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1 Benjamin Morillon (U. Montréal) Katia Lehongre (ICM, Paris) Delphine Roussillon (U. Genève) Monica Zilbovicius (Inserm/CEA Paris) Franck Ramus (CNRS, Paris) L’hypothèse d’une désorganisation temporelle dans la dyslexie et l’autisme Alex Hyafil (Inserm, Paris) L’hypothèse d’une désorganisation temporelle dans la dyslexie et l’autisme 1- La perception de la parole: à quoi sert son traitement temporel? 2- Représentations temporelles des phonèmes anomales dans la dyslexie. 3- Problème de régulation entre activité neurale rapide et lente dans l’autisme. 4- Remédiation: neurofeedback, neurostimulation.

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Benjamin Morillon (U. Montréal)

Katia Lehongre (ICM, Paris)

Delphine Roussillon (U. Genève)

Monica Zilbovicius (Inserm/CEA Paris)

Franck Ramus (CNRS, Paris)

L’hypothèse d’une désorganisation temporelle dans la dyslexie et l’autisme

Alex Hyafil (Inserm, Paris)

L’hypothèse d’une désorganisation temporelle dans la dyslexie et l’autisme

1- La perception de la parole: à quoi sert son traitement temporel? 2- Représentations temporelles des phonèmes anomales dans la dyslexie. 3- Problème de régulation entre activité neurale rapide et lente dans l’autisme. 4- Remédiation: neurofeedback, neurostimulation.

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Les très jeunes enfants : - discriminent finement les sons de parole.

- n’ont pas de représentation explicite des sons élémentaires de la parole, les phonèmes.

Les sons de la parole et leur représentation mentale

La parole: un signal acoustique continu

Le langage écrit : des signes et des sons discrets

Le phonème est une construction mentale, dont la qualité repose sur une bonne segmentation du flux auditif.

Les sons de la parole et leur représentation mentale

Am

plitu

de (d

B)

Speech envelope (<20Hz) Speech fine structure (>50Hz)

0 2.9 Time (s)

Consonant Burst

0

20 000 C A TS AN D CROCOD I LE S DON’TPLAYTO GE THER

F0 F1

F2

Freq

uenc

y (H

z)

Vowel Formant transition Voicing

Time (s) 0 2.9

C A TS AN D CROCOD I LE S DON’TPLAYTO GE THER

La parole: un signal acoustique continu

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Production Commandes motrices

Schroeder & Lakatos 2009

Oscillations neurales: un outil pour segmenter la parole

La parole: un signal rythmique produit et capté par les rythmes du cerveau

Deheane-Lambertz et al., 2006

Les oscillations neurales captent les modulations d’énergie du signal de

parole, et permettent sa segmentation.

Perception

Oscillations neurales: un outil pour segmenter la parole

“Cat” abstract concept /CAT/

“Cat” acoustic representation

Time (s)

Freq

uenc

y (H

z)

Segmenter la parole continue

“Cat” phonemic representation

/c/ /a/ /t/

/CAT/

Phonemic parsing

READING cat

“Cat” graphemic representation

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/CAT/

/c/ /a/ /t/

/CAT/

150-250ms Syllabic rate 4Hz (cortical theta rhyhtm)

Syllable level

1. Cortical oscillations in speech segmentation

Cat acoustic representation

Time (s)

Freq

uenc

y (H

z)

La structure syllabique de la parole apparait sous formes de fortes modulations de l’énergie du signal, dont la fréquence est à peu près 4-6 Hz (4-6 syllabes/s).Le structure phonémique n’apparait pas clairement dans le signal acoustique de parole.

Les oscillations neurales permettent de repérer les syllabes. - Elles suivent le rythme syllabique, - Elles permettent de reconstruire les unités phonémiques.

Oscillations neurales: un outil pour segmenter la parole

Segmenter la parole continue

Phonemic parsing Phoneme level

25-35ms Basic sampling rate 30-40Hz (cortical gamma rhythm)

Poeppel, 2003

Les oscillations signalent la structure synchronisée et périodique des décharges neuronales

Cortical cell assembly

Oscillation

EEG/LFP

Slow (theta) Fast (gamma)

Oscillations neurales: un outil pour segmenter la parole

Que sont les oscillations neurales ? Comment les mesurer?

