Maladie de Parkinson

Pierre Krystkowiak

Service de neurologie, UMR CNRS 8160, CHU d’Amiens

EPIDEMIOLOGIE

• 2è rang des maladies dégénératives

• 4è rang des maladies neurologiques

• Prévalence : 84 à 187 / 100 000 Hb et 2% > 65 ans

• Nombre de malades : 70 à 100 000 en France

• Incidence : 5 à 24 / 100 000 Hb / an

• Risque équivalent dans les 2 sexes

• Débute en moyenne entre 55 et 60 ans

• 10 % avant 40 ans

Corps deCorps de LewyLewy

Déficit du complexeI mitochondrial

Toxinesenvironnementales

Augmentation de laproduction de radicauxlibres

Altération dufonctionnementmitochondrial

Diminution de laproduction d ’ATP

Mutations SNCA, parkine,UCHL1, synphiline

Altération duProtéasome

Accumulationprotéique

Dysfonctionnementcellulaire

FormationCorps de Lewy

Protofibrilles

Mort cellulaire

MutationDJ1

MutationPINK1

GPE

NST

SNr/GPI

Tronc cérébralMoelle

NPP

Cortex

Striatum

Thalamus

SNc

Normal Maladie de Parkinson

Cortex

Striatum

GPE

NST

SNr/GPI

Thalamus

SNc

Tronc cérébralMoelle NPP

SIGNES INITIAUX

• Tremblement 70%

• Akinésie et rigidité

• Troubles de la marche

• Douleurs

• Dépression

• Autres : micrographie, dystonie...

SIGNES CARDINAUX

• Tremblement

– repos, unilatéral puis bilatéral, lent 4-6 Hz

– augmente à l'émotion, effort intellectuel, diminue au mvt

– MS, MI, menton (pas la tête)

• Akinésie

– lenteur gestuelle, défaut d'initiation

– segmentaire ou hémicorporelle

– mouvements automatiques : ballant des bras, amimie

– mouvements volontaires

• Rigidité

– hypertonie plastique, en tuyau de plomb

– phénomène de roue denté

– augmentation du réflexe de posture

• Troubles de la marche et de la posture

– attitude en flexion

– marche à petits pas

– troubles de l'équilibre

• Autres symptômes

– dépression

– dysarthrie

– troubles neurovégétatifs

Les signes axiaux

• Paralysie oculaire

• Dysarthrie

• Troubles de déglutition

• Hypertonie axiale

• Troubles posturaux

• Troubles de la marche

• Troubles vésico-sphinctériens

Peu ou pas dopa-sensibles

"Les Drapeaux Rouges"

• Instabilité posturale et chutes précoces (PSP)

• Dysarthrie précoce, Dysphagie et syndrome pseudo-bulbaire (PSP)

• Troubles de l'oculomotricité (vers le bas) (PSP)

• Dysautonomie sévère et précoce (AMS)

• Signes cérébelleux (AMS)

• Signes pyramidaux (PSP – AMS)

• Progression rapide, Absence de réponse prolongée à la L-dopa (PSP –AMS)

• Dyskinésies dopa-induites absentes ou atypiques (AMS)

• Démence initiale ou précoce (DCL - PSP)

• Signes cortico-pariétaux asymétriques : sensitifs, apraxie, mainétrangère (DCB)

• Tremblement myoclonique atypique (DCB)

Etiologies des syndromes parkinsoniens

• Maladies dégénératives sporadiques :

– Maladie de Parkinson

– AMS, PSP, DCB, Démence à corps de Lewy

• Syndromes parkinsoniens secondaires :

– Iatrogènes (neuroleptiques)

– Vasculaires

– Hydrocéphalie

– Post-traumatique

– Post-encéphalitique

– Toxique

– Métaboliques (Wilson)

– Tumoral

Les signes associés

• Douleurs

• Troubles du sommeil

• Troubles digestifs et respiratoires

• Troubles vésico-sphinctériens et sexuels

• Troubles tensionnels

• Dysarthrie

• Troubles cognitifs et psychiques

Douleurs

• Douleurs inaugurales :

– Epaule, de type rhumatismale

– Syndrome akinéto-hypertonique

• Douleurs au cours de l’évolution :

– 40 à 50 %, articulaires (épaule, genou, rachis)

– très variable en intensité

– associées aux complications motrices (dystonie)

– syndrome des jambes sans repos

• Physiopathologie : origine mécanique et centrale (spinale)

• Traitements (antiparkinsoniens, antalgiques, antidépresseurs,

toxine botulinique)

Troubles du sommeil

• Constants : akinésie, hypertonie, dystonie, douleurs, t. sphinctériens….

