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ournal de Gynecologie Obstetrique et Biologie de la Reproduction (2013) 42, 752—759

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

UMEURS OVARIENNES PRÉSUMÉES BÉNIGNES

arqueurs sériques et tumoraux ovariensans le diagnostic des tumeurs ovariennesrésumées bénignesvarian tumor markers of presumed benign ovarian tumors

. Lahloua,∗, J.-L. Brunb,c

Département de biologie hormonale, bâtiment Jean-Dausset, CHU Cochin, 2e étage, 27, rue duaubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, FrancePôle d’obstétrique reproduction gynécologie, centre Aliénor-d’Aquitaine, hôpital Pèllegrin, 33076ordeaux, FranceUMR 5234, microbiologie fondamentale et pathogénicité, université Bordeaux Segalen, 33076 Bordeaux,rance

MOTS CLÉSTumeurs ovariennes ;Marqueurs tumoraux ;CA125 ;HE4 ;Algorithmes

Résumé Les marqueurs tumoraux ovariens les plus étudiés sont Cancer Antigen 125 (CA125)et Human Epididymis Protein 4 (HE4). Leur performance est supérieure à celle de CA19-9, deCA72-4 et de l’antigène carcino-embryonnaire qui ne sont plus recommandés pour le diagnosticdes tumeurs ovariennes présumées bénignes. La spécificité et le rapport de vraisemblance posi-tif d’HE4 au seuil de 140 pmol/L sont supérieurs à ceux du CA125 au seuil de 30 U/mL. CA125 etHE4 peuvent être combinés entre-eux (algorithme ROMA), à des informations cliniques (indexcomposite), biologiques (algorithme OVA1) ou d’imagerie (Risk for Malignancy Index [RMI], LR2).L’algorithme ROMA est une équation exponentielle combinant les taux d’HE4 et de CA125.Il est plus sensible et moins spécifique qu’HE4 seul pour le diagnostic de cancer face à unemasse ovarienne. La performance de ROMA est meilleure en post-ménopause qu’en préméno-pause. Elle est inférieure à celle du modèle échographique LR2 pour caractériser les massesovariennes quel que soit le statut hormonal. L’index composite associant CA125 à un index cli-nique (douleurs abdominopelviennes, augmentation du volume de l’abdomen, ballonnements,difficulté à s’alimenter, pesanteur) a une bonne sensibilité en cas de dépistage de masse, mais

le taux de faux positifs nécessite une échographie avant de traiter. Le RMI est un algorithmemultipliant un score échographique (kyste multiloculaire, zones solides, métastases, ascite, bilatéralité) par le statut ménopausique et le taux de CA125. Il est moins sensible mais plusspécifique que les modèles biologiques ROMA ou OVA1 pour orienter le diagnostic des masses

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : najiba.lahlou@cch.aphp.fr (N. Lahlou).

368-2315/$ – see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.09.030

Marqueurs sériques et tumoraux ovariens dans le diagnostic des TOPB 753

ovariennes. Un RMI modifié composé en plus d’HE4 semble être le plus performant. L’évaluationsubjective par échographie et doppler couleur permettant de classer l’image en bénigne, pro-bablement bénigne, incertaine, probablement maligne ou maligne, est plus performante queles algorithmes RMI et ROMA et n’est pas affectée par le statut de ménopause.© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSOvarian neoplasms;Tumor markers;CA125;HE4;Algorithms

Summary Cancer Antigen 125 (CA125) and Human Epididymis Protein 4 (HE4) are the most stu-died ovarian tumor markers. Their diagnostic performance for identification of ovarian cancerare superior to CA19-9, CA72-4, and carcinoembryonic antigen, which are no more recommen-ded for the diagnosis of presumed benign ovarian tumor. HE4 (> 140 pmol/L) is superior to CA125(> 30 U/mL) in terms of specificity and positive likelihood ratio. CA125 and HE4 can be combi-ned into an algorithm ROMA, or associated to clinical information (composite index), biologicaldata (OVA1) or imaging (Risk for Malignancy Index (RMI), LR2). ROMA algorithm is an exponen-tial equation combining plasmatic concentrations of HE4 and CA125. ROMA is more sensitiveand less specific than HE4 in predicting epithelial ovarian cancer. ROMA is more accurate inpost-menopausal women. The performance of ROMA is lower than the ultrasound model LR2in differentiating malignant from benign ovarian tumors, whatever the hormonal status. Thecomposite index combining CA125 with a symptoms index (pain, abdominal distension, bloa-ting, difficulty eating) has a good sensitivity in a screening program, but because of a 12% falsepositive rate, ultrasound is required before management. The RMI algorithm is based on serumCA125, ultrasound findings (septation, solid zones, metastases, ascite, bilaterality) and meno-pausal status. RMI is less sensitive, but more specific than ROMA or OVA1 for the classificationof ovarian masses. The addition of HE4 to RMI seems to be the most accurate. The subjec-tive evaluation of ovarian cysts by sonography and color Doppler is better than ROMA and RMIalgorithms, and not affected by the hormonal status.

