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CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE DE REIMS

Leucémie lymphoïde chronique : facteurs pronostiques

CENTRE HOSPITALIER

UNIVERSITAIRE DE REIMS

Alain DELMER Hématologie Clinique CHU de Reims

DES hémato 25 sept. 2015

LLC □ classification de Binet

2

définition des aires

lymphoïdes

1

2

3

5 4

stade A Hb ≥ 100 g/l et plaq ≥ 100 x 109/l

< 3 aires lymphoïdes atteintes

Hb ≥ 100 g/l et plaq ≥ 100 x 109/l

≥ 3 aires lymphoïdes atteintes

Hb < 100 g/l et/ou plaq < 100 x 109/l

quel que soit le nombre d’aires

lymphoïdes atteintes

stade B

stade C

Binet et al., Cancer 1981, 48 : 198-206

70 à 80% de stades A au moment du diagnostic

DES Hématologie □ 25 septembre 2015

Classification de Binet □ survie globale

DES Hématologie □ 25 septembre 2015 3

Pflug et al., Blood 2014

LLC □ pourquoi des facteurs pronostiques ?

maladie hétérogène évolution clinique variable

avancées biologiques constantes permettant de mieux comprendre cette

hétérogénéité et l’échec des traitements

nécessité de mieux anticiper l’évolution afin de guider le choix de la stratégie

thérapeutique

arrivée de nouvelles drogues (thérapies ciblées )

4

facteurs pronostiques validés

biomarqueurs (et leurs tests compagnons ?)


des informations aux différentes étapes de la maladie

évaluation du risque évolutif potentiel de la maladie au moment du

diagnostic (par ex., stades A) et ultérieurement

aide à la décision thérapeutique : choix des drogues et de la stratégie

globale, prédiction de la probabilité de succès ou à l’inverse d’échec d’un

traitement donné (par ex., chimiothérapie FC-R et altération de la voie p53)

en 1ère ligne et à la rechute

prédiction de la toxicité des traitements (par ex., cytopénies induites par les

immuno-chimiothérapies)

5

Facteurs pronostiques/prédictifs : qu’en attend-on ?


LLC □ cytogénétique (FISH) □ pronostic

6

Döhner et al., NEJM 2000


LLC □ statut mutationnel IgVH □ pronostic

7

Kröber et al., Blood 2002


stade A

pas de prolifération

TDL long > 12 mois

thymidine kinase sérique Nale

B2M normale

CD38(-)

présence de mutations somatiques VH

ZAP70(-)

del(13q) isolée ou absence d’anomalie

cytogénétique

stades B ou C

signes de prolifération

TDL court (< 12 mois)

thymidine kinase élevée

B2M élevée

CD38(+)

absence de mutations somatiques VH

ZAP70(+)

del(11q), del(17p), caryotype

complexe, t(14;19)

8

bon pronostic mauvais pronostic

LLC □ facteurs pronostiques □ résumé (2000-2010)


LLC □ facteurs pronostiques/prédictifs … mais de quoi ?

intervalle libre sans nécessité de traitement (stades A)

réponse au traitement (de 1ère ligne)

durée de la réponse (survie sans progression) et de la survie globale

gravité d’une rechute

toxicité des traitements

9 DES Hématologie □ 25 septembre 2015

Stades A □ pronostic □ survie sans progression

10

Letestu et al., Blood 2010

0 20 40 60 80 100 120 140

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0/1 facteur

2/3/4 facteurs

PFS médiane = 16 mois dans groupe haut risque

340 pts de stade A analyse multivariée

lymphocytose, B2M, CD38, TK (thymidine kinase) sérique, cytogénétique (FISH), statut mutationnel IgVH, ZAP70

lymphocytose sanguine (> 13 G/L), B2M (> 2.5 mg/L), CD38 (> 7%), TK > 10


Stades A □ pronostic □ survie sans progression B ou C

11

Letestu et al., Blood 2010

lymphocytose (> 13 G/L)

bêta 2 microglobuline (> 2.5 mg/L)

expression du CD38 (> 7%)

thymidine kinase (seuil 10 U)

aucun facteur défavorable

2 ou 3 facteurs défavorables

bon pronostic (0 ou 1 facteur)

mauvais pronostic (2 facteurs ou plus)