• Insomnie :

– Insomnie initiale ((25%) : anxiété, iatrogène (Sélégiline, Amantadine, L-dopa)

– Insomnie 2è partie de nuit (syndrome dépressif)

– Fragmentation du sommeil (76%) , cause de somnolence diurne

– Polysomnographie : réveil en sommeil lent (1 à 2), sommeil paradoxal,complexes K et fuseaux sont diminués

• Mouvements anormaux nocturnes :

– Myoclonies (L-dopa)

– Mouvements périodiques du sommeil / syndrome des jambes sans repos

– Dystonie

• Somnolence (iatrogène : agonistes)

• Troubles du comportement : confusion, hallucinations

Troubles digestifs et respiratoires (1)

• Sensations d’oppression thoracique, blocage respiratoire,

dyssynergie muscles cage thoracique et VAS, stase sécrétions

bronchiques et infection

• Nombreuses causes : régime alimentaire, réduction des activités,

facteurs iatrogènes, dysautonomie

• Troubles de la salivation et dysphagie

• Reflux gastro-oesophagien (26%), noyau moteur dorsal du X

• Nausées, vomissements :

– Stase gastrique

– Effet central

Troubles digestifs et respiratoires (2)

• Constipation (50%) :

– Liée à la sévérité et l’évolution de la maladie

– Troubles péristaltiques (constipation du transit)

– Troubles de l’éxonération (constipation terminale)

– Complications : volvulus sigmoïde et mégacolon

– Corps de Lewy et plexus mésentérique du colon

– Activité anormale des muscles bubo-rectaux à l’effort (dystonie)

Troubles de déglutition (1)

• 50% des patients, prise en charge souvent limitée (fibro, manométrie)

• Risque principal : pneumopathie de déglutition

• Phase buccale (volontaire) :

– Perturbée presque constamment

– Continence labiale défectueuse (bavage)

– Mastication altérée, propulsion du bolus alimentaire limitée

• Phase pharyngée (réflexe) :

– Retard du temps de déclenchement pharyngé

– Diminution du péristaltisme

– Diminution ascension laryngée, présence de résidus pharyngés/laryngés

– Risque d’aspiration lors de la déglutition (fausse route primaire ousecondaire)

Troubles de déglutition (2)

• Phase oesophagienne (réflexe) :

– Relaxation incomplète sphincters oesophagiens supérieur et inférieur

– Contractions asynchrone, apéristaltisme

– Diminution sensibilité paroi pharyngienne

retard au déclenchement réflexe dilatation S. Sup.

• Traitements :

– Antiparkinsoniens (action phase buccale)

– Rééducation orthophonique

– Chirurgie : gastrostomie, myotomie muscle crocopharyngien pourdilater S. sup oesophage

• Mouvements involontaires du visage :

– Tremblement mandibulaire, des lèvres, de la langue...

– Dystonie, Chorée

• Signes axiaux : hypertonie +++

• Dysarthrie, troubles de déglutition tardifs

• Troubles intellectuels

• Anesthésie locale : pas de CI

• Traitement :

– Aucune CI sauf les neuroleptiques

– Effets secondaires : anticholinergiques

• Problème des prothèses dentaires et amaigrissement

Troubles sphinctériens et sexuels (1)

• D’origine neurologique et mécanique (adénome, cervicocystospose)

• Impériosités mictionnelles, pollakiurie, énurésie :

– Hyperactivité vésicale par défaut d’inhibition

• Dysurie et rétention chronique :

– Hypocontractilité vésicale et hypertonie sphinctérienne, DVS

• Paraclinique : explorations urodynamiques, EMG sphincter strié

(AMS)

Troubles sphinctériens et sexuels (2)

• Diminution des performances sexuelles : impuissance, vaginisme,

anorgasmie, réduction libido

• Installation progressive

• Si signes de début évoquer l’AMS

• Pas de relation avec la sévérité du handicap moteur

• Influence des facteurs psychiques, de la prise de psychotropes, de

causes associées : diabète, pathologie vasculaire...

• Hypersexualité : augmentation libido +/- érections, psychose

dopaminergique

Troubles tensionnels

• Prévalence élevée : 50%

• Manifestations cliniques variés : lipothymies, syncope, troubles

visuels, tête vide, vertiges, troubles de l’équilibre, chutes...

