Médicaments de la douleur

Dr O. RABARY

Département d’Evaluation et de Traitement de la Douleur et de Médecine

Palliative

Pôle de Neuroscience Clinique

CHU Nice

Cerveau

MoelleCorne Postérieure

Nocicepteur

Lésion tissulaire

BK K+ H+ H S AA PG P

Fibre Aδ , C

Les antalgiques

1.Règles générales

2.Les 3 paliers de l’OMS

3.Co antalgiques :

3.1.Traitements des douleurs neuropathiques

3.2.Les autres co antalgiques

4.Traitements des douleurs incidentes

1.Règles générales

a. Chercher l’étiologie.

b. Identifier le(s) type(s) de douleur.

c. Evaluer l’intensité de la douleur.

d. Vécu douloureux, prise en charge

globale

1.a. Chercher l’étiologie

� Pas de traitement à l’aveugle.

� Pas d’automédication prolongée.

� Identifier et traiter l’étiologie à chaque

fois que c’est possible.

� Traitement spécifique à certaines

causes.

1.b. Types de douleurs

� Nociceptives.

� Neuropathiques.

� Psychogènes.

� Mixtes (jusqu’à 80 % dans le cancer)

� Douleurs liées aux soins

1.c. Evaluation intensité

� Nécessaire pour utiliser un protocole.

� Nécessaire pour envisager une voie

d’administration.

� Nécessaire pour juger de l’efficacité du

traitement.

1.d. Vécu de la douleur

� Douleur symptôme.

� Douleur maladie.

� Personnalité et vécu.

� Circonstance d’apparition.

� Facteur Socio – culturel.

Classification OMS des antalgiques

Antalgiques non

opioïdes

Antalgiques

opioïdes forts

Antalgiques opioïdes

faibles

PALIER 1: antalgiques non opioïdes

paracétamol, AINS, (acide

salicylique), néfopam

PALIER 2: antalgiques opioïdes faibles

A : codéine, lamaline, tramadol

B : nalbuphine, buprénorphine

PALIER 3: antalgiques opioïdes forts

morphine, fentanyl,

oxycodone, hydromorphone

Associer paliers 1 aux 2 et 3 Ne pas associer ago et antagoNe pas associer les paliers 2 aux 3 Associer coantalgie

Douleur du cancer

2.Les recommendations de l’OMS

� Horaire fixe.

� Privilégier la voie orale.

� Monter les paliers.

� Prescription Personnalisée.

Palier 1

Autrefois appelés « antalgiques périphériques »

Actuellement « antalgiques non opioïdes »

Paracétamol, AINS, Néfopam (ACUPAN),

(Aspirine)

2. Palier 1 : PARACETAMOL� Antalgique, antipyrétique ; 1ere intention dans le palier 1

(Inhibition synthèse Pg au niveau du SNCStimule la voie inhibitrice descendante sérotoninergiqueInhibe la COX3 cérébrale)

� Résorption digestive rapide (pic en 30 à 90 min).� Pas de liaison aux protéines plasmatiques.� Métabolisé par le foie.

2. Palier 1 : PARACETAMOL� Posologie : 500mg à 1g par prise habituellement 3 g/jMax 4g par jour, intervalle minimum de 4 h entre les prises.

� Voie : Per os, IV, Suppositoire� Bonne tolérance� Equianalgésie variable

Perfalgan 1g iv = Propacétamol 2g iv

� Action rapide

2. Palier 1 : AINS

� Inhibent les cyclo-oxygénases permettant la synthèse des prostaglandines

� AINS « classique » : Antalgique, antiinflammatoire et anti-agrégant plaquettaire.

� Anti COX 2 : Antalgique et anti-inflammatoire.

2.Palier 1 : AINS

� Les effets indésirables sont modulés par la dose, la durée de traitement, la molécule.

� Mais le risque d’effets indésirables graves persiste.