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gest loin d’être absolue, car il peut être élevé dans les

© 2013 Elsevier Masson SAS

Introduction

Plusieurs protéines ont été identifiées comme marqueursd’intérêt diagnostique ou pronostique dans l’étude desmasses ovariennes : les classiques Cancer Antigen ou Carbo-hydrate Antigen CA19-9 et CA125, également CA72-4 moinsconnu, auxquels s’est ajoutée récemment la Human Epidi-dymis Protein 4 (HE4).

Aucune de ces protéines considérées isolément n’esttotalement spécifique ni sensible du tissu ovarien. Il a doncété proposé de combiner les marqueurs, soit ensemble,soit associés à des informations cliniques ou des donnéesd’imagerie, de facon à calculer des index diagnostiques ettenter d’améliorer ainsi leur performance.

Ces marqueurs ont été préférentiellement étudiés devantune masse ovarienne clinique et/ou échographique. Leurimpact en situation de dépistage ou de femmes à risqueasymptomatiques a été abordé dans l’évaluation d’un indexcomposite clinique. La situation de surveillance après traite-ment d’un cancer ovarien ne fait pas l’objet de ce chapitre.

Méthodologie

La recherche bibliographique a été réalisée à l’aide desmoteurs de recherche Pubmed/Medline et Cochrane data-base, complétée par les sites des sociétés savantes.

Cette recherche a ciblé les publications en languefrancaise et anglaise sans limite de temps en date du 1er

janvier 2013, à l’exception de CA125 où la sélection s’estlimitée aux 5 dernières années (2008—2013) pour se concen-trer sur les méthodes récentes d’analyse et de calcul. Les

mco

rights reserved.

ots clés suivants CA19-9, CA72-4, CA125 et HE4 ont étéroisés avec ovarian neoplasms.

Les articles ont été sélectionnés sur la base du titre,uis du résumé et enfin de l’article intégral. Ont été excluses cas cliniques et les commentaires. Les références perti-entes citées à la fin de chaque article ont également ététudiées.

Au total, 141 documents ont été consultés et seule-ent 42 retenus, en plus des recommandations des sociétés

avantes. La consultation des textes intégraux a été privilé-iée, sauf dans les cas où seul le résumé était accessible etuffisamment documenté pour que la qualité de l’étude soitvaluable.

Les niveaux de preuve (NP) des études ont été définis entilisant la grille du CEBM Oxford.

escription des marqueurs

A125

e CA125, aussi appelé Mucin 16, est une glycoprotéinessociée à la membrane cellulaire, composée d’environ2 000 amino-acides ; elle a été initialement détectée grâce

l’anticorps monoclonal OC125. C’est un composant de laurface oculaire, du tractus respiratoire et de l’épithéliumu tractus génital féminin.

Les taux sériques du CA125 sont augmentés dans unrand nombre de cancers ovariens, mais sa spécificité

aladies bénignes de l’ovaire, l’endométriose, les épan-hements péritonéaux et de nombreux autres cancers nonvariens.

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54

Les valeurs usuelles chez la femme sont inférieures 35 U/mL. Chez les femmes non ménopausées, le tauxst relativement stable au cours du cycle menstruel, enoyenne 14 U/mL en situation physiologique (NP4) [1].Le dosage est inscrit à la nomenclature des actes de biolo-

ie médicale avec la mention suivante : code 7325, cotation 60, prise en charge limitée au suivi thérapeutique.

A19-9

e CA19-9 est un déterminant antigénique porté dans leérum par une protéine de type mucine. Il s’agit d’uneialoprotéine de masse moléculaire 10 kDa, de structureroche du groupe sanguin Lewis a. Elle a été détectée grâce

l’utilisation d’un anticorps monoclonal provenant d’uneignée cellulaire de carcinome colorectal.

C’est essentiellement un marqueur des cancers du pan-réas et du côlon, mais il peut être augmenté dans certainsancers mucineux de l’ovaire.

Il faut noter que les sujets de groupe sanguin Lewisa-, b-), soit 3 à 7 % de la population, n’expriment pas cetntigène.