• Hypotension orthostatique

• Hypotension post-prandiale : fatigue, somnolence post-prandiale

• Anomalies de la régulation nychtémérale : HTA de décubitus et

hypotension orthostatique

• Physiopathologie : lésions SN végétatif, causes iatrogènes

• Explorations : holter, intervalle RR, réponse cutané sympathique,

EMG sphincter strié anal

Dysarthrie

• Prévalence élevée : 65%

• Atteinte laryngo-respiratoire et articulatoire

• Dysarthrie et dysphonie

• Diminution intensité de la voix

• Timbre rauque et voilée

• Perte de la mélodie, articulation altérée

• Trouble du débit : tachyphémie

• Difficulté de démarrage de la parole (bégaiement)

• Palilalie

• Tremblement vocal

• Intelligibilité parfois limitée, retentissement social ++

Les troubles psychiques (1)

• Personnalité prémorbide ?

• Dépression : risque accru

• Tristesse, pessimisme > culpabilité, autoaccusation

• Suicide rare

• Dépression inaugurale

• Pathogénie : facteurs organiques (périodes off) et psychologiques

• Traitement : éviter les anticholinergiques

• Anxiété associée à la dépression, état de panique des périodes off

• Hallucinations : au cours du traitement (30 %), visuelles, auditives

Troubles psychiques (2)

• Signes cliniques variés :

– agitation nocturne, cauchemars, terreurs nocturnes

– hallucinations visuelles, auditives

– agressivité, hypomanie, hypersexualité

– syndrome délirant avec interprétation

– syndrome confusionnel

Psychose Dopaminergique

• Facteurs favorisants :

– âge, durée d'évolution, troubles cognitifs préexistants

– polythérapie

Les troubles cognitifs

• Troubles cognitifs spécifiques parfois précoces (tests)

• Difficultés d’évocation, troubles visuospatiaux

• Altération des fonctions exécutives (alterner plusieurs stratégies,

mener plusieurs tâches en même temps)

• Troubles de l’attention, apathie, syndrome frontal (fluences verbales)

Démence sous-cortico-frontale

• Absence de troubles phasiques, praxiques et gnosiques

• Fréquence des hallucinations et des idées délirantes

• Corrélation avec l’âge, l’âge de début de la maladie (début tardif),

les signes axiaux

Maladie de Parkinson et Démence

• Déclin cognitif progressif : démence sous-corticale

• Association MP et maladie d'Alzheimer, démence vasculaire

• Démence à corps de Lewy

• Démence iatrogène

• Critères diagnostiques...

EVOLUTION

• Progressive des signes cardinaux

• Troubles digestifs, vésicaux

• Douleur, troubles du sommeil

• Apparition de troubles intellectuels : démence sous-corticale

– troubles de l'attention, de la mémoire, perte de motivation,

apathie, troubles visuospatiaux, signes frontaux

– absence de troubles phasiques, praxiques et gnosiques

• Troubles psychiques : confusion, hallucinations

Prise en charge thérapeutiquede la maladie de Parkinson

Fonctions

Cognitives

Age

Symptômes

Handicap

Fonctionnel

Plan

• Dopamine et maladie de Parkinson

• Traitements médicamenteux des troubles moteurs

• Prise en charge à la phase initiale

• Prise en charge des complications motrices

• Prise en charge des troubles cognitifs et psychiques

Synapse dopaminergique

MAO-B

Dégradationmitochondriale

L-Dopa

Dopamine

StockageRécepteurpostsynaptique

COMT

D2

D1

DDC

Les Inhibiteurs :

* IDCC

* X

COMT

AHVMAO

Périphérie Cerveau

L-Dopa

3-OMD

Dopamine

L-Dopa

3-OMD

Dopamine

COMT

DDC

Dopac 3-MT

COMT

MAO

BHE

X COMT**

** ICOMT

• Dopathérapie

• Inhibiteurs enzymatiques (IMAOB - ICOMT)

• Agonistes Dopaminergiques

• Autres thérapeutiques : amantadine, neuroprotecteurs,

…

Traitements médicamenteux des troubles moteurs

• L-dopa + bensérazide : Modopar®

62,5 – 125 – 125LP – 250 – 125 dispersible

• L-dopa + carbidopa : Sinemet®

100 – 250 – 100LP – 200LP

• Doses : 150 mg - 2 g / jour

• CI : psychose, troubles cardiaques évolutifs, UGD en poussée,

mélanome malin.