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Courtesy Marcel Oberlander (Max Planck Institute, Florida)

Oscillations neurales: segmenter et décoder la parole

Les mécanismes de segmentation dans le cortex auditif

Giraud & Poeppel, Nature Neuroscience 2012

Code Decoding time (Ghitza et al., 2011)

Ghitza and Greenberg, Phonetica 2007

Not intelligible

Oscillations: Importance du temps de décodage

Restauration du rythme syllabique après compression du signal de parole

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Oscillations: Importance de leur nichage (nesting)

Contrôle du rythme gamma par le rythme theta

Giraud & Poeppel, Nature Neuroscience 2012

Modèle de segmentation et d’encodage de la parole par le cortex auditif

Modélisation neurocomputationnelle

Hyafil et al., e-life, in revision

Gi

PIN-TH

Te Ti

Ge Gi

PIN-G

Output code

Oreille interne canaux auditifs

Ge

Cortex auditif

PING (gamma)

PINTH

Stimulus (sentences) TIMIT corpus

Spontaneous gamma LFP Spontaneous gamma

Spontaneous theta

Synchronization with stimulus (oscillation phase reset)

Réseau gamma

Réseau theta

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Modèle de segmentation et d’encodage de la parole par le cortex auditif

Modélisation neurocomputationnelle

Hyafil et al., e-life, in revision

Gi

PIN-TH

Te Ti

Ge Gi

PIN-G

Output code

Oreille interne canaux auditifs

Ge

Cortex auditif

PING (gamma)

PINTH

Stimulus (sentences) TIMIT corpus

Spontaneous gamma LFP

Synchronization with stimulus (oscillation phase reset)

Spontaneous gamma

Spontaneous theta

Output neural code

Réseau gamma

Réseau theta

?

Speech decoding procedure

/fa/ /is/ /heal/ /thy/ Syllable chunking by human listeners

Syllable chunking by theta oscillator

Undriven theta

Uncoupled theta/gamma Intact

Intact model

Uncoupled theta/gamma

Undriven theta

Networks Syllable decoding performance (learning algorithm: classifier)

Different codes tested

Modélisation

Hyafil et al., e-life, in revision

Decoder l’activité gamma, découpée et contrôlée par l’activité theta (syllabes)

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Modèle de segmentation et d’encodage de la parole par le cortex auditif

Gi

PIN-TH

Te Ti

Ge Gi

PIN-G

Output code

Oreille interne canaux auditifs

Ge

Que se passe-t-il si la machinerie oscillatoire ne fonctionne pas dans le cortex auditif ?

Anomalies du format phonémique

Anomalies du découpage syllabique Anomalies de la lecture du code gamma (déchiffrage phonémique)

G

T

Cortex auditif

Modélisation neurocomputationnelle

Phenotype Diagnostique: lecture lente Faible conscience phonologique Dénomination lente (images, chiffres, couleurs etc.) Problème de mémoire verbale

Cortical migration anomalies in rodents (Gabel, 2011)

Ectopias in humans (Galaburda, 1985)

Anomalies anatomiques « Ectopies » corticales Anomalies de la migration de neurones

La dyslexie

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Endo-phénotype proposé

Anomalies des oscillations du cortex auditif causées par des anomalies de la microcircuiterie neuronale.

Ge Out  

In  

Te

PING  

PINT  

Layer  IV  

Layers  II/III   Gi

Ti

Inh.  Exc.  

Normal adult cortical architecture

in mice Abnormal adult cortical

architecture with ectopias (RNAi Dcdc, Dyxc1, Kiaa0319)

Layer I

Layer VI White matter

Layers II/III

Giraud & Ramus, Curr. Op. Neurobiology 2012

Hypothèses ¥  Les oscillations gamma du cortex auditif gauche ne permettent pas un échantillonnage phonémique approprié (25-35 Hz), ce qui conduit à des réprésentations phonémiques de format anormal (plus court, plus long?).