Les valeurs usuelles chez l’adulte sont inférieures à5 U/mL. Les taux sériques peuvent être augmentés chezes porteurs d’hépatite ou de cirrhose.

Le dosage est inscrit à la nomenclature des actes de biolo-ie médicale avec la mention suivante : code 7325, cotation

60, prise en charge limitée au suivi thérapeutique.

A72-4

e CA72-4, aussi appelé Tumor Associated Glycoprotein 72, été défini à l’aide de l’anticorps monoclonal 72-3 à partir’une métastase hépatique de cancer du sein. C’est une gly-oprotéine de masse élevée supérieure à 10 000 kDa. Elle estrésente dans de nombreux adénocarcinomes, sein, esto-ac, endomètre, poumon, et également dans les cancers

éreux et mucineux de l’ovaire.Les valeurs usuelles chez l’adulte sain sont inférieures à

U/mL.Le dosage n’est pas actuellement inscrit à la nomencla-

ure des actes de biologie médicale et ne peut être facturéue « hors nomenclature (HN) ». Il est coté au CHRU de Mont-ellier qui édite une liste assez complète des actes horsomenclature : code K167, cotation B HN 80.

E4

E4 est une glycoprotéine exprimée dans les cellules épithé-iales ovariennes, ainsi que dans d’autres tissus tumoraux,ais très peu dans les tissus normaux. Sa spécificité

emble donc supérieure. Elle est codée par un gène faisantartie d’une famille de gènes codant pour des antiprotéi-ases, les WAP-domain proteins (de Whey Acidic Protein,résente dans le lait). Ces protéines auraient un rôlenti-inflammatoire. Toutefois, la fonction de HE4 n’est pas

tablie.

Les valeurs usuelles généralement rapportées sontnférieures à 140 pmol/L. Chez les femmes non méno-ausées, le taux de HE4 varie selon la période du cycle

dcon

N. Lahlou, J.-L. Brun

enstruel. Les taux moyens sont plus élevés en phaseériovulatoire (45,3 ± 1,2 pmol/L) qu’en phase folliculaire39,1 ± 1,1 pmol/L) chez les femmes de moins de 35 ans enituation physiologique (NP4) [1].

Le dosage n’est pas actuellement inscrit à la nomencla-ure des actes de biologie médicale et ne peut être facturéue « hors nomenclature (HN) ».

escription des index

A125 et index clinique

et index composite associe la concentration du CA125 eta valeur positive ou négative d’un index clinique symptomndex [2].

Le seuil de positivité du CA125 a été établi à0 U/mL. L’index clinique est positif si au moins l’un des

symptômes suivants est présent plus de 12 fois par anepuis moins d’un an : douleurs abdominales, douleurselviennes, augmentation du volume de l’abdomen, bal-onnement, difficulté à s’alimenter, sensation de pesanteurbdominale.

L’index composite est positif en cas de CA125 positift/ou en cas d’index clinique positif.

ndex de risque de malignité Risk for Malignancyndex (RMI)

e RMI est un algorithme associant l’image échographique,e statut ménopausique et le taux de CA125 [3].

RMI = U × M × CA125U (US score) désigne le score échographique. Ce score est

tabli selon les données de l’imagerie. Chaque critère estoté un point s’il est observé : kyste multiloculaire, zonesolides, métastases, ascite, lésions bilatérales. U est égal à

si aucun critère n’est présent, 1 si un critère est observét 3 si plus de 2 critères sont présents.

M désigne le statut ménopausique. M est égal à 1 chez lesemmes non ménopausées et à 3 en cas de ménopause.

Le CA125 est exprimé quantitativement par la valeur duaux sérique (U/mL).

En utilisant une valeur seuil à 200, la sensibilité et lapécificité sont respectivement de 85 % et 95 % pour la détec-ion des tumeurs ovariennes malignes dans les publicationsnitiales (NP3) [3,4].

VA1

VA1 est un algorithme associant les dosages de la2microglobuline, du CA125, de l’apolipoprotéine 1, dea préalbumine (ou transthyrétine) et de la transferrine5].

Le score OVA1 est compris entre 0 et 10. Un seuil de 5 estttribué aux femmes non ménopausées et de 4,4 pour lesemmes ménopausées. Le risque de malignité est élevé au-

elà de ces seuils. Cet algorithme, combiné à l’examenlinique et à l’imagerie, permet de trier les tumeursvariennes avec une sensibilité et une valeur prédictiveégative de plus de 90 % [5].

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Marqueurs sériques et tumoraux ovariens dans le diagnostic

Algorithme de risque de malignité ovarienne Riskof Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA)

ROMA est une équation exponentielle combinant les taux deHE4 et de CA125 [6].

