Mégaloblastose

Causes de déficits

Explorations

Structure et formes chimiques

Vitamine B12

et ses dérivés

Formes utilisées en thérapeutiques =

formes stables

oxydées

Co état trivalent

Noyau corrine

Atome Cobalt

Diméthyl benz imidazole

radicaux

Structure et formes chimiques

Vitamine B12

et ses dérivés

Formes actives (Coenzymes)

formes instables

réduites

Co état monovalent

Structure et formes chimiques des Folates

Forme stable utilisée

en thérapeutique

(structure

commune)

Structure et formes chimiques des Folates

Formes actives

(coenzymes) réduites (H

en 5-6 : DHF

5-6-7-8 : THF

Fixation en N5 d’un

groupement carboné : (Méthyl, formyl)

Polyglutamates = formes

alimentaires et formes

tissulaires

Entre N5 et N10 =

méthylene

Apports-Besoins quotidiens

Vitamine B12 Folates

Exclusivement alimentaire

Protéine animale exclusivement Foie,viande, crustacées +++

Œuf, lait

Apport = 50 µg/j

Besoins = 2-3 µg/j

Alimentaire +++

Bactéries intestinales

Protéine animale (foie +++)

Levure de bière

Fruits secs, légumes verts (crus)

Apport = 500-1000 µg/j

Besoins = 40-100 µg/j

Réserves/ excrétion

Vitamine B12 Folates

3-4 mg (50% dans le foie)

En cas de carence :

épuisée en 3-4 ans

Excrétion : urine +++

10-15 mg (50% dans le foie)

En cas de carence : épuisée en 3-4 mois

Excrétion : urine +++

Absorption et Transport :

Jéjunum proximal

N5 Méthyl-THF

50%Transformation des mono en poly glutamate et déméthylation

Absorption et Transport :

Suc gastrique

Facteur intrinsèque = GlycoP secrétées par les cellules pariétales du fundus de l’estomac

Transcobalamine I et III

protéases

Iléon distal : absorption par endocytose par Récepteur VitB12-FI = cubiline

Récepteurs B12-TCII sur de nbr cellules dont les ERythro

duodenum

Intestin grêle

Fonctions métaboliques : agents de transfert de radicaux monocarbonés/ CoE

Vitamine B12 Folates

• Synthèse des Acides Nucléiques :

Synthèse de base pyrimidique (Thymidylate)

Synthèse de base purique (Adenine, Guanine)

• Synthèse des Acides Aminés :

Synthèse de la Méthionine

Tranformation de l’Histidine en Acide Glutamique via FIGLU

Interconversion Glycine-Serine

• Transformation du propionylCoA (issu du catabolisme de la Valine) en succinylCoA (-> cycle de krebs) via l’acide méthylmalonique

• Synthèse de la Méthionine ; transformation de l’homocystéine en méthionine

• Transformation du méthyl THF en THF (forme active)

Serin -> glycine

Effet de la carence en Vitamine B12 et/ou Folates :

la mégaloblastose

Toute mitose est précédée d’une synthèse de DNA (phase S 2n>4n)

1- ralentissement de la réplication de l’ADN par carence en dTTP

(dans toutes les lignées médullaires et toutes les cellules à renouvellement rapide mais la conséquence majeure sera au niveau des érythroblastes)

2- ralentissement de la cinétique de division cellulaire =>

Gigantisme cellulaire : Mégaloblastose (proerythroblaste) (moelle)

Macrocytose (GR) (sang) (VGM>100fl)

Excès de formes jeunes basophiles (moelle bleue)

Anomalies nucléaires (PNN) : chromatine perlée/ noyau hypersegmenté

3- hématopoïèse (erytropoïèse) inefficace par avortement intramédullaire

CONTRASTE : moelle riche et cytopénie(s) périphérique(s) (anémie+++)

Macrocytose

Anisocytose

Poïkilocytose

Hématies polychromatophiles

Frottis sanguin

Polynucléaire à noyau hypersegmenté

>6 lobes

HémogrammeAnémie macrocytaire arégénérative

+/- leuconeutropénie

+/- thrombopénie

Myélogramme (coloration MGG)

Hyperplasie erythroblastique dysmorphique

Asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique => « moelle bleue » Macro

Métamyélocytes

Erythroblaste de grande taille hyperbasophile (riche en Hb) à chromatine perlée

Causes de macrocytose

• Hyper-réticulocytose (hémolyse ou hémorragie compensée) du fait du volume supérieur des réticulocytes

• Hépatopathies par augmentation du matériel lipidique membranaire

• Alcoolisme chronique

• Anomalie de la synthèse d’ADN

• Carence en vitamine B12 et folates

• Myélodydplasies avec atteintes de la cellules souche

• Fausse (agglutinines froides)

etc……………

Origine des carences Vit B12 Folates

Insuffisance d’apport + +++Besoins accrus +++Malabsorption gastrique (ex : Biermer) ++

++

Malabsorption intestinale + +Troubles de l’utilisation +Troubles congénitaux du métabolisme + +Troubles congénitaux des protéines de transport

+ +Médicaments + +Excrétion accrue +

Exploration

1- mise en évidence de la conséquence sur l’hématopoïèse

hémogramme -> VGM > 100 fl

myélogramme (après dosage et avant transfusion)

2- mise en évidence directe de la carence :

dosage sanguin de la vit B12

dosage intraerythrocytaire des folates

3- mise en évidence indirecte par études des conséquences métaboliques

ex : test de dU suppression

5- tests d’absorption : ex test de Schilling

2- incorporation de thymidine

tritiée

3-Mesure de la

radio * de

cellules médullaire

s

1-Préincubation avec déoxy-uridine froide

Si carence => incorporation de H3 dans les cellules

Test de dU suppression

Voie de secours

Voie endogène