Master de Santé PubliqueM2 Génétique épidémiologique et biomarqueurs

Année 2017 – 2018

Parcours épidémiologie génétique

Responsables : Philippe Broët, Hervé Perdry

philippe.broet@inserm.fr herve.perdry@u­psud.fr 

Lieu de la formation

Les cours ont lieu dans la salle de formation du Bâtiment Leriche (porte 45, 1er étage à droite) et dans la salle Blaise Pascal (bâtiment bâtiment 15/16, porte D, premier étage) à l’Hôpital Paul-Brousse à Villejuif (métro Paul-Vaillant Couturier).

Master de Santé PubliqueM2 Génétique épidémiologique et biomarqueurs

Présentation du parcours épidémiologie génétique

Ce master propose une formation générale en épidémiologie génétique.

D'une part, les étudiants sont familiarisés avec les outils conceptuels nécessaires à lacompréhension des problématiques spécifiques aux données génétiques (UE de génétique despopulations : liaison génétique, déséquilibre gamétique, apparentement, consanguinité) et desméthodes développées pour les traiter (UE de statistiques : tests et estimation basées sur lavraisemblance) ; d'autre part, ces méthodes leurs sont présentées en détails (UE deliaison/association), ainsi que les logiciels utilisés pour leur mise en œuvre (UE de R, UElogiciels d'analyse de données génétique). L'objectif est également de fournir à l'étudiant lesbases méthodologiques nécessaires pour analyser des données issues d'études cliniquesutilisant des technologies de génomique (UE GRB : tests multiples, modèles prédictifs,régression linéaire et logistique, analyse de survie, etc).

Un stage complète la formation des étudiants et est pour eux l’occasion de réaliser desanalyses de données et d’approfondir certains points de méthodes.

Les étudiants issus de ce master sont à même d’analyser des données génomiques de grandedimension en utilisant les logiciels les plus récents du domaine. Ils auront également étéfamiliarisés avec le travail sur serveur linux/unix.

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Cours de Mise à Niveau Proba-Stat

Philippe Broët

Objectifs

Donner à l’étudiant les bases en Calcul des Probabilités et en Statistiques utiles à la Génétique Epidémiologique.

Thèmes abordés

Introduction au Calcul des Probabilités : Probabilités, Probabilités conditionnelles, indépendance en probabilité. Théorème de Bayes ; Variables aléatoires. Tests Statistiques et applications : Définition d’un test statistique : les deux risques d’erreur et la notion de puissance.

Programme des séances

Mercredi 4 octobre 14h00 – 17h00 (Cours par Philippe Broët)Jeudi 5 octobre 9h30 – 12h30 (Cours par Philippe Broët)Jeudi 12 octobre 9h30 – 12h30 (TP par Émeline Courtois)Jeudi 12 octobre 14h00 – 17h00 (Salle Blaise Pascal ; TP par Claire Dandine)Vendredi 13 octobre 9h30 – 12h30 (TP par Émeline Courtois)Vendredi 13 octobre 14h00 – 17h00 (Salle Blaise Pascal ; TP par Claire Dandine)

Examen

Ce module est évalué par un examen à la maison.

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Cours de Mise à Niveau Génétique

Valérie Chaudru, Élisabeth Teixeira

Objectifs

Donner à l’étudiant les bases de la Génétique utiles à la compréhension des problématiques et à l’application des méthodes de Génétique Epidémiologique visant à caractériser des facteurs génétiques dans les maladies humaines.

Thèmes abordés

Dans le cadre de cette mise à niveau en génétique, les notions suivantes seront abordées:

1/ Génétique formelle Ségrégation d’un gène puis de deux gènes, recombinaison génétique, liaison/indépendance génétique, modes de transmission, notion de pénétrance

2/ Génétique moléculaire : Le génome (chromosome - ADN - séquences codantes et non codantes), le gène (structure - fonction – régulation) ; les marqueurs génétiques (les différents marqueurs - mise en évidence –utilisation)

3/ Génétique Humaine Maladie monogénique vs multifactorielle, historique des méthodes utilisées pour caractériser les facteurs génétiques, problématique posée par le mode de recensement des familles analysées

4/ Introduction à la génétique quantitativeNotions de base pour aborder les méthodes de Génétique Epidémiologique dans le cadre de l’étude de phénotypes quantitatifs.