• Allongement de la durée de vie

Dopathérapie

Dopathérapie: EI

• Troubles digestifs :• Nausées, vomissements• Dompéridone (Motilium®) : 3 à 6 cp/j

• Hypotension orthostatique :• A rechercher systématiquement avant traitement• Précautions dans les changements de position

• Troubles neuropsychiques

• Effets indésirables à long terme : complications motrices

DDC

Les Inhibiteurs :

* IDCC

* X

COMT

AHVMAO

Périphérie Cerveau

L-Dopa

3-OMD

Dopamine

L-Dopa

3-OMD

Dopamine

COMT

DDC

Dopac 3-MT

COMT

MAO

BHE

X COMT**

** ICOMT

ICOMT

• Inhibiteurs enzymatiques sélectifs :

» Augmentation durée d'efficacité L-dopa (phases ON)

» Augmente aire sous la courbe

» N'augmente pas le pic plasmatique

• Tolcapone :

» Action périphérique et centrale

• Entacapone :

» Action périphérique

Comtan®

• 1 cp à 200 mg avec chaque prise standard de L-dopa (max 10 cps / j)

• Effets secondaires dopaminergiques (DIL) : ajustements (10 à 30%)

• Autres effets secondaires :

» coloration brun-rouge des urines

» nausées, diarrhée, douleurs abdominales, constipation, majoration des dyskinésies

• Pas de surveillance biologique

• Association avec autres antiparkinsoniens

• CI : IHC, IMAO A+B sélectifs, IMAO-A + IMOA-B, ATCD de S. malin des

NLP

• Association d’emblée aux inhibiteurs enzymatiques (triple combinaison ) :

Levodopa-Carbidopa-Entacapone = Stalevo® * 50-100-150mg

• Administration intraduodénale de L-Dopa-Carbidopa : Duodopa®*

= système de pompe ambulatoire

• CI = celles de la L-Dopa.

• complications liées au dispositif fréquentes (>10 %) : déplacement, occlusion ou

coudure de la sonde, infections locales autour de l’orifice de stomie, risque rare de

péritonite chimique liée à la diffusion du liquide gastrique dans la cavité abdominale.

• Etilevodopa (éthylester) : biodisponibilité (tmax)

• Méthylphénidate (inh DAT) : bénéfice sur la vitesse au « tapping »

et à la marche. Peu d’EI, pas de majoration significative des DK;

plus récemment, résultats contrastés.

Dopathérapie : nouveautés

• L-Dopa en suspension dans un gel, administration intestinale continue

• Indications : stade avancé de la maladie de Parkinson, fluctuations motrices et

dyskinésies sévères, bonne réponse à la dopathérapie, échec des autres traitements,

pompe à apomorphine est mal tolérée, insuffisamment efficace ou CI

• Mise en route est nécessairement hospitalière

• Test réalisé par l’administration de Duodopa par une sonde nasoduodénale

• Administration à long terme : une sonde à demeure (gastrostomie endoscopique per

cutanée) avec une sonde trans-abdominale externe et d’une sonde intestinale interne

pour une administration du gel directement dans le duodénum à l’aide d’une pompe

portable

Duodopa® (1)

Dimensions (incluant la cassette de Duodopa) : 19 x 8,5 x 3,4 cm, poids de 500 gr

• Administrée initialement en monothérapie, le plus souvent maintenue par la suite

• Dose totale quotidienne de Duodopa comporte 3 doses adaptées à chaque patient :

• la dose matinale en bolus comprise entre 100 et 200 mg de L-Dopa

• la dose d’entretien continu habituellement (comprise entre 40 et 120 mg par

heure), déterminée en fonction de la prise quotidienne antérieure de L-Dopa

• les doses supplémentaires en bolus, administrées selon les besoins variant de 10

à 40 mg

• Le maintien d’une dose d’entretien continu durant la nuit est envisageable

• Cassettes de 100 ml de gel contenant 2000 mg de L-Dopa associés à 500 mg de

carbidopa

Duodopa® (2)

• Effets : réduction des périodes off et des dyskinésies

• Les contre-indications les mêmes que la L-Dopa

• Effets indésirables :

- eux communs à la dopathérapie

- liées au dispositif (fréquents > à 10 %) ; déplacement, occlusion ou coudure de

la sonde (réapparition des fluctuations motrices)

- Infections locales autour de l’orifice de stomie

- Rare péritonite chimique liée à la diffusion du liquide gastrique dans la cavité

abdominale

• Limitation liée au coût quotidien de cette technique (100 euros)

Duodopa® (3)

• Tolcapone: le retour

• Neurologue

• En association à la Dopa, 3 prises

• Fluctuants

• Inefficacité ou intolérance aux autres ICOMT

• 1 à 3 cps de 100 mg par jour (rarement: 6 cps)

