LIPIDES

Par Dre Isabelle Nguyen-Tri MD, FRCPC

Spécialiste en médecine interne, IUCPQ

Spécialiste en hypertension

Certifiée MiPUSS

DANS LA CULTURE POPULAIRE

https://www.cartoonstock.com/directory/b/bad_cholesterol.asp

OBJECTIFS

• À la fin de cette présentation, vous serez en mesure de

• Connaître les indications de dépistage et de traitement de la dyslipidémie

• Choisir un traitement approprié de la dyslipidémie

• Résoudre les principaux effets secondaires aux statines

• Identifier les indications de PCSK9

CLINIQUE

ÉPIDÉMIOLOGIE

LE BILAN LIPIDIQUE DISSÉQUÉ

Anderson, T. J., Gregoire, J., Pearson, G. J., Barry, A. R., Couture, P., Dawes, M., . . . Ward, R. (2016). 2016 Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the

Management of Dyslipidemia for the Prevention of Cardiovascular Disease in the Adult. Can J Cardiol, 32(11), 1263-1282. doi:10.1016/j.cjca.2016.07.510

CAUSESSECONDAIRES

• Syndrome néphrotique

• Hypothyroïdie

• Cirrhose biliaire primitive

• Anorexie

• Obésité

• Diabète

• Alcool

• Rx

THÉORIE DES LDL

THÉORIE DES LDL

STATINE VS CONTRÔLE

Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. (2005). The Lancet, 366(9493), 1267-1278. doi:10.1016/s0140-

6736(05)67394-1

RECOMMANDATIONS 2016

DÉPISTAGE

QUI DÉPISTER?

• Tout patient ≥40 ans

• Facteurs de risque CV

• Signe d’atteinte CV

• Nouveauté

• HTA durant grossesse

Anderson, T. J., Gregoire, J., Pearson, G. J., Barry, A. R., Couture, P., Dawes, M., . . . Ward, R. (2016). 2016 Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Management of Dyslipidemia for the

Prevention of Cardiovascular Disease in the Adult. Can J Cardiol, 32(11), 1263-1282. doi:10.1016/j.cjca.2016.07.510

DÉPISTAGE

• Évaluer risque CV à chaque 5 ans

• Framingham modifié ou CLEM (Cardiovascular Life Expectancy Model)

(http://www.chiprehab.com)

• Non-validés pour plus de 75 ans

• Non-validés pour patients des Premières Nations, de l’Asie du Sud-Est et les

immigrants

DÉPISTAGE

• Bilan lipidique NON à jeûn

• LDL ↓10% en post-prandial

• TG ↑20% en post-prandial

• Non-HDL, apo-B, HDL, cholestérol total demeurent stables

• Faire à jeûn si TG plus de 4.5

DÉPISTAGE

• Glycémie à jeûn

• Créatinine

• TSH

• HbA1C

• CK

• ALT

• Ratio albumine/créatinine uro

FRAMINGHAM

QUI TRAITER?

Anderson, T. J., Gregoire, J., Pearson, G. J., Barry, A. R., Couture, P., Dawes, M., . . . Ward, R. (2016). 2016 Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Management of Dyslipidemia for

the Prevention of Cardiovascular Disease in the Adult. Can J Cardiol, 32(11), 1263-1282. doi:10.1016/j.cjca.2016.07.510

NNT=20-25

QUI TRAITER?

Anderson, T. J., Gregoire, J., Pearson, G. J., Barry, A. R., Couture, P., Dawes, M., . . . Ward, R. (2016). 2016 Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Management of Dyslipidemia for

the Prevention of Cardiovascular Disease in the Adult. Can J Cardiol, 32(11), 1263-1282. doi:10.1016/j.cjca.2016.07.510

NNT=35-40

CAS CLINIQUE

Dépistage et traitement

CAS CLINIQUE

• H 52 ans sans ATCD personnel, sans médication

• LDL 3.2

• Vous calculez son risque de Framingham : il est à 15%

LES RISQUES INTERMÉDIAIRES

• Ne pas oublier de doubler Framingham si ATCD familiaux + ( H˂55 ans ou F˂65ans)