Programme des séances

Jeudi 5 octobre 14h00 – 17h00 (Elisabeth Teixeira)Vendredi 6 octobre 9h30 – 12h00 (Valérie Chaudru)Vendredi 6 octobre 13h30 – 16h00 (Valérie Chaudru)Mercredi 11 octobre 10h00 – 12h00 (Valérie Chaudru)Mercredi 11 octobre 13h30 – 16h30 (Valérie Chaudru)

Examen

Ce module est évalué par un examen à la maison.

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Génétique des Populations

Hervé Perdry

Objectifs

La génétique des populations étudie et quantifie la variabilité génétique observée au sein des populations. Ce module en présente les bases, en insistant plus spécialement sur les notions qui sont utiles en épidémiologie génétique.

Programme des enseignements

• Mercredi 18 octobre 14h00 à 17h00 : équilibre de Hardy-Weinberg• Jeudi 19 octobre 14h00 à 17h00 : équilibre et déséquilibre gamétique• Vendredi 20 octobre 9h30 à 12h30 : consanguinité• Vendredi 27 octobre 14h00 à 17h00 : sélection naturelle• Mercredi 8 novembre 14h00 à 17h00 : populations structurées• Mercredi 22 novembre 14h00 à 17h00 : dérive génétique• Jeudi 30 novembre 14h00 à 17h00 : lecture d’article

Examen

Examen sur table, fin janvier (3h).

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Statistiques

Hervé Perdry

Objectifs

Compléter la formation de base en statistiques : retour sur les trois tests (vraisemblance à un paramètre) ; outils pour les statistiques multivariées ; modèle linéaire ; introduction au modèle linéaire mixte.

Programme des enseignements

• Mercredi 18 octobre, 9h30 à 12h30 : les trois tests (Hervé Perdry)• Jeudi 19 octobre, 9h30 à 12h30 : travaux dirigés (Émeline Courtois)• Vendredi 20 octobre, 9h00 à 12h00 : matrices et vecteurs, lois multivariées (HP)• Jeudi 25 octobre, 9h30 à 12h30 : matrices et vecteurs, lois multivariées (HP)• Vendredi 9 novembre, 9h30 à 12h30 : travaux dirigés (EC)• Vendredi 23 novembre, 9h30 à 12h30 : modèle linéaire (HP)• Vendredi 30 novembre, 9h30 à 12h30 : modèle linéaire mixte (HP)

Examen

Ce module est évalué par un devoir à la maison (« mini-projet »).

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Liaison, Association, Génétique Quantitative et Formelle

Valérie Chaudru, Hervé Perdry, Anne-Louise Leutenegger

Objectifs

Cet enseignement a pour objectif de présenter les méthodes utilisées pour l’analyse de données génétiques, qu’il s’agisse de données familiales ou en population. Les méthodes d’analyse de liaison et les méthodes d’analyse d’association seront présentées ; une attention particulière sera accordée aux méthodes spécifiques à l’analyse de traits quantitatifs.

Les enseignements sont assurés par plusieurs intervenants, tous spécialistes de leur sujet.