• EI id aux autres ICOMT

• Mais en plus: toxicité hépatique (surveillance biologique +++)

Dopathérapie : nouveautés

• Dérivés de l'ergot de seigle :

Bromocriptine (Parlodel®, Bromokin®) : 12,5 - 30 mg

Lisuride (Dopergine®) : 0,8 - 2 mg

Pergolide (Celance®) : 1,5 - 5 mg

Cabergoline (Cabaser®)

• Non dérivés :

Ropinirole (Requip®) : 6 - 24 mg

Piribédil (Trivastal ®) : 150 à 300 mg

Pramipexole (Sifrol ®): 1,5 à 4,5 mg (sel)

Les agonistes dopaminergiques

* Métabolite actif sur D1

+ = activité agoniste ++ = forte activité agoniste - = antagoniste? = inconnu 0 = sans effet

LES AGONISTES DOPAMINERGIQUES

Composé

D1 D2 D3 D4 D5 2 T1/2 (h)

Dérivés ergotés

Cabergoline 0 + + + ? ++ 65

Bromocriptine - + + + + ++ 3-8

Pergolide + + + + + ++ 16

Lisuride - + + + ? ++ 1-7

Non ergotés

Piribédil +* + + 0 ? - 21

Pramipexole 0 + + + ? + 7-9

Ropinirole 0 + + + 0 0 6

Apomorphine + + + + + ? 1

Caractéristiques

• Digestives, hypotension orthostatique

• Oedèmes des MI

• Complications psychiques plus fréquentes / L-Dopa

• Attaques de sommeil (ropinirole, pramipexole)

• Valvulopathies, HTAP (pergolide)

• Fibrose pulmonaire et rétropéritonéale (ergotés)

Agonistes : Effets secondaires

• 10 mg Bromocriptine = 6 mg Ropinirole = 1 mg Pergolide = 60 mg Piribédil = 1 mg Lisuride

= 10 mg d’Apomorphine = 100 mg L-dopa = 1 mg Pramipexole (sel)

• Intérêt sujet < 60 ans voire 70 ans, handicap franc

• Retarde l’introduction de la L-dopa, effet neuroprotecteur ?

• 1/3 patients sous agoniste seul après 5 ans (efficacité Agoniste = L-dopa)

• Efficacité sur akinésie de fin de dose

• Pas réellement d’efficacité supérieure d’un agoniste / un autre (niveau de

preuve faible)

• Coût plus élevé

Agonistes : Synthèse

Apomorphine : Apokinon ®

• Agoniste dopaminergique injectable

• Apokinon stylo injectable®

• Indications : les périodes Off motrices et non motrices, brèves et sévères

• Dose variable, 1 à 4 injections/j

• Effets secondaires :

– Digestifs (motilium systématique), hypotension orthostatique, somnolence,

nodules cutanés

– CI : celles des agonistes

• Pompe si CI à la chirurgie (voire après chirurgie ou en alternative à la

chirurgie)

Pompe à Apomorphine (1)

• Indications : fluctuations et dyskinésies en cas de CI à la chirurgie ou dans

l’attente (plus de 5 injections d’apomorphine par jour)

• CI : détérioration cognitive sévère

• le matin au lever et retirée le soir au coucher (parfois ensemble du nycthémère en

réduisant le débit la nuit)

• 1 mg/heure puis 2 puis 3 mg en moyenne (bolus de 3 à 4 mg en cas de blocage),

dilution de l’apomorphine est au ½ dans du sérum physiologique

• En pratique, le plus souvent une infirmière ou une personne de l’entourage

• Sites d’injection : les bras (partie externe), les cuisses (partie externe), l’abdomen et

le haut du dos (changer régulièrement de site d’injection afin d’éviter des nodules

sous-cutanés)

• Hospitalisation 10 jours

La dimension moyenne des pompes 9 x 5 x 3 cm, poids de 115 à 180 g selonqu’elles fonctionnent avec batterie ou pile

Pompe à Apomorphine (2)

• Effets indésirables :

– Nodules sous-cutanés non douloureux empêchent une bonne diffusion de l’apomorphine

– Nausées-vomissements et hypotension orthostatique (dompéridone maintenu pendant

plusieurs semaines)

– Hypersexualité, fonctions supérieures ne sont pas altérées

• Effets :

– Blocages améliorés (durée et sévérité)

– Dyskinésies diminuent au fil des mois (désensibilisation progressive des récepteurs

striataux grâce à la stimulation dopaminergique continue)

• Traitements anti-parkinsoniens réduits :

– Diminution de la dopathérapie est privilégiée afin de « lisser » l’effet thérapeutique sur

la journée, et de réduire au minimum la stimulation phasique striatale

– Très rarement suspendus

• Requip forme LP

• Rotigotine* (agoniste D1, D2, D3) : administration par patch

simplicité d’emploi / prévention des fluctuations ? Tolérance ~ idem

autres agonistes avec en + des réactions au site d’application.

