Mécanismes de la Cancérogenèse Mécanismes de la Cancérogenèse LExemple du Cancer Colorectal...

Mcanismes de la Cancrogense Mcanismes de la Cancrogense LExemple du Cancer Colorectal Cours Intensif de Cancrologie Digestive Alger le 06 et 07 Mai 2009

Dfinition Le cancer est lmergence dun clone cellulaire qui prolifre, envahit et mtastasie malgr les diffrents niveaux de contrle de lorganisme

Historique Hippocrate (4me sicle av JC) 1re description de tumeurs 1775 - Sir Percivall POTT (GB) : Cancer des ramoneurs & fumes des chemines

La Cellule En 1970 En 2000

Homostasie cellulaire

Cancrogense

Augmentation de la prolifration cellulaire : Activation de gnes : Oncognes Inactivation de gnes suppresseurs de tumeurs (TP53) Diminution de la mort cellulaire (Apoptose).

La cellule Cancreuse

Caractristiques dune Cellule Cancreuse Limmortalit Limmortalit Lautonomisation (division cellulaire) Lautonomisation (division cellulaire) Linfiltration - migration Linfiltration - migration Limmortalit Limmortalit Lautonomisation (division cellulaire) Lautonomisation (division cellulaire) Linfiltration - migration Linfiltration - migration

Les tapes de la cancrogense

1 re tape : Initiation Dfinition : Atteinte de lADN par un cancrogne gnotoxique dit initiateur , cest un phnomne irrversible. Cellules inities : chappent au contrle normal de division cellulaire Agents initiateurs (gnotoxiques) : agents chimiques (les plus nombreux) agents biologiques (virus ) agents physiques (radiations ionisantes, UV )

Les atteintes gnotoxiques Mutations gniques : changement des squences dADN des gnes (substitution, insertion ou dltion) Mutations chromosomiques : changement de la structure du chromosome (dltion, duplication, inversion ou translocation) Mutations gnomiques : changement du nombre de chromosome (aneuploidie, polyploidie).

Consquences des atteintes gnotoxiques

2 me tape : Promotion Dfinition : Processus pignitique (non gnotoxique) induit par un promoteur entranant la stimulation de la slection des cellules inities. Cest un phnomne rversible. Mcanismes : Slection positive : stimulation directe des cellules inities (promoteurs mitognes). Slection ngative : destruction des cellules normales (promoteurs cytotoxiques) et meilleure croissance des cellules inities.

Les agents promoteurs (Exemples) Les promoteurs mitognes : Endognes : Hormones stimulant la prolifration cellulaire : Oestrognes (cancer du sein, foie) Prolactine (Sein) H. Thyrodiennes (Cancer thyrode). Exognes : Composs stimulant la prolifration cellulaire : Esters de Phorbol Phnobarbital (cancer du foie). Les promoteurs cytotoxiques : Tetrachlorure de Carbone (Cancer du foie).

3 me tape : Progression Phase clinique : tape finale dans le dveloppement du cancer. La noplasie est cliniquement dtectable Survenue de mtastases.

Principales tapes de lvolution dune cellule normale vers une cellule cancreuse initiation promotion progression mtastase Dommage lADN/mutation ponctuelle agents gnotoxiques radiations virus agents gnotoxiques radiations virus cytokines facteurs de croissance hormones cytokines facteurs de croissance hormones hyperplasie / selection clonale / instabilit gntique invasion amplification de gnes perte dhtrozygotie activation d oncognes perte de gnes suppresseurs de tumeurs rarrangements chromosomiques expression de nouveaux gnes (protines du cytosquelette ou d adhrence cellulaire) amplification de gnes perte dhtrozygotie activation d oncognes perte de gnes suppresseurs de tumeurs rarrangements chromosomiques expression de nouveaux gnes (protines du cytosquelette ou d adhrence cellulaire)

Carcinogense Colorectale Cest un processus complexe et multifactoriel : Altrations gntiques, linflammation Facteurs impliqus dans linvasion tumorale et la diffusion mtastatique. Facteurs alimentaires.

Altrations Gntiques Les principales voies Syndromes de prdisposition gntique Mthylation de lADN Altration du gnome mitochondrial Altrations gntiques des prcurseurs du CCR

La voie WNT (APC- catnine) Le gne APC est un gne suppresseur de tumeur situ sur le chromosome 5 (5q21- q22). Il code pour une protine de 312 kDa (2843 acides amins) contrle ngatif de la - catnine. Il est mut dans 60 80% des CCR

La voie WNT (APC- catnine) En abs de signal mitotique, la -catnine est squestre dans un complexe cytoplasmique(APC-axine-GSK3) sa dgradation (protasome). Lorsquun signal mitotique est dlivr par activation du proto- oncogne WNT (wingless), la GSK3 est inhibe et la -catnine saccumule dans le cytoplasme. La -catnine forme un complexe avec le facteur de transcription TCF4, ce complexe est transloqu dans le noyau transcription de gnes favorisant la prolifration cellulaire (loncogne c-MYC). Au cours de la prolifration maligne, le complexe -catnine TCF4 est activ de manire constitutive soit par inactivation du gne APC ou de lAXIN2, soit par une mutation activatrice de la -catnine.