Programme des enseignements

• Vendredi 10 novembre 9h30 – 12h30 et 14h00 – 17h00Introduction à l’analyse de liaison, LOD Score, MLS (Valérie Chaudru)

• Jeudi 16 novembre 9h30 – 12h30 et 14h00 – 16h00 Non-Parametric Linkage / Notions algorithmiques (Hervé Perdry)Introduction à la génétique quantitative (Amaury Vaysse)

• Vendredi 17 novembre 14h00 – 17h00Analyse de liaison de traits quantitatifs (Alexandre Alcaïs)

• Mercredi 22 novembre 10h00 – 12h30Homozygosity Mapping (Anne-Louise Leutenegger)

• Jeudi 24 novembre 9h30 – 12h30 et 14h00 – 17h00Marqueurs génétiques, déséquilibre de liaison, notion d’haplotype (Valérie Chaudru) Études d’association cas/témoin (Valérie Chaudru) (amener son ordinateur)

• Vendredi 1er décembre 9h30 – 12h30Stratification de population, composantes principales (Hervé Perdry)

• Vendredi 1er décembre 14h00 – 17h00Analyse d’association de traits quantitatifs / FBAT (Alexandre Alcaïs)

• Mercredi 6 décembre 9h30 – 12h30 et 14h00 – 17h00Études d’association sur génome entier (GWAS) (Emmanuelle Bouzigon) Randomisation mendélienne (Emmanuelle Bouzigon)

• Jeudi 7 décembre 14h00 – 17h00Analyse d’association avec variants rares (Aurélie Cobat) (amener son ordinateur)

• Mercredi 13 décembre 10h00-12h00Les summary statistics (Hugues Aschard)

• Jeudi 14 décembre 9h30 – 12h30Phasage, imputation, analyse haplotypique (Anthony Herzig et Jacqueline Milet) (salle Blaise Pascal)

• Vendredi 15 décembre 9h30 – 12h00Interactions G×E (Claire Dandine)

Examen

Examen sur table, fin janvier (3h).

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Cours de programmation R

Hervé Perdry

Thèmes abordés

• Objets de R : vecteurs, data frames, matrices• Lecture de données avec read.table• Boucles for et while, création de fonctions• Programmation vectorisée (apply, lapply, etc)• Méthodes d’optimisation : maximisation numérique d’une vraisemblance• Méthodes de Monte-Carlo : évaluation empirique de la puissance d’un test statistique, etc.• Packages R pour la génétique : SKAT, gaston, etc.

Programme des séances Les séances en rouge ont lieu en salle Blaise Pascal, pour les séances en bleu, amener son ordinateur.

Mercredi 25 octobre 14h00 – 17h00Jeudi 26 octobre 9h30 – 12h30Vendredi 27 octobre 14h00 – 17h00Jeudi 9 novembre 14h00 – 17h00 Vendredi 17 novembre 9h30 – 12h30Jeudi 23 novembre 14h00 – 17h00 Mercredi 29 novembre 14h00 – 17h00

Examen

Ce module est évalué par un devoir à la maison (« mini-projet »).

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UE « Logiciels »

Coordination : Hervé Perdry, Marie-Claude Babron

Objectifs

Présenter une sélection de logiciels correspondants aux thèmes abordés dans l’UE LAGQF pour l’analyse génétique de données familiales ou en population.

Thèmes et logiciels abordés

• Unix, ligne de commande• Logiciel SAS• Traitement des données de séquençage• Analyse de liaison génétique, « model-based » et « model-free » : Merlin• Analyse d’association cas/témoins : Plink2• Visualisation du déséquilibre de liaison : Haploview• Les bases de données de SNPs ; le projet HapMap et 1000Génomes.• Imputation et phasage (ShapeIT2, Impute2, fastPhase)

Intervenants

Patricia Jeannin, Marie-Claude Babron, Claire Dandine-Roulland, Amaury Vaysse, Anthony Herzig, Jacqueline Milet, Hervé Perdry

Programme des séances Les séances en rouge ont lieu en salle Blaise Pascal, pour les séances en bleu, amener son ordinateur.