Diminution du Off, de l’UPDRS III. Peu d’augmentation des DK. Dose

initiale = 9 mg, puis titration hebdomadaire jusqu’à 54 mg / j.

Les Agonistes Dopaminergiques : nouveautés

Les IMAO-B

• Sélégiline (Déprényl®)

• 5 mg matin et midi

• Effets indésirables :

– Insomnie si prise vespérale

– Douleurs thoraciques, troubles du rythme

– Dépression

– Syndrome confusionnel

• Chlorhydrate de Sélégiline ([O]trasel®) 1,25 mg matin

Les IMAO-B : nouveautés

• Rasagiline (Azilect®):

– 10 fois plus puissant, pas de dégradation en dérivés amphétaminiques

– Efficace en monothérapie chez le de novo (1 à 2 mg/j) (TEMPO)

– Propriétés antiapoptotique et neuroprotectrice (animal) ?

– Parkinsonien fluctuant : réduction des périodes off (1,2 H / j) et du score

UPDRS ; plus efficace que l’entacapone (LARGO)

• Antiviral, efficacité antiparkinsonienne modérée

• 100 à 300 mg /j en trois prises

• Effet antiglutamatergique

• Efficacité sur dyskinésies de milieu de dose (singe et homme)

• 60 % réduction en aigu, 56 % à un an

• Efficacité limitée à 2 ans

• OMI, livedo, insomnie, hallucinations

Amantadine : Mantadix ®

• Cannabis : 17 patients, double aveugle, 4 semaines. Bonne tolérance,

aucun bénéfice. Neuroprotecteur ?

• Safinamide (anti-Glu, IMAO-B, Ca et Na bloqueur) : 172 patients, double

aveugle. Critère de jugement primaire = nombre de répondeurs à 12

semaines (diminution > 30 % de l’UPDRS III).

1 mg/kg (IMAO + anti-Glu) > PCB = 0,5 mg/kg (IMAO).

• Stimulation corticale: résultats contrastés ; AAV-GAD: prometteur ;

GDNF intra-striatal: cellules souches différenciées en astrocytes ; AAV-

neurturine intra-striatal: encourageant

En vrac

• Antagonistes des récepteurs A2 de l’adénosine: antiparkinsonien(avec ou sans dopa), avec moins de dyskinésies que la plupartdes dopaminergiques classiques (Grondin, 1999)

– Istradéfylline en phase III (Hauser et al, études phase II)

• Sarizotan (sérotoninergique, agoniste des 5HT1A):antidyskinétique (Bibbiani, 2001; Olanow, 2004)

• Antagonistes des récepteurs alpha 2-adrénergiques

• Antagonistes ou agonistes des récepteurs opiacés (Fox, 2004),cannabinoïdes (Brotchie 2003), sérotoninergiques (Nicholson, 2002),histaminergiques…

En vrac

Prise en charge thérapeutique

à la phase initiale

LES GRANDES RÈGLES

• Uniquement si gène

• Toujours rechercher la prise de neuroleptiques +++

• Objectif : atténuer le handicap. Pas de traitement curatif.

• Instauration progressive des traitements

• Recourir à la posologie minimale efficace et bien tolérée

• Ne pas arrêter les traitements brutalement (risque de syndrome aigu de privation

dopaminergique)

• Traitement à vie, à adapter au fil de l’évolution

• Rappeler les effets secondaires classiques

Conférence de Consensus National Mars 2000Assurer le diagnostic

Age < 70 ans Age > 70 ans

Sélégiline Abstention Vit C / Vit E Sélégiline

Amantadine Anticholinergiques

< 60 ans > 60 ans

Agoniste Association « précoce »agoniste + L-dopa

dose Substitution + L-dopa(+ sélégiline ?)

L-dopa(+ sélégiline ?)

L-dopa

< 75 ans > 75 ans

Agoniste ?? L-dopa

0

++

+

8 ans plus tard, quoi de neuf ?

• Que proposer chez le sujet âgé de 60 à 70 ans ?