2.Palier 1 : AINS

Coxibs :� Cox 2 « sélectifs »� Profil d’effet indésirable semblable aux AINS� Coxib -> gastroprotecteur� EI néphrologique -> comme AINS � AMM : " soulagement des symptômes de l’arthrose ou de la polyarthrite rhumatoïde " chez l’adulte.

2.Palier 1 : AINS

Echelles de toxicité des AINS de l'Université de Newcastle, (New South Wales, Australia)

AdvilNalgesic

Apranax

Profenid

Voltarène

Indocid

Arthrocine

Brexin

2.Palier 1 : AINS

Au total :

� Dans le traitement des poussées

� Durée aussi brève que possible

� AINS à demi vie brève

� Respect des précaution d’emploi et CI

� Arrêt si EI

2. Palier 1 : NEFOPAM

Antalgique pur

(Inhibe la recapture des monoamines)

� Métabolisme hépatique

� Elimination rénale

� Posologie : 20mg par prise, Max 120mg/j

� Voie : IV, IM, SC

2. Palier 1 : NEFOPAM

� Délai d’action : IV 15min ; IM 20min

� Equianalgésie : 20mg = 6 à 12mg Morphine p.o.

� EI : sueurs, nausées, vomissements et effets anticholinergiques : sécheresse des muqueuses, tachycardie, rétention d’urine, vertiges…

� CI : comitialité, glaucome, trouble prostatique

2. Palier 1 : ASPIRINE

� Antipyrétique et…< 500mg : Anti agrégant plaquettaireDe 500mg à 3g : Antalgique> 3g : Anti inflammatoire

� (Inhibe les Cyclo oxygénases 1 et 2)

� Risque : Perforation, Ulcère, Saignement dig.

2. Palier 2

Anciennement « antalgiques mixtes »

Actuellement « antalgiques opioïdes faibles »

EI idem ceux du palier 3

Codéine, Tramadol, Opium

2. Palier 2 : CODEINE

� Transformation en morphine par le cytochrome P450 2D6 (polymorphisme génétique)

� Durée d’action 4 à 6 heures

� Interaction : les IRS inhibent le cytochrome

� Equianalgésie 1/6 à 1/10 morphine

2. Palier 2 : LAMALINE

Gélules: Opium (10 mg) + Paracétamol (300 mg)+ Caféine (30mg)

Suppositoires: Opium (15 mg) + Paracétamol (500 mg)+ Caféine (50mg)

Posologie: 3 à 6 gélules/jour

1 à 3 suppositoires/jour

4 à 6 heures entre les prises

2. Palier 2 : TRAMADOL

(Inhibition de la recapture des mono amines +Agoniste faible des récepteur Mu)

� Métabolisme hépatique (cytochrome P450)

� Elimination urinaire

� Liaison aux protéines plasmatiques : 20%

� ½ vie : 6 heures

2. Palier 2 : TRAMADOL

� Métabolite actif ½ vie : 9 heures

� Précaution : Insuff hépatique, rénale et > 75 ans.

� Surdosage : Opiacés + syndrome sérotoninergique

� Voie : Per os LI et LP, IV, SC

� Equianalgésie : 1/5 et 1/10 morphine

2. Palier 2 : TRAMADOL� Posologie : 2 à 6 prises par jour (Max 400mg/j)

(Contramal, Zamudol, Topalgic…)

� LI : Délai 20 à 30 minDurée 6 heures

� LP : Délai 40 minDurée 12 heures ou 24 heures (Monocrixo)

� Injectable : Délai 10 minDurée 6 heures

2. Palier 2 : TRAMADOL+P

325mg Paracétamol + 37,5mg Tramadol (Ixprim,

Zaldiar)

� Equianalgésie : 1cp = 50mg Tramadol seul

� Poso : 1 à 2 cp toutes les 4 à 6 h (Max 8cp/j)

� Effets secondaires dose dépendant.