ROMA (%) = ePI / (1 + ePI) × 100PI est un index prédictif (Predictive Index) combinant

HE4 et CA125 en fonction du statut ménopausique ou non.Pour les femmes non ménopausées : PI = −12,0 + 2,38

× logn[HE4] + 0,0626 × logn[CA125].Pour les femmes ménopausées : PI = −8,09 + 1,04 × logn

[HE4] + 0,732 × logn[CA125].Dans l’étude initiale, l’algorithme ROMA a permis de clas-

ser les patientes selon le risque de cancer ovarien avec unespécificité de 75 % et une sensibilité de 77 à 92 % selon lestatut de ménopause (NP2) [6].

Performance des marqueurs, index etalgorithmes

Les différents marqueurs et index ont été testés pour pré-dire le risque de tumeur maligne. Les études prospectives,cas témoins ou rétrospectives ont comparé l’expression desmarqueurs chez les femmes ayant des tumeurs malignes parrapport à celles ayant des tumeurs bénignes et parfois àdes femmes témoins sans tumeur ovarienne. Parmi ces mar-queurs, CA125, HE4 et l’algorithme ROMA ont été les plusétudiés. La littérature est riche, mais la qualité des étudesest variable avec des effectifs variant de moins de 100 cas àplus de 1000 cas. Trois méta-analyses en ont fait récemmentla synthèse (Tableau 1).

Performance du marqueur HE4 seul

Une méta-analyse des études publiées entre 2009 et 2011 aévalué la performance du marqueur plasmatique HE4 pourle diagnostic des cancers ovariens [7].

Les critères d’inclusion des études étaient un effec-

tif supérieur à 50 patientes, des cas de cancer associés àdes tumeurs bénignes, des données pouvant être analyséesde facon individuelle pour les extraire et définir sensibi-lité, spécificité, rapports de vraisemblance et aire sous la

(vcl

Tableau 1 Performance des marqueurs sériques et tumoraux ova(malin versus bénin) à travers 3 méta-analyses.Performance of ovarian tumor markers for differential diagnosis banalyses.

Sensibilité %(IC 95 %)

Spécific(IC 95 %

HE4 seul 74 (72—76) 87 (85—

ComparaisonHE4 versus CA125

HE4 79 (76—81) 93 (92—CA125 79 (77—82) 78 (76—

Comparaison HE4,CA125, ROMA

HE4 80 (73—85) 94 (90—CA125 84 (78—89) 78 (73—ROMA 86 (81—91) 84 (79—

IC : intervalle de confiance.

TOPB 755

ourbe ROC (Receiver Operating Characteristic). Le dia-ramme ROC est constitué de l’anti-spécificité (1 moins lapécificité) en abscisse et de la sensibilité en ordonnée.

Onze études ont été ainsi sélectionnées incluant un totale 3395 femmes.

La sensibilité et la spécificité d’HE4 étaient respective-ent de 74 % (95 % IC 72—76 %) et 87 % (95 % IC 85—89 %) pour

a détection des cancers ovariens.Les rapports de vraisemblance positifs et négatifs étaient

espectivement de 8,0 (95 % IC 4,9—13,2 %) et 0,27 (95 % IC,22—0,34). L’aire sous la courbe ROC était de 0,89 pour les1 études soulignant la grande précision de ces calculs.

erformance des marqueurs HE4 et CA125

ne méta-analyse des études publiées entre 2009 et 2012 avalué la performance des marqueurs plasmatiques HE4 etA125 dans le diagnostic des cancers ovariens [8].

Les critères d’inclusion des études étaient des sériese tumeurs malignes et bénignes ovariennes diagnostiquéesar cœlioscopie et histologie, des données quantitativesouvant être facilement extraites de facon à définir sen-ibilité, spécificité, rapports de vraisemblance et l’absence’intégration de ces données dans des algorithmes.

Seize études ont été ainsi sélectionnées incluant unotal de 3858 patientes, 1342 avec un cancer de l’ovaire et516 avec une affection gynécologique bénigne.

Les sensibilités d’HE4 et de CA125 étaient similaires : 79 %95 % IC 76—81 %) et 79 % (95 % IC 77—82 %) respectivement.a spécificité d’HE4 était meilleure que celle de CA125 pourétecter les cancers ovariens : 93 % (95 % IC 92—94 %) et 78 %95 % IC 76—80 %) respectivement.