élevée basse

un seul facteur défavorable

PFS > 85% à 7 ans PFS ≈ 20 mois

340 pts de stade A étude multiparamétrique


LLC □ intervalle libre avant 1er traitement

12

Wierda et al., JCO 2011

Nomogram for time to first treatment

taille du plus gros ganglion cervical

taux de LDH (pondéré selon le statut VH)

nombre de sites ganglionnaires

FISH


Suivi médian 5.9 ans FC

(n = 409) FCR

(n = 408)

réponse complète (RC) 22% 44%

réponse globale (RP) 80% 90%

survie sans progression (médiane)

33 mois 57 mois

survie globale (médiane) 86 mois non atteinte

13

Hallek et al., Lancet 2010 Fischer et al. ASH 2012

neutropénies retardées FC FCR

après 2 mois 8.8% 16.6%

> 12 mois 3.7% 3.9%

seconds cancers 136

tumeurs solides 74

LAM/SMD 24

Richter 38

LLC □ FCR vs FC □ résultats □ CLL8 trial (GCLLSG)


14

Hallek et al., Lancet 2010

survie sans progression survie globale

Hazard ratio p Hazard ratio p

FCR 0.479 < 0.001 0.581 0.009

B2M > 3.5 mg/l 1.450 0.005 2.287 < 0.001

PS ECOG ≥ 1 1.731 0.009

del(17p) 7.642 < 0.001 9.013 < 0.001

VH non muté 1.478 0.013

âge > 60 ans 1.339 0.022

leucocytes > 50 G/L 1.432 0.011

LLC □ 1ère ligne □ FCR vs FC □ facteurs pronostiques


mutations retrouvées dans 8.5% des cas (28/328)

sans délétion 17p dans 4.5% des cas (14/291)

avec délétion 17p dans 4% des cas

cas avec délétion 17p : mutation sur l’autre allèle du gène TP53 (14/16 soit 87%)

aucune réponse complète si mutation de TP53

pronostic péjoratif et identique si mutation isolée ou associée à del(17p)

15

Zenz et al., JCO 2010 cohorte CLL4 du GCLLSG : F vs FC

mutations de TP53 □ fréquence et survie (st. B/C, 1ère ligne)



MRD après traitement □ valeur prédictive □ CLL8 trial

étude maladie résiduelle par cytométrie en flux (sang et moelle) en cours de traitement et à 2 mois de la dernière cure de FC ou FCR

493 pts étudiés sur les 817 inclus

3 catégories de MRD : < 10-4 (faible), ≥ 10-4 à < 10-2 (intermédiaire), et ≥ 10-2 (élevée)

16

niveau MRD N pts % PFS

(mo) OS

(mo)

< 10-4 141 49% 68.7 NA

≥ 10-4 - < 10-2 104 36% 40.5 NA

≥ 10-2 45 16% 15.4 48.4

FC FCR

MRD < 10-4 35% 63%

Bottcher et al., JCO 2012


MRD après traitement □ valeur prédictive □ CLL8 trial

17

signification pronostique MRD faible (< 10-4) indépendante du bras de traitement


Bottcher et al., JCO 2012


18

Stilgenbauer, Hematology 2010

survie globale des patients en rechute après FC ou FCR (étude CLL8) selon la durée de rémission (calculée à partir du début du traitement de seconde ligne )

LLC □ médiocre pronostic des rechutes précoces


300 pts FCR 1ère ligne 112 rechutes/réfractaires

traitements variés : FCR-like (33 pts), CFAR (9 pts), rituximab ± GM-CSF ou corticoïdes (26 pts), campath (16 pts), divers autres traitements dont phases I

CR 17 (16%) et PR 46 (41%)

survie médiane 33 mois (OS 40% à 5 ans)

pronostic conditionné par délai 1ère ligne rechute

19

Kim et al, Blood 2014

délai N pts OR CR OS (mo)