� Diminution des effets secondaires pour une

même antalgie en comparaison tramadol seul.

2. Palier 2 : DEXTROPROPOXYPHENE

Dérivé de la méthadone� Durée d’action 4 à 6hMéta analyse permet le doute sur une efficacité supérieure au paracétamol seul.

� Métabolisme hépatique : Norpropoxyphéne� EI : hypoglycémie, confusion, crise comitiale -> risque de chute

� Retrait du marché

2. Palier 3

� Agoniste pur

� Action dite « centrale »

� Actuellement « antalgiques opioïdes faibles »

� EI de classe

� Intérêt de l’antalgie multi modale

2. Paliers 3 : Agonistes Forts

2. Palier 3 : EI

� Constipation -> laxatif � Nausées, vomissements -> antiémétiques� Somnolence� Prurit� Sueur� Dépression respiratoire� Dépendance (1/10 000)

2. Palier 3

Intensité de la douleur

Temps

Douleur de fondstable dans la durée

persistante dans le temps

Pics algiquesdouleurs prévisibles: anticipation

douleurs imprévisibles: traitement

2. Palier 3

Intensité de la douleur

Temps

Douleur de fond = Morphine libération prolongée• Toute prescription de LP suppose une prescription de LI à la demande

Pics algiques = Morphine libération immédiate•1/10 de la dose de LP

• Il est normal d’utiliser des interdoses :

pics algiques et douleur qui évolue

2. Palier 3 : MORPHINE

� Se fixe sur les récepteurs Mu

� Per os effet de 1er passage hépatique

� Métabolites actifs : Morphine 6 Glucuronide, M3G (EI), Normorphine

� Elimination urinaire

2. Palier 3 : MORPHINE� Sulfate de Morphine : Per os

� LI : ACTISKENAN, SEVREDOL, ORAMORPH Délai 45min-1H ; Durée : 4H

� LP : SKENAN, MOSCONTINDélai 2H ; Durée : 12H

� Chlorhydrate de Morphine :� SC : 1mg SC = 2mg Per os Délai 30min ; Durée 4H

� IV : 1mg IV = 3mg Per os Délai 10min ; Durée 4H

2. Palier 3 : Titration

But : Éviter surdosageDélivrer rapidement la dose minimum efficaceAdapter en IV ou LI puis introduire le traitement LP ou SAP/PCA

2. Palier 3 : OXYCODONE

Délai d’action 1 heure, durée 12H� Double galénique (LI, LI oro, LP)� Peu d’effet du 1er passage hépatique� MB hépatique : Noroxycodone, Oxymorphone(+)� Elimination rénale� EI : moins d’effet psychodysleptique

2. Palier 3 : FENTANYL� Dispositif transdermique: 12, 25, 50, 75 et 100 µg

� Pas de 1er passage hépatique� Effet maxi en 12h, stable pendant 72h� Pas de métabolite actif� EI : moins de constipation

Citrate de Fentanyl Voie transmuqueusel Voie non invasive

l Muqueuses très vasculariséesl Passage rapide dans la circulation

sanguine (= iv)

Excellente biodisponibilitél Évite le primo-passage hépatique

OxycodoneMorphine, per os

10 min

30 min

EVA

Temps2 h 3 h1 h

Molécule très lipophile, faiblement polarisée,

petite taille: passage trans muqueux rapide

Antalgique opioïde fortCourte durée d’action

Élimination rénale et hépatique de métabolites inactifs

Fentanyltransmuque

ux

FentanylFentanyl transmuqueuxtransmuqueux

Effentora

2. Palier 3 : HYDROMORPHONE

� SOPHIDONE LP 4, 8, 16, 24mg

� Prescription en 2eme intention (AMM) cancer

� Effet en 2h, durée d’action 12h

� MB hépatique

� EI : moins de prurit

ÉquiantalgieÉquiantalgieopioidesopioides perper osos sous sous cutcut iviv transdermtransderm