¥  Un échantillonnage plus rapide, engendrerait des représentations plus petites, ce qui pourrait saturer plus vite la mémoire de travail.

5. Oscillations and neurodevelomental language disordersLa dyslexie

ASSR at 30 Hz (Controls>Dyslexics)

Frequency tagging: ASSR with MEG

0 5.4 10

80

Time (s)

Freq

uenc

y (H

z)

Time eq. Freq. (Hz)

5. Oscillations and neurodevelomental language disordersLa dyslexie

Lehongre et al. Neuron 2011

Taille minimale des représentations phonémiques et activité gamma

Neural activity during reading wrt. KIAA0319 polymorphism in controls

Pinel et al., 2012

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10

Left

Right

ASSR asymmetry in controls

ASSR asymmetry in dyslexics

La dyslexie

ASSR at 30 Hz (Controls>Dyslexics)

Frequency tagging: ASSR with MEG

0 5.4 10

80

Time (s)

Freq

uenc

y (H

z)

Time eq. Freq. (Hz)

Taille minimale des représentations phonémiques et activité gamma

Lehongre et al. Neuron 2011

Time / Freq. (Hz)

Correlation between MEG response at 25-35 Hz

& Reading speed

Controls Dyslexics

Left

Right The phonemic sampling window is absent in dyslexics in left aud. ctx.

ASSR asymmetry in controls

ASSR asymmetry in dyslexics

La dyslexie

Taille minimale des représentations phonémiques et activité gamma

Lehongre et al. Neuron 2011

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r=0.532 (p=0.013)

RAN (Rapid automatized naming 1, 2, 3)

PH

ON

O (s

poon

er a

ccur

acy,

non

-wor

d re

petit

ion,

dig

it sp

an) controls

dyslexics

La dyslexie

Taille minimale des représentations phonémiques et activité gamma 1 – Performance phonologique

Lehongre et al. Neuron 2011

Speech production

La dyslexie

Lehongre et al. Neuron 2011

Taille minimale des représentations phonémiques et activité gamma 1 – Performance phonologique

Asymétrie de la réponse gamma (30Hz)

controls dyslexics

Speech perception

Asymétrie de la réponse gamma (30Hz)

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ASSR Frequency (Hz) Dig

it S

pan

(rho)

-1

1

rho

+

Dyslexics > Controls ASSR at 57 Hz

controls dyslexics

Correlation between ASSR frequency and verbal memory (Digit Span) in Dyslexics

La dyslexie

Taille minimale des représentations phonémiques et activité gamma 2 - Mémoire verbale

Lehongre et al. Neuron 2011

Dyslexics > Controls ASSR at 57 Hz

controls dyslexics

Correlation between ASSR frequency and verbal memory (Digit Span) in Dyslexics

La dyslexie

Taille minimale des représentations phonémiques et activité gamma 2 - Mémoire verbale

Lehongre et al. Neuron 2011

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¥  Chez les adultes dyslexiques, les oscillations gamma ont une fréquence plus haute que chez les contrôles: ils contruisent des réprésentations phonémiques de plus petit format.

¥  Ils traitent donc plus d’unités phonémques par unité de temps, ce qui sature plus vite les capacités de mémoires verbales. A nombre de mots égal, le nombre d’unité phonémiques à manipuler mentalement est plus grand. ¥  Les réponses oscillatoires auditives gamma dominent à droite chez les adultes dyslexiques, ce qui engendre une moins bonne extraction phonémique par le cerveau gauche et des difficultés à intégrer les représentations dans le plan d’action (difficulté de dénomination d’objets). Différents profiles de dyslexie peuvent être liés à des niveaux variables de compensation par l’hémisphère droit. Compensation à droite = moins de déficit de perception, mais un plus grand déficit de dénomination.

Conclusions

La dyslexie

¥  Les représentations phonémiques ont un format temporel anormal.

Notre conclusion

Le débat L’anomalie se situe au niveau :

¥  des représentations phonologiques, dans les régions auditives du cerveau ?

¥  de l’accès aux représentations phonologiques, à partir des régions impliquées dans la planification de la parole, et le manipulation mentale des sons ?