< 36 mo 43 42% 12% 12

≥ 36 mo 69 65% 17% 44

LLC □ rechutes après FCR □ devenir (MDACC, Houston)


cohorte de training = 1948 pts □ 3 essais allemands (1997-2006)

CLL1 : 876 pts stades A W&W versus fludarabine (pts à « haut risque »)

CLL4 : 375 pts < 65 ans F versus FC

CLL8 : 817 pts FC versus FCR

23 paramètres pronostiques

cohorte de validation (Mayo Clinic) = 676 pts nouvellement diagnostiqués

sexe, âge, délai dg ttt, stade , PS ECOG, signes B, données de l’hémogramme, anomalies génétiques, ZAP70, statut mutationnel IGVH, LDH, sTK, B2M,

EFS, PFS, OS, TFS


score de Pflug □ groupe allemand (GCLLSG)




niveau de risque score % de Patients survie à 5 ans

faible 0 - 2 25 95 %

intermédiaire 3 - 5 38 82 %

élevé 6 - 10 34 68 %

très élevé 11 - 14 4 19 %

variables retenues score

del (17p) TK > 10 U/L B2 micro > 3,5 mg/L 1.7 à 3.5 mg/L IGHV non muté ECOG > 0 del (11q) sexe masculin âge > 60 ans

6 2 2 1 1 1 1 1 1





A : survie globale (ensemble de la population)

B : survie sans progression (population traitée)




C : intervalle libre sans traitement (TFS) (population non initialement traitée)

Fréquence des principales mutations selon le stade


Au diagnostic Progression

avant 1er traitt

Rechute ou réfractaires

Richter

Del(13q)/+12 fréquence similaire tout du long de l’évolution

TP53 mut/del ≈ 5-10% ≈ 15% ≈ 45% ≈ 60%

ATM mut/del ≈ 10-20% ≈ 20-35% ≈ 25-30% ↓ (≈ 10%)

NOTCH1 ≈ 5-10% ≈ 13-20% ≈ 13-20% ≈ 30-40%

SF3B1 ≈ 5-10% ≈ 15% ≈ 20% ↓ (≈ 6%)

BIRC3 ≈ 5% NA ≈ 25% ↓ (≈ 0%)

Adapté de Rossi et al., Mediterr J Hematol Infect Dis 2012

Foa et al., Haematologica 2013

des mutations de NOTCH1, SF3B1 et BIRC3 peuvent apparaitre au cours de l’évolution (sélection clonale)

25

Stilgenbauer et al., ASH 2012 et Blood 2014

CLL8

(n=573)

CLL3X (n=80)

CLL2H (n=97)

TP53 11.5 % 30.0 % 37.4 %

NOTCH1 10.0 % 13.8 % 13.4 %

SF3B1 18.4 % 26.3 % 17.5 %

fréquence des mutations de TP53, Notch et SF3B1 dans les cohortes CLL8 (1ère ligne, FC vs FCR), CLL3X (high-risk, allo-SCT) et CLL2H (F-refractory, alemtuzumab)

PFS HR p-value OS HR p-value

FCR 0.544 <.001 FCR 0.654 0.002

TP53mut 3.607 <.001 TP53mut 4.470 <.001

SF3B1mut 1.355 0.012 NOTCH1mut interaction

1.331 0.344

NOTCH1mut interaction

1.652 0.022 analyse multivariée intégrant les nouvelles mutations (étude CLL8 : FC vs FCR)

nouvelles mutations □ CLL8 trial (GCLLSG) : FC vs FCR


26

étude CLL8 (GCLLSG) : FC vs FCR (1ère ligne de traitement) 573 cas analysés sur 817 inclus (70%) TP53 11.5 %, Notch1 10 %, SF3B1 18.4 % Notch1 et SF3B1 presque mutuellement exclusives (les 2 mutations : 0.5%)

survie sans progression

Stilgenbauer et al., ASH 2012 et Blood 2014

PFS selon mutations TP53, Notch1 et SF3B1 □ 1ère ligne


NOTCH1 récepteur transmembranaire /partie

intracellulaire (= facteur de transcription) clivée par gamma-secrétases et rapide-ment dégradée

mécanisme : ↘ dégradation Notch1 voie impliquée : NFkB ± MYC et TP53


Mutations TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1 et BIRC3 (1)