codéinecodéine 400 mg400 mg

tramadoltramadol 300 mg300 mg

MorphineMorphine 60 mg60 mg 30 mg30 mg 20 mg20 mg

OxycodoneOxycodone 30 mg30 mg 15 mg15 mg 15 mg15 mg

Hydro Hydro morphonemorphone

8 mg8 mg

FentanylFentanyl 25 25 µgµg/h/h

ÉquiantalgieÉquiantalgie opioidesopioides

Effets indEffets indéésirables opiosirables opioïïdesdes

Dépression respiratoire

Sédation

Dysphorie, hallucinations, cauchemars, euphorie

Prurit

Constipation

Rétention urinaire

Nausées, vomissements

Effets endocriniens, immunosuppresseur

Tolérance, dépendance

2. Palier 3 : Rotation des opioïdesDurogésic 25 µg

=

Sulfate Morphine 60mg=

Oxycontin 30mg=

Sophidone 8mg

Changer de molécule lorsque malgré un accroissement des doses l’analgésie n’est pas satisfaisante avec une majoration des effets secondaires

3. Médicaments de la douleur neuropathique

Moyens thérapeutiques

� Antidépresseurs tricycliques� Non recommandés chez les sujets âgés� Contre-indications :

� Facteurs de risques cardio-vasculaires� Glaucome

� Efficacité dans la dépression, l’anxiété et les troubles du sommeils chroniques : à posologie plus élevée

Moyens thérapeutiques� Efficacité établie dans différentes étiologies

(GRADE A)� Opioïdes forts

� Morphine� 15-300mg/j

� Oxycodone OXYCONTIN* LP / OXYNORM* LI� Oxycodone 10mg = morphine orale 20mg� Dose efficace : 10-120mg/j� Bon profil de tolérance

� Douleurs nociceptives, cancéreuses

Moyens thérapeutiques� Efficacité établie dans un nombre restreint d’étiologies (GRADE

A)� Duloxétine : CYMBALTA* IRS-NA

� Polyneuropathie diabétique� Dépression et anxiété � 60-120mg/j� Nausées, constipation, somnolence, vertiges� Pas d’effet cardiaque

� Tramadol : � double mécanisme d’action : opioïde faible + IRS-NA� Polyneuropathie diabétique� Autres polyneuropathies sensitives� 200-400mg/j� Vertiges, nausées, somnolence

Moyens thérapeutiques

� Efficacité établie dans un nombre restreint d’étiologies (GRADE A)� Lidocaïne topique : VERSATIS*

� Douleur post-zostérienne, allodynie mécanique� Maxi 3 patchs/j pour couvrir l’ensemble de la zone douloureuse pendant 12h/j

� Sur peau saine� Pas de passage systémique� Délivrance hospitalière

Moyens thérapeutiques

� Présomption d’efficacité (GRADE B)� Antidépresseurs

� Venlafaxine, maprotiline� EFFEXOR*, LUDIOMIL*

� Antiépileptiques� Valproate de sodium, carbamazépine� DEPAKINE*, TEGRETOL*

� capasïcine topique � DPZ

� Dronabinol (cannabinoïde)� DN SEP

Moyens thérapeutiques

� Absence de preuve démontrée� Antidépresseurs

� Fluoxétine, paroxétine, milnacipran� PROZAC*, DEROXAT*, IXEL*

� Antiépileptiques� Clonazepam RIVOTRIL*� Oxcarbazépine, lamotrigine, levetiracetam, topiramate� TRILEPTAL*, LAMICTAL*, KEPPRA*, EPITOMAX*

� Agonistes NMDA� Kétamine

Moyens thérapeutiques� Associations médicamenteuses

� Gabapentine + morphine : effet additif (A)� Gabapentine + venlafaxine : effet additif (B)