Jeudi 26 octobre 14h00 – 17h00 Introduction à Unix/Linux, ligne de commande (Patricia Jeannin)

Mercredi 8 novembre 9h30 – 12h00Données de séquençage (Yasmine Nooroya)

Mercredi 15 novembre 9h30 – 12h00 et 14h00 – 17h00SAS (Yves Koudou)Lod-score, analyse de liaison avec Merlin (Marie-Claude Babron)

Jeudi 7 décembre 10h00 – 13h00Analyse d’association cas/témoins avec Plink2 (Patricia Jeannin)

Vendredi 8 décembre 9h30 – 12h30 et 14h00 – 17h00Package R Gaston (Claire Dandine)Linux, Haploview, Locuzoom (Patricia Jeannin)

Jeudi 14 décembre 14h00 – 17h00Phasage, imputation, analyse haplotypique (Anthony Herzig et Jacqueline Milet)

Vendredi 15 décembre 14h00 – 17h00 Bases de données (Amaury Vaysse et Claire Dandine-Roulland)

ExamenCe module est évalué par un devoir à la maison.

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Cours de Génomique et Recherche Biomédicale

Philippe Broët

Thèmes abordés

Principes, particularités, stratégies d’utilisation des technologies de microarrays et autres biochips

Analyse d’association Etudes prédictives et analyses typologies Analyse de survie et modèle logistique

Programme des séances

Mardi 19 décembre 9h30 – 12h30Mardi 19 décembre 14h00 – 17h00Mercredi 20 décembre 9h30 – 12h30Mercredi 20 décembre 14h00 – 17h00Jeudi 21 décembre 9h30 – 12h30Jeudi 21 décembre 14h00 – 17h00Vendredi 22 décembre 9h30 – 12h30Vendredi 22 décembre 14h00 – 17h00

(les dates en rouge correspondent à des cours en salle Blaise Pascal)

Examen

Ce module est évalué par un devoir à la maison (« mini-projet »).

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Cours de Génétique Médicale

Intervenants

Nabila Bouatia-Naji : Genetic studies to elucidate mitral valve prolapse pathophysiology.Catherine Bourgain : Éthique.Brice Fresneau : Génétique et oncologie pédiatrique : applications cliniquesNelly Frydman : Diagnostic génétique pré-implantatoire.Mario Gomes-Pereira : Maladies à répétitions de triplets.Laure Gineau : Trypanosomiase humaine africaineFabienne Jabot-Hanin : Génétique et tuberculose.Violaine Planté

et Bérénice Hébrard : Neuropathies héréditaires et conseil génétique.Gianluca Severi : Études sur la méthylation de l'ADN comme marqueur d'exposition

et de risque: considérations méthodologiques et statistiques.

Mercredi 10 janvier 10h30 – 12h00 Brice Fresneau13h30 – 15h00 Nelly Frydman15h00 – 16h30 Catherine Bourgain

Jeudi 11 janvier 9h30 – 11h00 Fabienne Jabot-Hanin11h00 – 12h30 Nabila Bouatia-Naji14h00 – 16h00 Gianluca Severi

Vendredi 12 janvier 9h00 – 11h00 Violaine Planté et Bérénice Hébrard11h00 – 12h30 Laure Gineau14h00 – 16h00 Mario Gomez

Master de Santé PubliqueM2 Génétique épidémiologique et biomarqueurs

Stage en laboratoire ou entreprise et mémoire

Le stage s’effectue dans un laboratoire de recherche ou dans une entreprise. Il se déroule de débutfévrier à fin juin. À l’issue du stage, l’étudiant rédige un mémoire et le présente devant un juryd’enseignants. La forme du mémoire diffère selon la problématique (question de recherche ouproblématique appliquée), comme détaillé ci-après.

Une présentation orale intermédiaire où l’étudiant présentera le sujet du stage et l’avancement destravaux aura lieu au début du mois d’avril.

Stage axé sur une question de recherche :

Le mémoire est construit sur le schéma général d’un article et comprend par conséquent les partiesclassiques « Introduction », « Matériel et Méthodes », « Résultats » et « Discussion », chacunelargement développée. Le volume total du mémoire sera limité à 40 pages.

Stage axé sur une problématique appliquée :

Le mémoire présente les différentes étapes du travail effectué au sein du laboratoire ou del’entreprise. Il doit comporter la présentation de la problématique, des méthodes utilisées et desrésultats obtenus. Le volume total du mémoire sera d’environ 20 pages.