• H ≥50 ans ou F ≥60 ans avec ≥ 1 parmi

• HDL bas, glycémie à jeûn marginale, tour de taille élevé, tabac, HTA

• Sinon, considérer

• Score calcique des artères coronaires >100

• Lp(a) >30mg/dL

• PCR HS >2 mmol/L

• * Ne pas utiliser ces mesures pour le suivi

CAS CLINIQUE

• Pt de 52 ans sans ATCD personnel, sans médication

• LDL 3.2

• Vous calculez son risque de Framingham : il est à 15%

• Son père a fait un IDM à 42 ans

• Donc risque doublé = 30% = indication de traitement

CIBLES DE TRAITEMENT

CIBLE DE TRAITEMENT

Considérer LDL<1.8mmol/L

or>50% de baisse si SCA récent

Todd J. Anderson MD, J. G. M. a. G. J. P. P. (Producer). (2016). Canadian Cardiovascular Society's Dyslipidemia

Guidelines. Pocket Guides. [Powerpoint slides] Retrieved from https://www.ccs.ca/en/resources/pocket-guides

TRAITEMENT NON-PHARMACOLOGIQUE

TRAITEMENT NON-PHARMACOLOGIQUE

• Cesser tabac

• Exercice

• 150 minutes/semaine

• Pas de bénéfice CV pour omega-3

• Diète

• Méditérannéenne

• DASH

• Portfolio

Diet and LDL Reduction

Portfolio Diet compared to Statins

▪ Reduced dietary fat (<30%) and cholesterol (160mg/1000kcal)

▪ Increased plant sterols: soy proteins and nuts

▪ Increased viscous fibre Jenkins DJ et al. JAMA 2003; 290:502-10

20

25

15

10

5

0

-5

-10

-15

-20

-25

-30

-35

-40

-450 2 4

Ch

an

ge

fro

m b

ase

line

(%

)

Week

LDL-C

20

25

15

10

5

0

-5

-10

-15

-20

-25

-30

-35

-40

-450 2 4

Week

LDL-C-HDL ratio

20

25

15

10

5

0

-5

-10

-15

-20

-25

-30

-35

-40

-450 2 4

Week

C-reactive protein

Control Statin Dietary portfolio

TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE INDIQUÉ

LES STATINES, LES STATINES ET LES STATINES...

EZETIMIBE

INHIBITEURS DU PCSK9

AUTRES

LES STATINES

STATINES, LES STATINES ET LES STATINES

https://goo.gl/images/P6Lpys

STATINES CHEZ LES PATIENTS FRAGILES

• Fragilité

• Difficultés aux AVQ

• Souvent exclus des études

• La question : est-ce que les statines préviennent des évènements symptômatiques?

• Prévention primaire

• Doute de bénéfice CV ou mortalité → cesser

• Prévention secondaire

• Données insuffisantes pour démontrer bénéfice → possiblement cesser

Mallery, L. H., Moorhouse, P., McLean, V. P., Allen, M., & Fleming, I. (2017). Severely frail elderly patients do not need lipid-lowering drugs. Cleveland Clinic journal of medicine, 84(2), 131.

STATINES ET IRC

• IRC ou protéinurie = équivalent CV

• Statine + ou - ezetimibe

• Greffé ou éligible à la greffe

• Statine + ou - ezetimibe

• Dialyse

• Ne pas arrêter chez pt dialysé

• Ne pas initier chez pt dialysé, mais...

CAS CLINIQUE

Dépistage et traitement

CAS CLINIQUE

• H 52 ans sans ATCD personnel, sans médication

• LDL 3.2

• Vous calculez son risque de Framingham modifié = 30%

• Vous initiez une statine : atorvastatin 20 mg po die

CAS CLINIQUE

• À quel % de baisse de LDL peut-on s’attendre?

• A) 55

• B) 43

• C) 30

• D) 70

• Et si on double la dose (eg lipitor 20 à 40), quel serait le % additionnel de

baisse de LDL?

CAS CLINIQUE

• À quel % de baisse de LDL peut-on s’attendre?

• A) 55

• B) 43

• C) 30

• D) 70

• Et si on double la dose (eg lipitor 20 à 40), quel serait le % additionnel de

baisse de LDL?