� Traitements non médicamenteux� Neurostimulation trans-cutanée

� douleur neuropatique périphérique focale (B)� Neurostimulation médullaire

� douleur neuropatique périphérique focale (B)� Thérapies cognitives et comportementales

� Comorbidité anxieuse (B)

Recommandations professionnelles

Stratégie stratifiée sur le patient� 1° intention

Monothérapie� Antiépileptique

� NEURONTIN*, LYRICA*� Antidépresseur tricyclique

� LAROXYL*, ANAFRANIL*, TOFRANIL*� Choix entre les 2 classes dépend des comorbidités

Recommandations professionnelles

1° intention CAS PARTICULIERS

CYMBALTA* : � en 1° intention dans la neuropathie diabétique

TRAMADOL* :� en 1° intention dans la neuropathie diabétique� en 1° intention dans les autres PN sensitives, notamment en cas de forte composante nociceptive associée

VERSATIS*:� en 1° intention dans les douleurs post-zostériennes

Recommandations professionnelles

� 2° intention� En cas d’échec complet ou d’effets secondaires importants d’un mdct de 1° intention, le substituer par un TRT de classe différente d’efficacité démontrée

� En cas d’efficacité partielle d’un TRT de 1° intention, une association peut-être proposée entre mdcts de 1° intention

� En cas d’échec complet ou d’effets secondaires importantsproposer le Tramadol.

� 3° intentionOpiacés forts

� Après échec des trt de 1° intention utilisés en monothérapie, et le cas échéant en association et Tramadol

Recommandations professionnelles

Précautions usuelles des opiacés au long cours.Titration

� Initiation à doses faibles et augmentation progressivepar paliers en fonction de la tolérance et de l’efficacité

� À poursuivre jusqu’aux doses maximales avant de considérer un échec

.Evaluation � Régulière durant le 1° mois de l’efficacité et de la tolérance

.Prescription d’un traitement efficace� À poursuivre au moins 6 mois

Arbre décisionnel DN périphérique1ère intention

Monothérapie

ADT ou IRSNA (Duloxetine) Prégabaline ou Gabapentine

Efficacité partielle

ADT ou Duloxetine * Prégabaline ou Gabapentine

En cas de CI ou d’échec d’une des classes thérapeutique

En cas de mauvaise tolérance, revenir à la monothérapie et ajouter

Tramadol * *

Morphine (titration) Maxi: 120 mg/j

*AMM: polyneuropathie diabétique * * CI IRSNA + tramadol

ou

Echec

2ème intention

Association

3ème intention

4ème intention

VersatisQutenza

3.1 : Antidépresseurs

� Pour les douleurs neuropathiques� Effet : thymoanaleptique, augmentation du CIDN (Ser et NA), blocage canaux Ca et +/- R NMDA

� Classiques : Laroxyl, Anafranil (10-150mg)� Nouveaux : Seropram, Déroxat, Effexor, Norset, Cymbalta

� Dose progressive, délai d’action 10-15j� Effet secondaire++avec les tricycliques

3.1 : Antiépileptiques

� Pour les douleurs neuropathiques� Effet : stabilisateur de membrane, blocage des canaux Ca,

inhibition du GABA. � Classiques : Rivotril (5-20gttes), Tégrétol� Standard : Neurontin (3600mg maxi) Lyrica (150 à 600mg/j� Nouveaux : Lamictal, Epitomax

3.2 : Co antalgiques

Ils n’ont pas d’activité antalgique intrinsèque, mais sont antalgiques dans certaines conditions.

� Antispasmodiques

� Myorelaxants

� Psychotropes

� Corticoïdes…

4. Douleurs provoquées par les soins

EMLA (crème, patch)� 1h -> 3mm ; 2h -> 5mm� Toujours sous pansement occlusif

Protoxyde d’azote + Oxygène� Sédation consciente� Analgésie de surface

4. Neurochirurgie de la douleur

Neurochirurgie : Techniques conservatrices de + en + utilisées