La dyslexie

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La dyslexie

Anomalies neurofonctionnelles

Richlan et al., Neuroimage 2011

underactivations overactivations

kids adults

Boets et al., Science 2013, Boets, TICS 2014

Problème sensoriel

Problème cognitif

Problème sensoriel

Problème cognitif

Pourquoi seule la lecture est-elle affectée?

5. Oscillations and neurodevelomental language disordersLa dyslexie

Etudier les oscillations dans la dyslexie avec l’EEG et l’IRM combinés

Les sujets regardent un documentaire

15 dys adultes 15 contrôles Frequencies (Hz)

Correlation between EEG and soundtrack envelope.

cont

rols

Elec

trode

s

10 20 30 40

Front.

Occ.

dysle

xics

C

>D

Frequencies (Hz)

10 20 30 40

10 20 30 40 Fontolan et al., Nature coms 2014 Fries et al., Neuron 2015 Roelfsema et al. PNAS 2014

8-10 and 13-17 Hz bands

Lehongre et al., in prep

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5. Oscillations and neurodevelomental language disordersNeurodevelopmental language disorders: Dyslexia & Autism La dyslexie

Conclusions

¥  Un problème de format des représentations phonologiques

¥  Un problème d’accès aux représentations phonologiques

¥  La causalité devra être établie par des études longitudinales sur grandes cohortes. Il est probable que l’origine du dysfonctionnement soit sensorielle, et que les déficit d’accès y compris certaines modifications morphologiques associées à ce déficit soient secondaires.

Problème sensoriel

Problème cognitif

(à suivre)

5. Oscillations and neurodevelomental language disordersNeurodevelopmental language disorders: Dyslexia & Autism

Co-localized brain anomalies in the temporal lobe

Penagarikano and Geschwind, 2011, 2012

Common Susceptibility Genes -­‐  DOCK4  (dendri:c  forma:on)    -­‐  CNTNAP2/5  (neurexin)  Pagnamenta et al., 2010

Patho-genesis mechanisms

Current challenges

Opposite cortical histo/cyto-architecture patterns in temporal lobe

La dyslexie et l’autisme

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a. Neural activity deficit during movie

✔ ✔

5. Oscillations and neurodevelomental language disordersL’autisme

a. Neural activity deficit during movie

Penagarikano and Geschwind, 2011, 2012

Genetic susceptibility: CNTNAP2 (neurexin)

5. Oscillations and neurodevelomental language disordersL’autisme

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Ge Out  

In  

Te

PING  

PINT  

Layer  IV  

Layers  II/III   Gi

Ti

Inh.  Exc.  

Cortical architecture in mice

WT CNTNAP2 -/-

Normal adult KO adult Abnormal axo-axonal contacts

Phénotype Diagnostique: difficultés majeures de la communication Des réponses inappropriés aux sons Langage retardé ou absent Anomalies de la microcircuiterie dans le cortex temporal (moins d’inhibition GABA) produisent des anomalies de la segmentation et du decodage de la parole.

Hypothèses

Endophénotype proposé

¥  L’activité gamma et theta est altérée

¥  Si pas de contrôle du gamma par le theta, la parole ne peut être correctement décodée.

5. Oscillations and neurodevelomental language disordersL’autisme

EEG + functional MRI Structural MRI

Rest (15mn)

Movie (15mn)

Rest (15mn)

Movie (15mn)

Rest (7mn)

Time Time

Band selection

FFT

EEG fMRI Seed  based  analysis  

BOLD signal (independent variable)

15 adolescents with Autism Spectrum Disorder 15 controls adolescents

EEG/fMRI: Autism Spectrum Disorder (ASD) vs Controls

5. Oscillations and neurodevelomental language disordersL’autisme

Experience

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Whole scalp EEG power/fMRI whole brain correlation during moviee. Theta (4-7Hz) ASD > Controls f. Low-gamma (30-40 Hz) ASD > Controls

a. Neural activity deficit during movie fMRI Movie

a. Controls > ASD

c. Controls > ASD d. ASD > ControlsfMRI Movie sound-tracking (envelope)

b. ASD > Controls

Jochaut et al., Frontiers in Neuroscience, in press.