La voie WNT (APC- catnine) Cellule normaleCellule cancreuse

LOH+ versus MSI+ Dans les cancers LOH+ : La voie de signalisation WNT est principalement active par inactivation bialllique du gne APC. Dans les cancers MSI+ : des mutations activatrices de la -catnine ou inactivatrices de laxine2 sont observes.

La voie K-ras et P13K/Akt La famille des gnes RAS : HRAS (11p15,5), NRAS(1P13,2) et KRAS2 (12P12,1). Chaque gne code pour une protine de 21 kDa. Ces protines sont impliques dans la transduction du signal, elles oscillent entre un tat actif (lies au GTP) et un tat inactif (lies au GDP). La mutation du gne KRAS est un vnement prcoce dans carcinogense (observe dans les adnomes>1cm) La mutation du gne KRAS se voit dans 50% des CCR sporadiques, elle survient essentiellement dans les cancers LOH+

La voie K-ras et P13K/Akt

Le gne BRAF2 code pour une srine thronine kinase appartenant la cascade RAS. Une mutation du gne BRAF est retrouve dans 20% des CCR, elle survient prfrentiellement dans les cancers MSI+ sporadiques. Les phosphatidylinositol 3 kinase (P13K) sont des kinases impliques dans la voie de signalisation Akt qui rgule la prolifration cellulaire, lapoptose et ladhsion cellulaire. Des mutations activatrices ont t dcrites dans 1/3 des CCR.

La voie du TGF Les gnes SMAD4/DPC4 et SMAD2 sont des gnes suppresseurs de tumeurs localiss sur le chromosome 18(18q21). Ils interviennent tardivement lors de la squence adnome-cancer. Le TGF activ se lie au TGFRII et forme un complexe avec le TGFRI phosphorylation de SMAD2 qui forme un htrodimre avec SMAD4. le complexe SMAD2/SMAD4 est transloqu dans le noyau transcription de gnes qui inhibent le cycle cellulaire (gne MTS2). Des mutations inactivatrices de SMAD2 et SMAD4 sont observs dans 25% des CCR LOH+. Une inactivation bialllique du gne du TGFRII est observe dans la majorit des cancers MSI+ et en son abs une mutation du rcepteur linsuline (IGFIIR) est dcrite.

La voie du TGF

La voie de la P53 Le gne TP53 est un gne suppresseur de tumeur, il est situ en 17p. Il est dsactiv la fois par des pertes allliques et des mutations ponctuelles. Ces anomalies sont tardives dans la squence adnome- cancer. la protine p53 En cas de lsions de lADN, elle bloque le cycle cellulaire en phase G1/S par transcription du gne inhibiteur du cycle cellulaire CIP/WAF1 pour permettre les rparations de lADN avant la division cellulaire. Elle induit lapoptose par transcription du gne BAX (Bcl-2 Associated Xprotein) si les altrations sont trop importantes pour tre rpares. Elle joue le rle du Gardien du gnome et son inefficacit autorise la survenue daltrations gntiques multiples. Le gne TP53 est mut dans 50% des CCR LOH+ et le gne BAX est le sige daltrations dans prs de 50% des tumeurs MSI+

La voie de la P53

Carcinogense colorectale Vogelstein et al, ont propos en 1990 un modle de dveloppement des cancers colorectaux sporadiques en plusieurs tapes. Ils ont tabli la notion Squence adnome cancer sous laction danomalies gntiques chronologiquement dtrmines. Deux mcanismes de cancrogense colorectale ont t individualiss : Les carcinomes avec perte dhtrozytie (LOH+) Les carcinomes avec instabilit des microsatellites (MSI+)

Les 2 Mcanismes de la Carcinogense Colorectale

Les Cancers LOH+ Le plus frquent (85% des CCR sporadiques). Colon distal dans 2/3 des cas Bio mol : pertes allliques sur le bras court du chromosome 17 et 8 et sur la bras long des chromosomes 18, 5 et 22. Ces rgions renferment des gnes majeurs (TP53, DCC, SMAD4/DPC4, SMAD2 et le gne APC)

Les Cancers MSI+ 15% des CCR sporadiques Le plus souvent sur le colon proximal. Ces tumeurs sont diplodes, prsentent peu de pertes allliques et sont caractrises par instabilit de locus microsatelliltes li un dfaut de rparation des msappariements des bases de lADN. Les microsatellites sont des squences mono ou tetra- nuclotidiques rptes du gnome sujette aux erreurs de replication de lADN. Linstabilit des microsatellites est due une anomalie dun des gnes codant pour des protines du systme de rparation des msappariements de lADN (MMR) : gne hMLH1, hMSH2, HMSH6

Les syndromes de Prdisposition Gntique Polypose Adnomateuse Familiale (PAF) Syndrome HNPCC

Polypose Adnomateuse Familiale Mutation germinale du gne APC de transmission autosomique dominante pntrance trs leve.

Mécanismes de la Cancérogenèse Mécanismes de la Cancérogenèse LExemple du Cancer Colorectal...

Documents

Transcript of Mécanismes de la Cancérogenèse Mécanismes de la Cancérogenèse LExemple du Cancer Colorectal...