Le rapport de vraisemblance positif d’HE4 était supérieur celui de CA125 : 13,0 (95 % IC 8,2—20,7 %) et 4,2 (95 % IC,1—5,6 %) respectivement. Cela signifie que la positivité duarqueur HE4 est plus performante que celle du CA125 pour

e diagnostic des cancers ovariens.Les rapports de vraisemblance négatifs d’HE4 et de

A125 étaient similaires : 0,23 (95 % IC 0,19—0,28) et 0,27

95 % IC 0,23—0,31) respectivement. Ces valeurs relati-ement élevées témoignent de la faible performance dees marqueurs à exclure la présence d’un cancer ovarienorsqu’ils sont normaux.

riens dans le diagnostic différentiel des tumeurs ovariennes

etween benign and malignant ovarian tumor through 3 meta-

ité %)

Aire souscourbe ROC

Réf.

89) 0,89 Lin et al., en 2013 [7]

94) Ferraro et al., en 2013 [8]80)

96) 0,82 Li et al., en 2012 [9]83) 0,8888) 0,93

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56

erformance de l’algorithme ROMA

ne méta-analyse des études publiées entre 2008 et 2011 analysé la performance des marqueurs plasmatiques HE4 etA125 et de l’algorithme ROMA dans le diagnostic des can-ers ovariens [9].

Les critères d’inclusion des études étaient des étudesransversales composées de tumeurs malignes et bénignesvariennes confirmées par histologie et des données quan-itatives HE4 et CA125 pouvant être extraites facilementvant leur intégration dans l’algorithme ROMA. Les sensi-ilité, spécificité, rapports de vraisemblance et aire sous laourbe (ROC) de l’algorithme ROMA ont été comparés à ceuxes marqueurs HE4 et CA125 seuls.

Onze études ont été ainsi sélectionnées incluant un totale 7792 dosages plasmatiques réalisés chez 2878 patientesyant une masse pelvienne suspecte d’être un cancer. Laomparaison de la performance de ROMA avec les marqueursE4 et CA125 seuls n’a pu être faite que dans 3 études.

Comme dans l’article précédent [8], les sensibilités’HE4 et de CA125 étaient similaires : 79 % (95 % IC 74—84 %)t 77 % (95 % IC 58—89 %) respectivement. La spécificité’HE4 était meilleure que celle de CA125 pour détecter lesancers ovariens épithéliaux : 93 % (95 % IC 87—96 %) et 84 %95 % IC 76—90 %) respectivement.

Les rapports de vraisemblance positifs d’HE4 et deA125 étaient de 10,6 (95 % IC 5,9—19,1 %) et 4,9 (95 % IC,6—6,6 %) respectivement, et les rapports de vraisemblanceégatifs d’HE4 et de CA125 étaient similaires, compris entre,22 et 0,27.

Comparé à HE4 et à CA125, ROMA a montré la meilleureensibilité : 86 % (95 % IC 81—91 %) versus 80 % (95 % IC3—85 %) pour HE4 et 84 % (95 % IC 78—89 %) pour CA125.a spécificité de ROMA était de 84 % (95 % IC 79—88 %),oins bonne qu’HE4, 94 % (95 % IC 90—96 %) et meilleure queA125, 78 % (95 % IC 73—83 %).

Les rapports de vraisemblance et aire sous la courbeROC) de l’algorithme ROMA et de marqueurs d’HE4 et deA125 étaient similaires.

La performance diagnostique de ROMA est meilleure chezes femmes ménopausées que chez les femmes non méno-ausées pour le diagnostic de cancer face à une masseelvienne (NP4) ; en effet, les aires sous la courbe ROCont supérieures en post-ménopause, aussi bien pour ROMAue pour CA125 et HE4 seuls, dans une série de 104 femmesvec masse pelvienne (55 cancers de l’ovaire et 49 affectionsénignes) [10].

Les études biologiques publiées depuis 2012 et nonncluses dans les méta-analyses n’apportent rien de plus :erformance diagnostique globalement meilleure pourE4 que CA125 au plan de la spécificité et parfois de la sensi-ilité (NP4) [11—14] ; la combinaison des 2 marqueurs élèvea sensibilité et la valeur prédictive positive (NP4) [14] ;OMA a une sensibilité au moins analogue à celle de CA125,ais une meilleure spécificité (NP4) [11] ; la performanceiagnostique de ROMA au seuil de 38 % est un peu supérieure

celle de HE4 seul au seuil de 112 pmol/L et de CA125 seulu seuil de 81 U/mL (NP4) [15] ; HE4 est plus performant que