5. Oscillations and neurodevelomental language disordersL’autisme

Frequency (Hz)

ASD

Controls

EE

G-B

old

corre

latio

n

Frequency (Hz)

ASD  

Controls EE

G-B

old

corre

latio

n

Frequency (Hz)

Movie sound tracking deficit (fMRI) Theta enhancement during movie (combined EEG&fMRI) Gamma enhancement during movie (combined EEG&fMRI)

-­‐0.015

-­‐0.01

-­‐0.005

0

0.005

0.01

0.015

0.02

0.025

0.03

0 10 20 30 40 50

Autism Spectrum Quotient (severity of autism symptoms)

Thet

a x

Gam

ma

inte

erac

tion

r=0.875 p=0.002

Int., p<0.001

Subjects with autism Controls

Thet

a/B

old

corr

elat

ion

Controls

Autism

r=-0.581 p=0.037

r=0.715 p=0.004

Gamma/Bold correlation

Pas de regulation des oscillations gamma par les oscillations theta = le code gamma (phonémique) ne peut pas être déchiffré.

5. Oscillations and neurodevelomental language disordersL’autisme

Jochaut et al., Frontiers in Neuroscience, in press.

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Thet

a x

Gam

ma

inte

ract

ion

Verbal scores (ADI verbal)

 r=0.746  p=0.008  

Thet

a x

Gam

ma

inte

ract

ion

Non verbal communication scores (ADI nv)

 r=0.498  p=0.098  

5. Oscillations and neurodevelomental language disordersL’autisme

Jochaut et al., Frontiers in Neuroscience, in press.

Movie sound tracking deficit (fMRI) Theta enhancement during movie (combined EEG&fMRI) Gamma enhancement during movie (combined EEG&fMRI)

Figure 5

BA42 Pre

motor

BA22 BA21 BA40 BA39

LEFT

BA42 Premotor

BA22 BA21 BA40 BA39

BA44/45

BA42 Premotor

BA22 BA21 BA40 BA39

BA44/45

RIGHT

Res

t

Movie

Movie

Res

t

Movie

Res

t

Res

t

Movie

Res

t

Movie

BA42 Premotor

BA22 BA21 BA40 BA39

BA44/45

a.

b.

c.

Movie

Res

t

BA42 Pre

motor

BA22 BA21 BA40 BA39

BA44/45

BA42 Pre

motor

BA22 BA21 BA40 BA39

BA44/45

5. Oscillations and neurodevelomental language disordersL’autisme

Oscillation-based connectivity

22

21

40

39

44/45

premotor

42

Controls > ASD

Oscillation-based disconnection of auditory cortex

Jochaut et al., Frontiers in Neuroscience, in press

Regional oscillatory profile

Rest in A1 Movie in BA40

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- Fréquence gamma plus élevée: format phonémique réduit. - Pas d‘altération du rythme theta, segmentation de la parole préservée, décodage phonémique possible.

- Niveau anormal d’activité oscillatoire (moins d’inhibition ?) - Pas de contrôle de l’activité gamma par l’activité theta. - La segmentation de la parole et le décodage phonémiques sont perturbés.

Dyslexie

Autisme

Dyslexie versus Autisme

Remédiation dans la dyslexie

But: déplacer la réponse gamma vers des fréquence plus basses, et la relatéraliser à gauche

Gamma resonance in auditory cortex

ASSR asymmetry in dyslexics

Left

Right

controls

dyslexics

INTERVENTION

Lehongre et al. Neuron 2011 Giraud & Ramus, 2012 Lehongre et al., Frontiers 2014

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But: déplacer la réponse gamma vers des fréquence plus basses, et la relatéraliser à gauche

ASSR asymmetry in dyslexics

Left

Right

controls

dyslexics

INTERVENTION

Lehongre et al. Neuron 2011 Giraud & Ramus, 2012 Lehongre et al., Frontiers 2014

Comment faire ? L’autocalibration par neurofeedback La neurostimulation

Remédiation dans la dyslexie

Gamma resonance in auditory cortex