– La dopa plus tardivement : complications motrices (dénervation dopa,

défaillance des capacités de stockage et de libération de dopamine,

administration pulsatile)

– Les agonistes plus longtemps : stimulation dopaminergique plus continue

• Moins de 70 ans, MPI typique, pas d’altération

cognitive : agonistes en monothérapie PUIS

association éventuelle à la dopa

60-70 ans

Stratégies thérapeutiques proposées en fonction de l’âge du patient parkinsonien

AGONISTEDOPAMINERGIQUE

Symptômes gênants

NONOUIAbstention

thérapeutique

Age

< 60 ans

Forme typiquesans troubles axiaux

ni cognitifs

OUI NON

Effets secondairesmodérés (nausées,

hypotension modérée)

Hallucinations ousyndrome

confusionnel

Associationà la dompéridone

Switch pour un autreagoniste

dopaminergique

L-DOPA

> 70 ans*

Changements d’autantplus prudents que le

patient est âgé

Si :Dyskinésies et/ou Fluctuations motrices

- Fractionnement des prises

- Association prudenteà un agoniste et/ou à un I-COMT**

- Pompe à apomorphine ou apportduodénal de L-dopa

- Stimulation du noyau sous-thalamique

Tolérance satisfaisante ?

OUI NON

Progression posologiquejusqu’à une correction

fonctionnelle satisfaisante

Adaptation posologiquerégulière jusqu’à la dose

maximale recommandée tantque la tolérance est correcte

Efficacité insuffisante ?

Correct mais fluctuant :fractionnement de la dose

Globalement insuffisant :addition de L-dopa

Intolérance ?

Baisse posologie agoniste à ladose maximale tolérée + addition

de L-dopa

Effets secondairessévères (hypotension

sévère, somnolence diurnemarquée)

Avis d’expert: grisés *voir figure 2 si troubles axiaux prédominants; ** déconseillé en cas de dyskinésies sévères

ELEMENTS DE SURVEILLANCE

• Troubles digestifs

• Hypotension Orthostatique

• Troubles psychiques

• Autres :

– Anticholinergiques : constipation et sécheresse buccale…

– Agonistes : oedèmes, somnolence (attaque de sommeil), fibrose

pulmonaire...

• Les mouvements involontaires

Prise en charge thérapeutique

à la phase évoluée

Les complications motrices liées à la dopa

1. Les fluctuations motrices (résurgence du syndrome parkinsonien) :

– Akinésie du petit matin

– Akinésie de fin de dose

– Akinésie nocturne

– Akinésie circadienne (l'AM)

1. Effets On-Off (« Yo-Yo »-ing) prévisibles puis imprévisibles

2. Akinésie paradoxale

3. Akinésie résistante (ou insensible)

• Mouvements anormaux involontaires (MAI):

– De milieu de dose (choréiques cou, tronc et MS ; dystonique visage, cou)

– Biphasiques de début ou de fin de dose (MI : mvts balliques, alternatifs répétitifs ;

dystoniques douloureux)

– "Early morning dystonia" (gros orteil), dystonie off

1. Les Fluctuations Motrices : fréquence

• 50% des patients après 5 ans de traitement par L-dopa

• +10% par an (Poewe)

• 85 % à 10 ans (Hughes)

• Etude prospective (DATATOP) :

– 23% à 6 mois

– 39% à 12 mois

– 51% à 18 mois

2. Les Mouvements involontaires

• Complication fréquente :

– 25 % après 18 mois L-Dopa (Datatop study)

– 60 - 80 % après 3 ans à 5 ans de traitement

– 80 - 100 % après 10 ans traitement

• Augmentation en fonction de la durée traitement L-Dopa

• Risque de 10 % par année de traitement

• Etude anapath de Hughes (100 cas) : 60 % en moyenne 4,6 ans après

le début de la dopathérapie

• Gêne fonctionnelle sévère 10% des cas

2. Les Mouvements involontaires

• Dystonie du petit matin (dystonie off) :

– Extrémités des membres, douleurs

• Biphasiques :

– de début de dose (proximal MI : mvts balliques, alternatifs répétitifs)

– de fin de dose (distal MI : dystoniques douloureux), moins fréquents,plus prolongés

• De milieu de dose :

– choréiques cou, tronc et MS

– dystonique visage, cou (BLF)

– Influence de l’action, effet de la concentration

2. Chronologie des MAI et prisemédicamenteuse

• Dystonie du « off »

• Dyskinésies de début et de fin de dose (biphasiques) :