• 6%

CAS CLINIQUE

Dépistage et traitement

CAS CLINIQUE

• H 52 ans sans ATCD personnel, sans médication

• LDL 3.2

• Vous calculez son risque de Framingham modifié = 30%

• Vous initiez une statine : atorvastatin 20 mg po die

• Vous le revoyez 6 semaines plus tard. Ses LDL sont à 2.0.

CAS CLINIQUE

• Toutefois, il se plaint de myalgies aux 2 cuisses. Ses CK sont N

• Que faites-vous?

• A) Cesser l’atorvastatin

• B) Diminuer l’atorvastatin à 10 mg po die

• C) Changer pour rosuvastatin à 10 mg po die

• D) Tenter de la coenzyme Q10

STATINES : MYALGIES

• Début

• En 6-8 semaines

• Facteurs de risque

• Âgé, F, Asiatique

• Hypothyroïdie

• ROH/interaction rx/drogues

• Myopathie

• Chx majeure

• Hx familiale

STATINES : MYALGIES

STATINES : MYALGIES

• Interactions rx

• Simvastatin, lovastatin

• Fibrates (gemfibrozil)

• Immunosuppresseur

• Antirétroviraux

• Macrolides

• Antifongiques

• Amiodarone

• Diltiazem

RHABDOMYOLYSE

• Rare : moins de 1 cas/ 100 000 pers-années

• + fréquent avec haute dose

• - fréquent avec atorvastatin et pravastatin

STATINES : MYALGIES

Mancini, G. B., Baker, S., Bergeron, J., Fitchett, D., Frohlich, J., Genest, J., . . . Tashakkor, A. Y. (2016). Diagnosis, Prevention, and Management of Statin Adverse

Effects and Intolerance: Canadian Consensus Working Group Update (2016). Can J Cardiol, 32(7 Suppl), S35-65. doi:10.1016/j.cjca.2016.01.003

M YA L G I E

Mancini, G. B., Baker, S., Bergeron, J., Fitchett, D., Frohlich, J., Genest, J., . . . Tashakkor, A. Y. (2016). Diagnosis, Prevention, and Management of Statin Adverse

Effects and Intolerance: Canadian Consensus Working Group Update (2016). Can J Cardiol, 32(7 Suppl), S35-65. doi:10.1016/j.cjca.2016.01.003

M YA L G I E

Mancini, G. B., Baker, S., Bergeron, J., Fitchett, D., Frohlich, J., Genest, J., . . . Tashakkor,

A. Y. (2016). Diagnosis, Prevention, and Management of Statin Adverse Effects and

Intolerance: Canadian Consensus Working Group Update (2016). Can J Cardiol,

CAS CLINIQUE

CAS CLINIQUE

• Toutefois, il se plaint de myalgies aux 2 cuisses. Ses CK sont N

• Que faites-vous?

• A) Cesser l’atorvastatin

• B) Diminuer l’atorvastatin à 10 mg po die

• C) Changer pour rosuvastatin à 10 mg po die

• D) Tenter de la coenzyme Q10

STATINE : HÉPATIQUE

• Transaminite 0.1-3%

• Varie avec la dose

• Hépatite fulminante : 2/1 000 000

• * CCS recommande un suivi des ALT en 3 mois du début de tx

H É P A T I Q U E

Mancini, G. B., Baker, S., Bergeron, J., Fitchett, D., Frohlich, J., Genest, J., . . . Tashakkor, A. Y. (2016). Diagnosis, Prevention, and Management of Statin Adverse Effects and Intolerance:

Canadian Consensus Working Group Update (2016). Can J Cardiol, 32(7 Suppl), S35-65. doi:10.1016/j.cjca.2016.01.003

Statins and New-Onset Diabetes In Context of Reduction

of CV Events: 5 Trials Comparing Intensive- to Moderate-

Dose Statin Therapy

Preiss D et al. JAMA 2011; 305:2556-64

NTT/yr 155 for CV events

NNH/yr 498 for new-onset diabetes

Incident Diabetes

Incident CVD

PROVE-IT - TIMI 22, 2004

A to Z, 2004

TNT, 2005

IDEAL, 2005

SEARCH, 2010

Pooled odds ratio

315/1707 (18.4)