A125 pour distinguer les endométriomes des cancers ova-iens chez les femmes ayant une masse annexielle et ROMAst performant pour exclure le diagnostic de cancer chez lesemmes non ménopausées (NP4) [16] ; HE4, CA125 et ROMA

rsn8

N. Lahlou, J.-L. Brun

ont de performance similaire pour le diagnostic de canceraires sous la courbe ROC de 0,92, 0,90 et 0,93, respective-ent) avec très peu de différences observées entre femmes

on ménopausées et femmes ménopausées (NP4) [17].Une étude prospective incluant 360 femmes avec masse

elvienne (216 avec une tumeur bénigne et 144 avec unancer de l’ovaire) a comparé la performance de ROMA àR2, un modèle de régression logistique utilisant les imageschographiques [18]. Ce modèle prédictif développé par’International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) combine l’âgee la patiente, la présence ou non d’ascite, la présence ouon d’une vascularisation dans les projections papillaires,e diamètre maximal de la composante solide, l’irrégularitéu non de la paroi interne du kyste et la présence ou non’ombres acoustiques.

La performance d’ensemble de LR2 (sensibilité 94 %,pécificité 82 %, aire sous la courbe ROC 0,95) étaitignificativement meilleure que celle de ROMA (sensibi-ité 84 %, spécificité 80 %, aire sous la courbe ROC 0,89).n préménopause, LR2 était plus sensible que ROMA maisa spécificité des 2 modèles étaient similaires. En post-énopause, LR2 était plus sensible et plus spécifique queOMA.

Au total, HE4 est un marqueur biologique perfor-mant pour détecter les cancers ovariens (NP1). Laspécificité et le rapport de vraisemblance positifd’HE4 sont supérieurs à ceux du CA125 pour détecterles tumeurs ovariennes épithéliales malignes (NP1).L’algorithme ROMA, équation exponentielle combi-nant les taux d’HE4 et de CA125, est plus sensiblemais moins spécifique qu’HE4 seul (NP2). L’algorithmeROMA nécessite des études complémentaires avant del’utiliser en routine (grade B). La performance del’algorithme ROMA est inférieure à celle du modèleéchographique LR2 pour la caractérisation des massesovariennes quel que soit le statut hormonal (NP2).HE4 et CA125 ont peu d’intérêt si l’interprétation desimages échographiques est de bonne qualité.

erformance de l’index clinique

ans une étude prospective comparant 75 femmes ayant unancer de l’ovaire à 254 femmes sans cancer mais à risque enaison d’antécédents familiaux, l’index composite associantA125 et index clinique a identifié 89 % des femmes avecancer, 81 % des cancers au stade précoce et 95 % des cancersu stade tardif [2]. L’index a identifié un cancer chez 50 %es femmes affectées dont le taux de CA125 était normal.ependant, l’index était aussi positif chez 12 % des femmesans cancer.

L’influence d’HE4 sur ce modèle a été évaluée dans uneutre étude prospective faite par la même équipe compa-ant 74 femmes ayant un cancer de l’ovaire à 137 femmes à

isque sans cancer [19]. La performance de l’index cliniqueeul était moins bonne que CA125 et HE4 seuls. L’index cli-ique seul avait une sensibilité de 58 % et une spécificité de8 % pour la détection des cancers ovariens. Les 2 marqueurs

Marqueurs sériques et tumoraux ovariens dans le diagnostic des TOPB 757

Tableau 2 Performance des marqueurs sériques et tumoraux ovariens dans le diagnostic différentiel des tumeurs ovariennes(malin versus bénin) à travers 2 études prospectives.Performance of ovarian tumor markers for differential diagnosis between benign and malignant ovarian tumor through2 prospective studies.

Sensibilité % (IC95 %)

Spécificité %(IC 95 %)

Aire souscourbe ROC

Réf.

Comparaison RMI,HE4, CA125, ROMA

RMI 63 (ND) 92 (ND) 0,86 Anton et al., en2012 [20]HE4 80 (ND) 67 (ND) 0,80

CA125 70 (ND) 74 (ND) 0,78ROMA 74 (ND) 76 (ND) 0,82

Comparaison RMI,ROMA,échographie

RMI 76 (68—83) 92 (88—96) 0,93 Van Gorp et al., en2012 [21]ROMA 85 (78—90) 77 (71—82) 0,89

Écho 97 (92—99) 90 (86—94) 0,97

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IC : intervalle de confiance ; ND : non déterminé.

CA125 ou HE4 sans l’index clinique identifiaient 89 % des casavec une spécificité de 90 %. Lorsque l’index clinique étaitassocié à l’un des 2 marqueurs biologiques, la sensibilitéétait de 90 % (80—96) dans toute la population étudiée et100 % (77—100) dans le sous-groupe des femmes à risque.