– Dystoniques ou balliques

• Dyskinésies de milieu de dose (pic de dose) :

– Choréiques ou dystoniques

Dystonie

off

MAI début

dose

MAI

milieu dedose

MAI fin

dose

Dystonie

off

Signesparkinsoniens

L-dopa

Temps0.5h 2h1h 1.5h

Act

ivat

ion

dopam

iner

giq

ue

Seuil dedyskinésies

Temps

Seuil effetantiparkinsonien

Act

ivat

ion

dopam

iner

giq

ue Seuil de

dyskinésies

Temps

Seuil effetantiparkinsonien

Début de la maladie Maladie évoluée

Fenêtre thérapeutique

Traitement préventif des complications motrices

• Débuter par un agoniste dopaminergique si possible

– demi-vie longue *

• Si Levodopa :

– Dose minimale efficace de levodopa

– Association aux agonistes dopaminergiques

– Utiliser d ’emblée des formes LP de levodopa ? (aucune preuve)

• Idéal ?

– Débuter avec un agoniste (demi-vie longue)

– Puis : associer levodopa + ICOMT

• Voire : levodopa LP + ICOMT ? (étude STRIDE-PD)

Traitement curatif des complicationsmotrices

• Avant toute adaptation thérapeutique :

– médicaments aggravants les périodes OFF ou les LID :» neuroleptiques

» automédication

– état journalier minutieux de l ’évolution motrice :» nécessité de bien se faire comprendre

• Optimiser la dopathérapie par une stimulation dopaminergiquela plus régulière possible :

– fractionnement des prises (augmentation de la fréquence des prises) :» augmentation des doses (LID biphasiques)

» diminution des doses (LID monophasiques)

– adaptation des horaires (avant ou pendant les repas selon les cas)

– jouer sur les apports protidiques

– utilisation de formes galéniques différentes : formes LP(biodisponibilité ?), formes dispersibles (akinésie nocturne oucircadienne)

• Association d ’autres traitements :

– agonistes dopaminergiques per os * (fortes doses; demi-vielongue)

– apomorphine sous-cutanée (stylo injecteur)

– ICOMT: entacapone (Comtan) pour les akinésies de fin de doseavec ou sans DIL de fin de dose (augmentation du On,réduction du Off, diminution de la dopa)

– Dyskinésies: amantadine, fluoxétine, buspirone, clozapine,propranolol, Keppra (idazoxan, anti adénosine, antinoradrenergiques, anti opiacés)

– toxine botulique pour une dystonie OFF « rebelle » (orteilstriatal)

• Substitution d ’un agoniste à un autre (discuté) :– « switch » d ’un jour sur l ’autre

• Si échec du traitement médicamenteux => chirurgie

– dopasensibilité

– 5 ans d ’évolution

– pas de troubles psy. ou cognitifs

– peu de signes axiaux (pas de signes axiaux en On ?)

– ne guérit pas

– moins de 70 ans

– UPDRS > 30

– Coopération

• Pompe à apomorphine ou à duodopa

Stimulation cérébrale profonde

VIM

NST

Troubles psychiques

• Signes cliniques variés :

– agitation nocturne, cauchemars, terreurs nocturnes

– hallucinations visuelles, auditives

– agressivité, hypomanie, hypersexualité

– syndrome délirant avec interprétation

– syndrome confusionnel

Psychose Dopaminergique

• Facteurs favorisants :

– âge, durée d'évolution

– troubles cognitifs préexistants

– polythérapie

Conduite à tenir

• Rechercher systématiquement :

– Troubles métaboliques, facteurs infectieux, traumatisme

– Changement de traitement trop rapide (auto-médication)

• CAT diminution progressive et successive :

Anticholinergiques - Amantadine - Agonistes - IMAOB - ICOMT - L-Dopa

• Eviter arrêt complet L-dopa, hydratation, sédation

• Neuroleptiques atypiques ++

– Clozapine (Leponex®), AMM, 6,25 mg progressivement, surveillance NFS

hebdomadaire 18 semaines, action sur tremblement, sommeil, dyskinésies

Troubles cognitifs et comportementaux

• Troubles cognitifs (démence sous-cortico-frontale) :

– Eviter les anticholinergiques

– Inhibiteurs de l’Ac cholinestérase: Exelon

• Dépression :

– Traitement antiparkinsonien

– Antidépresseurs tricycliques, IRS (réaction anxieuse, crise sérotoninergique

avec sélégiline)

• Anxiété : état de panique des périodes off :

– Anxiolytiques

– Apomorphine