212/1768 (12.0)

647/3798 (17.0)

776/3737 (20.8)

1184/5398 (21.9)

3134/16,408 (19.1)

355/1688 (21.0)

234/1736 (13.5)

830/3797 (21.9)

917/3724 (24.6)

1214/5399 (22.5)

3550/16,344 (21.7)

0.85 (0.72-1.01)

0.87 (0.72-1.07)

0.73 (0.65-0.82)

0.80 (0.72-0.89)

0.97 (0.88-1.06)

0.84 (0.75-0.94)

PROVE-IT - TIMI 22, 2004

A to Z, 2004

TNT, 2005

IDEAL, 2005

SEARCH, 2010

Pooled odds ratio

101/1707 (5.9)

65/1768 (3.7)

418/3798 (11.0)

240/3737 (6.4)

625/5398 (11.6)

1449/16,408 (8.8)

99/1688 (5.9)

47/1736 (2.7)

358/3797 (9.4)

209/3724 (5.6)

587/5399 (10.9)

1300/16,344 (8.0)

1.01 (0.76-1.34)

1.37 (0.94-2.01)

1.19 (1.02-1.38)

1.15 (0.95-1.40)

1.07 (0.95-1.21)

1.12 (1.04-1.22)

0.5 1.0 2.0

0.5 1.0 2.0Odds ratio (95% CI)

Cases/Total (%)

Intensive dose Moderate dose OR (95% CI)

STATINE : GROSSESSE

• Grossesse

• C-I

• Études de pauvre qualité

• 1 étude de cohorte= RR de malformation 1,43-2,23 (devient NS lorsque corrigé pour

DB)

• Allaitement

• C-I

• Dose négligeable 50ml = 1mg

STATINE : TROUBLES COGNITIFS

• Troubles cognitifs

• Basée sur données observationnelles

• Rare, court terme, réversible

• Certaines données suggèrent un potentiel bénéfice

• Méta-analyse et revue systématique = neutre

• Cancer

• Aucun lien trouvé

• Hémorragie cérébrale

• Aucun lien trouvé

CAS CLINIQUE

CAS CLINIQUE

• Vous cessez l’atorvastatin

• Les symptômes du patient disparaissent en 2 semaines

• Vous redébuter atorvastatin à 10 mg po die

• Le patient a une récidive de ses symptômes

• Le patient désire avoir des renseignements sur d’autres options

thérapeutiques.

EZETIMIBE

EZETIMIBE

http://slideplayer.fr/slide/3291306/

EZETIMIBE : IMPROVE-IT

Cannon, C. P., Blazing, M. A., Giugliano, R. P., McCagg, A., White, J. A., Theroux, P., . . . Investigators, I.-I. (2015). Ezetimibe Added to StatinTherapy after Acute

Coronary Syndromes. N Engl J Med, 372(25), 2387-2397. doi:10.1056/NEJMoa1410489

• 18 144 pts

• SCA dans les 10 derniers jours

• LDL de base 1.3-3.2

• Simvastatin 40+ezetrol 10 vs simvastatin

40+placebo

• Mesure : MACE

• Au final

• LDL 1.8 vs 1.4

• NNT : 50

• 42% d’arrêt de la médication

AUTRES TRAITEMENTS

AUTRES TRAITEMENTS

Classe Statine Inhbiteurs

PCSK9

Ezetimibe Résine Fibrate Niacine

↓ de LDL 50% 50-70% 15-20% 15% Peu 20%

Bénéfice CV Oui Oui Oui ? Non Non

Autres Myalgies

↑AST-

ALT

$

Injection

? Tolérance GI

Interactions rx

↑TG

Myopathie Flushing

Hyperglycémie

Hyperuricémie

Hépatotoxicité

Gastrite

LES INHIBITEURS DU PCSK9

PCSK9

http://rphanusha.blogspot.ca/2015/06/pcsk9-inhibitors-for-lowering.html

FOURIER

• Evolocumab=repatha

• Essai RCT double insu

• 27 564 pts

• Evolocumab

• 140mg q 2 semaines

• 420mg q mois

• Inclus

• LDL >1.8 ou HDL>2.6 (lipitor 20 + ou –ezetrol)