Au total, l’index clinique est moins performant queles marqueurs biologiques HE4 ou CA125 pour la détec-tion des cancers ovariens (NP3). L’index compositeassociant un marqueur biologique à l’index cliniquea une sensibilité intéressante en cas de dépistage demasse (NP3), mais le taux de faux positifs nécessite uneéchographie préalable avant d’envisager une chirurgie(grade C).

Performance de l’algorithme RMI

Une étude prospective incluant 128 femmes avec masse pel-vienne (74 avec une tumeur bénigne et 54 avec un cancerde l’ovaire) a comparé la performance de RMI à CA125,HE4 et ROMA [20]. Au seuil standard, RMI était le moins sen-sible 63 % versus 70 %, 80 % et 74 % respectivement, mais leplus spécifique 92 % versus 74 %, 67 % et 76 % respectivement(Tableau 2).

Les aires sous la courbe ROC de RMI, CA125, HE4 etROMA n’étaient pas significativement différentes : 0,86,0,80, 0,78 et 0,82 respectivement.

La performance de ces modèles ne semblait pas affectéepar l’état ou non de ménopause.

Une étude cas témoins composée de 83 patientes aveccancer ovarien, 76 avec tumeur ovarienne bénigne et79 femmes saines, a évalué la performance individuelle desdifférents marqueurs analysés dans les algorithmes ROMA etOVA1 pour la détection des cancers [22].

HE4, CA125 et la ß2microglobuline se sont révélés plusperformants que l’apolipoprotéine 1, la transthyrétine et

de la transferrine. Lorsqu’un seul biomarqueur est intro-duit dans l’analyse de régression logistique avec le scoreultrasonographique et l’état de ménopause évoquant un RMImodifié, HE4 était supérieur à CA125 pour le diagnostic de

ancer : aire sous courbe ROC 0,93 (95 % IC 0,89—0,97) versus,90 (95 % IC 0,86—0,95) mais l’introduction des 2 marqueursonnait le meilleur résultat : aire sous courbe 0,94 (95 % IC,90—0,98).

Les performances de plusieurs marqueurs et algorithmesnt été évaluées dans une étude prospective incluant74 femmes avec masse pelvienne dont 224 avec une tumeurénigne et 150 avec un cancer de l’ovaire [21].

L’algorithme RMI a été comparé aux marqueurs biolo-iques HE4 et CA125 intégrés dans l’algorithme ROMA, ainsiu’à une évaluation subjective de l’échographie pour détec-er les tumeurs malignes. Cette évaluation était basée sur’aspect général de la masse ovarienne en échographie etn doppler couleur de facon à la classer en bénigne, pro-ablement bénigne, incertaine, probablement maligne oualigne.La meilleure sensibilité était observée pour l’évaluation

ubjective de l’échographie 97 % (95 % IC 92—99 %) par rap-ort aux algorithmes ROMA 85 % (95 % IC 78—90 %) et RMI 76 %95 % IC 68—83 %). La meilleure spécificité était observéeour RMI 92 % (95 % IC 88—96 %) par rapport à l’évaluationubjective 90 % (95 % IC 86—94 %) et à ROMA 77 % (95 % IC1—82 %) (Tableau 2).

Les aires sous la courbe ROC de l’évaluation échogra-hique subjective (0,97) étaient significativement supé-ieures à celle des algorithmes RMI (0,93) et ROMA0,89).

La performance a aussi été évaluée selon le statut hormo-al. La sensibilité de l’évaluation échographique subjective’était pas affectée par ce critère alors que chez les femmeson ménopausées, la sensibilité de ROMA et RMI devenaitnférieure à 70 %.

Au total, RMI est moins sensible mais plus spécifiqueque les modèles biologiques basés sur HE4 et CA125(NP4). Un RMI modifié composé en plus d’HE4 apparaîtle plus performant pour le diagnostic différentiel destumeurs ovariennes (NP3). L’évaluation échographique

subjective est plus performante que les algorithmesRMI et ROMA et n’est pas affectée par l’état ou non deménopause (NP3).

7 N. Lahlou, J.-L. Brun

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Le dosage plasmatique du CA72-4 pourrait apporterun bénéfice dans le diagnostic des tumeurs pelviennes,mais ce marqueur reste peu étudié (NP4). Le dosageplasmatique systématique de CA72-4 n’est pas recom-

ADd1daroup

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58

erformance des autres marqueurs

A19-9e dosage plasmatique du CA19-9 a montré un intérêt danse diagnostic des tumeurs mucineuses depuis des étudesmmuno-histochimiques faites il y a une trentaine d’années.