SF3B1 Splicing Factor 3b, subunit 1 locus : 2q33.1 mécanisme : modification de la fonction

voie impliquée : splicing des pré-ARNm

dans la LLC : altération de la réponse TP53/ATM en réponse aux dommages de l’ADN

TP53/ATM loci : 17p (TP53) et 11q22.3 (ATM) mécanisme : inactivation délétion et

mutations (effet dominant négatif)

voie impliquée :

dommages de l’ADN stabilité du génome

BIRC3 Baculoviral IAP repeat containing 3 genes

(BIRC3, c-IAP2, locus 11q22.2) Locus: 11q22.2 (centromérique de 6 Mb

de ATM) mécanisme: inactivation par délétion ou

mutation voie impliquée: NFkB (↗)

NOTCH1 association avec trisomie 12, plus

fréquent chez pts avec IGVH non mutée conséquences cliniques :

↘ survie pas de bénéfice du rituximab (en

association avec FC, étude CLL8) risque accru de Richter


Mutations TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1 et BIRC3 (2)

SF3B1 association avec délétion 11q22-23 et

mutation de ATM conséquences cliniques :

↘ intervalle libre sans traitement ↘ survie résistance à la fludarabine ?

TP53/ATM association avec caryotypes complexes double anomalie TP53 et ATM rare : 1%

des LLC mais 11% des LLC avec 17p(-) conséquences cliniques:

↘ PFS et survie (ATM, TP53)

chimiorésistance (TP53)

petits sous-clones aussi péjoratifs

BIRC3 association avec délétion ATM (proche

voisinage) conséquences cliniques :

↘ survie résistance chimiothérapie (de façon

similaire à anomalie de TP53)

29

Rossi et al., Blood 2013

données cytogénétiques et nouvelles mutations 4 groupes pronostiques

Nouveaux sous-groupes pronostiques □ survie globale

0 2 4 6 8 10 12 14

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Years from diagnosis

Cu

mu

lative

pro

ba

bility o

f O

S (

%)

del13q14 Normal/+12 NOTCH1 M/SF3B1 M/del11q22-q23 TP53 DIS/BIRC3 DIS

Matched general population

0 2 4 6 8 10 12 14

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Years from diagnosis

Cu

mu

lative

pro

ba

bility o

f O

S (

%)

del13q14 Normal +12

del17p13

Matched general population

del11q22-q23

FISH seule FISH + nouvelles mutations


30

Rossi et al., Blood 2013

données cytogénétiques et nouvelles mutations

cytogénétique seule

anomalie % pts survie 5 ans

survie 10 ans

del(13q) 33.2% 83.9% 53.3%

Nal 36.4% 78.0% 57.1%

+12 14/1% 62.5% 47.5%

del(11q) 6.7% 54.7% 41.3%

del(17p) 9.6% 48.5% 30.6%

cytogénétique + mutations

groupes % pts survie 5 ans

survie 10 ans

del(13q) 26.6% 86.9% 69.3%

Nal/+12 39.1% 77.6% 57.3%

Notch1/SF3B1del(11q)

17% 65.9% 37.1%

TP53/BIRC3 17.3% 50.9% 29.1%

4 groupes pronostiques (n = 583)

Nouveaux sous-groupes pronostiques □ survie globale


31

intervalle libre sans Tx

taux de réponse*

survie sans progression

survie globale

CD38

TK > 10

B2 microglob.

IgVH non muté

del(11q)

del(17p)/TP53 mut

Notch1 mut

SF3B1 mut

BIRC3 mut

MRD non détectable

* après traitement de première ligne type FCR

LLC □ facteurs pronostiques


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