• Diabète ou plus de 65 ans avec FDR

• Issue primaire

• MACE

FOURIER

• LDL de base 2.38 (69%

statine haute dose, 5%

ezetimibe)

• LDL à la fin 0.78

• RR 0.79-0.92

• NNT67 pour 26 mois

• Pas de différence de

mortalité

Sabatine, M. S., Giugliano, R. P., Keech, A. C., Honarpour, N., Wiviott, S. D., Murphy, S. A., . . . Investigators. (2017). Evolocumab and Clinical

Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med, 376(18), 1713-1722. doi:10.1056/NEJMoa1615664

ODYSSEY

• Alirocumab=praluent

• 2341 pts

• LDL ≥1.8 (base 3.2)

• 47% sous statine haute dose et 28% sous ezetimibe

• 78 semaines

• LDL ↓ de 62%

• Analyse post-hoc

• MACE 0.31-0.9

PCSK9RAMQ

PCSK9 RAMQ

PCSK9

• Evolocumab

• Hypercholestérolémie familiale homozygote

• Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

• ATCD mx CV

• Alirocumab

• Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

• ATCD mx CV

• * Non à la cible malgré statine + ou - ezetimibe

CAS CLINIQUE

CAS CLINIQUE

• Myalgies à atorvastatin 20 et 10 mg

• 1-Tenter autre statine : rosuvastatin

• 2-Si récidive, réduire dose de statine

• 3-Ajout ezetimibe

• 4-N’est pas candidat pour inhibiteur PCSK9

• Pas d’hypercholestérolémie familiale

• Pas d’ATCD CV

• 5-Une résine pourrait être considérée

CAS CLINIQUE

• H de 52 ans sans ATCD perso avec ATCD familial +

• Il est sous rosuvastatin 5 mg 3X/semaine et ezetimibe 10 mg po die

• LDL : 2.2

• Il vous contacte à la sortie d’une hospitalisation pour angine avec revascularisation percutanée

• Il est candidat pour un inhibiteur du PCSK9

• Hypercholestérolémie familiale (evolocumab)

• Pt non à la cible avec ATCD CV malgré dose maximale de statine tolérée

• Doit avoir eu 2 statines dont 1 à dose diminuée

HYPERCHOLESTÉROLÉMIE FAMILIALE

HYPERCHOLESTÉROLÉMIE FAMILIALE

• Prévalence

• Hétérozygote : 1 pour 270 chez Canadiens-Français (vs 1 pour 500)

• Homozygote 1 pour 250 000 ad 1 000 000

• Génétique

• Mutation RCT LDL (+ fréquent)

• Mutation gène PCSK9-Mutation du ligand apo-B100

• Dxd

• Mx hépatique obstructive

• Hypthyroïdie

• Syndrome néphrotique

• Anorexie

Primary, P., Genest, J., Hegele, R. A., Bergeron, J., Brophy, J., Carpentier, A., . . . St-Pierre, J. (2014). Canadian Cardiovascular Society position statement on familial hypercholesterolemia. Can J Cardiol,

30(12), 1471-1481. doi:10.1016/j.cjca.2014.09.028

HF

Primary, P., Genest, J., Hegele, R. A., Bergeron, J., Brophy, J., Carpentier, A., . . . St-Pierre, J. (2014). Canadian Cardiovascular Society position statement on familial

hypercholesterolemia. Can J Cardiol, 30(12), 1471-1481. doi:10.1016/j.cjca.2014.09.028

HF : CRITÈRESDE SIMON BROOME

HF: CRITÈRESDE DUTCH

HF: CRITÈRES DE DUTCH

• Femme de 45 ans

• LDL 6.6 mmol/L

• ATCD familial

• Mère : AVC à 54 ans

• * Éliminer autres causes

• Bilan hépatique

• TSH

• SMU, ratio albumine/créatinine

EN RÉSUMÉ

EN RÉSUMÉ

• Dépistage

• ≥40 ans

• Non à jeûn

• Indications de traitement

• Haut risque ou évidence d’athérosclérose

• Risque intermédiaire avec FDR additionnel

• Traitement

• Statine, statine, statine

• Ezetimibe

• Inhibiteurs du PCSK9