Dans une série de 121 tumeurs ovariennes malignes,’expression immuno-histochimique de CA19-9 était plus fré-uente dans les tumeurs mucineuses (76 %) que dans lesumeurs endométroïdes (40 %) ou à cellules claires (57 %)NP4) [23]. Dans une autre étude immuno-histochimiqueoncernant 115 tumeurs ovariennes malignes, les tumeursucineuses exprimaient CA19-9 dans 77 % des cas et

’exprimaient pas CA125 (NP4) [24]. À notre connaissance,l n’y a pas eu de corrélation décrite entre l’expressionmmuno-histochimique de CA19-9 et sa concentration plas-atique.Les études les plus récentes se sont focalisées princi-

alement sur les tératomes kystiques matures de l’ovaire.ependant, aucune des études sélectionnées n’a fait l’objet’un traitement statistique adéquat évaluant la perfor-ance diagnostique de CA19-9, incluant sensibilité et

pécificité.Des études descriptives rétrospectives montrent que

A19-9 est augmenté dans des tumeurs bénignes non muci-euses comme les endométriomes et les tératomes [25].es concentrations plasmatiques sont particulièrement éle-ées en cas de tératome de grande taille ou sont associées

un risque de torsion élevé (NP4) [26,27]. Les tératomesilatéraux sont volontiers associés à une augmentationoncomitante des concentrations plasmatiques en CA19-9 etA125 (NP4) [28]. Toutes ces études confirment l’absence depécificité de CA19-9 [25—28].

Au total, compte tenu de la faible prévalence destumeurs ovariennes mucineuses et de l’absence de spé-cificité de CA19-9, le dosage plasmatique systématiquede CA19-9 n’est pas recommandé devant la découverted’une masse ovarienne (grade C).

A72-4ans une étude rétrospective faite sur 106 patientes trai-ées pour un cancer ovarien, CA72-4 a montré une sensibilitée 63 % qui ne variait pas selon le type histologique ; sapécificité était de 91 % [29]. La performance diagnostiqueA72-4 a été comparée à celle de CA125 par les courbesOC ; CA125 était performant pour le diagnostic de tumeurséreuses mais moins pour les tumeurs mucineuses, alors queA72-4 restait performant quel que soit le type histologique.

Les performances de l’échographie-doppler et desosages plasmatiques de CA125 et CA72-4 ont été évaluéesans une étude prospective de 75 femmes avec masse pel-ienne, dont 22 cancers et 50 affections bénignes [30]. Laeilleure spécificité était apportée par le CA72-4 (88 %),

lors que l’examen clinique était plus sensible (90 %) (NP4).’analyse par régression logistique incluant examen cli-ique, échographie-doppler et les 2 marqueurs a fourni uniagnostic correct dans 86 % des cas.

mandé devant la découverte d’une masse ovarienne(grade C).

ntigène carcino-embryonnaire (ACE)ans une étude rétrospective, 640 dossiers de femmes aveces tumeurs malignes pelviennes, 248 tumeurs ovariennes et07 non ovariennes, ont été revus [31]. Toutes avaient eu unosage préopératoire d’ACE et de CA125. Parmi les patientesvec ACE > 5 ng/mL, 69 % avaient une tumeur non ova-ienne. Le test a identifié correctement 39 % des cancers nonvariens. Chez les patientes avec rapport CA125/ACE > 25,n cancer de l’ovaire a été trouvé dans 82 % des cas. Le rap-ort identifie correctement 63 % des cancers non ovariens.

La performance diagnostique d’ACE est faible pourle diagnostic de cancers ovariens (NP4). Le dosage plas-matique systématique d’ACE n’est pas recommandédevant la découverte d’une masse ovarienne (grade C).

onclusion

es marqueurs plasmatiques performants dans le diagnostices masses ovariennes sont HE4 et CA125. Les informationsoncernant les marqueurs CA19-9 et CA72-4 sont décevantest les études souvent anciennes témoignant du désintérêtes investigateurs pour ces marqueurs.

En revanche, HE4 et CA125 continuent à être étudiés enépistage et en orientation diagnostique, soit seuls, soitntégrés dans des modèles de type ROMA.

Ces modèles biologiques donnent des résultats plus inté-essants que l’évaluation des marqueurs seuls, mais leurerformance semble inférieure à celle des scores échogra-hiques.

Des index combinant clinique, imagerie et biologie serontans doute les plus performants pour discriminer les tumeursvariennes.

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