Epidémiologie, histologie et mécanismes de lésions pré néoplasiques gastriquesSÉMINAIRE DE DES – SAMEDI 9 AVRILCÉLINE SOMSOUK – PR SOBHANI

Introduction

u Cancer gastriqueu Adénocarcinome [90%]

u Tumeur neuro-endocrineu Tumeur stromale = GISTu Lymphome

u 2 types distincts d’adénocarcinomes gastriquesu Intestinal (bien différencié)

u Diffus (indifférencié)Morphologie, épidémiologie, pathogénèse, profil génétique différents

Introduction – Classification histologique des adénocarcinomes

Classification OMS 2000u Type histologique

u Adénocarcinome tubuleux

u Adénocarcinome papillaireu Adénocarcinome mucineux (colloïde muqueux)

u Adénocarcinome à cellules indépendantes (cellules en bague à chaton)

u Carcinome adéno-squameux

u Carcinome épidermoïdeu Carcinome à petites cellules

u Carcinome indifférencié

u Degré de différenciationu Bien différenciéu Moyennement différencié

u Peu différencié

Classification de Laurenu Intestinal

u Diffus

u Mixte ou inclassable

Introduction

u Facteurs de risque d’ADK gastriqueu Environnementaux

u Régime riche en sel, pauvre en fruits et légumes

u Consommation de tabacu Gastrite chronique atrophique secondaire à l'infection par Helicobacter pyloriu Infection à EBVu Antécédent de gastrectomie partielle ancienne (plus de 10 ans)

u Liés à l’hôteu Héréditéu Ulcère gastriqueu Gastrite atrophique auto-immune (maladie de Biermer)

FDR – Hérédité

u La plupart des cancers gastriques sont sporadiques ;u Agrégation familiale dans 10% des cas ;u Cancers gastriques (vraiment) héréditaires = 1-3% :

u Cancer Gastrique Diffus Héréditaire (CGDH) [1]

u Transmission autosomique dominante, pénétrance élevée

u Mutation gène CDH1 codant pour la E-cadhérine

u Gastric Adenocarcinoma and Proximal Polyposis of the Stomach (GAPPS) [2]

u Transmission autosomique dominante, pénétrance incomplète

u Familial intestinal Gastric Cancer (FIGC) [3]

u Autres (Lynch, PAF, Li-Fraumeni, Peutz Jeghers, polypose juvénile…)

[1] van der Post RS, et al. Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet 2015[2] Worthley DL, et al. Gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach (GAPPS): a new autosomal dominant syndrome. Gut 2012[3] Corso G, Roncalli F, Marrelli D, et al. History, pathogenesis, and management of familial gastric cancer: original study of John XXIII's family. Biomed Res Int 2013

✓ 2 apparentés au 1er ou 2e degré avec un CGDH < 50ans

✓ 3 apparentés au 1er ou 2e degré sans critère d’âge

Épidémiologie

u GLOBOCAN 2012 (OMS)u 952 000 nouveaux cas

u 5e cause de canceru 723 000 décès

u 3e cause de décès par cancer

Épidémiologie

Épidémiologie

Épidémiologie

u FRANCIM (France Cancer Incidence et Mortalité) a estimé pour 2012:u 6556 nouveaux cas en France

u Taux d’incidence chez H = 7,0/100 000 et chez F = 2,6/100 000

u Baisse annuelle moyenne de l’incidence de 2,2% de 2005 à 2012

u 4411 décès (64% chez l’H)

u Taux de mortalité chez H = 4,4/100 000 et chez F = 1,7/100 000

u Baisse annuelle moyenne de la mortalité de 2,8% de 2005 à 2012

http://www.invs.sante.fr/Dossiers-thematiques/Maladies-chroniques-et-traumatismes/Cancers/Surveillance-epidemiologique-des-cancers/Estimations-de-l-incidence-de-la-mortalite-et-de-la-survie/Estimation-de-l-incidence-et-de-la-mortalite-par-cancer-en-France-metropolitaine-entre-1980-et-2012-Tumeurs-solides

Épidémiologie

http://www.invs.sante.fr/Dossiers-thematiques/Maladies-chroniques-et-traumatismes/Cancers/Surveillance-epidemiologique-des-cancers/Estimations-de-l-incidence-de-la-mortalite-et-de-la-survie/Projections-de-l-incidence-et-de-la-mortali te-par-cancer-en-France-metropolitaine-en-2015-Tumeurs-solides

Lésions pré-néoplasiques

u Gastrite chronique active non atrophiqueu Gastrite atrophique multifocaleu Métaplasie intestinaleu Dysplasie

u Carcinome invasif

Lésions pré-néoplasiquesHelicobacter pylori ➔ gastrite

Genta. Helicobacter pylori, Inflammation, Mucosal Damage, and Apoptosis: Pathogenesis and Definition of Gastric Atrophy. Gastroenterology 1997

Gastrite chronique active non atrophique

u Infiltration du chorion par des lymphocytes et macrophages

u « Active » = inflammation aigue focale = infiltration de PNN dans le chorion et dans la couche épithéliale

Gastrite atrophique

u Perte multifocale des glandes gastriques originalesu Glandes sécrétrices de mucus dans

l’antre

u Cellules pariétales, cellules principales dans le corps

u Remplacement par de la fibrose

Gastrite atrophique

Correa et al. Human Gastric Carcinogenesis : A Multistep and Multifactorial Process . Cancer research 1992

Perte de C pariétales et principales

Hypochlorhydrie

Élévation pH

Prolifération de la flore bactérienne intestinale (nitrate

réductase)

Nitrates ➔Nitrosamines mutagènes

u Hypergastrinémie réactionnelle = induction prolifération cellulaire

u Perte de C endocrines qui sécrètent des facteurs de croissance aidant à la régénération des tissus endommagés

Gastrite atrophique

u Score OLGA (Operative Link for Gastritis Assessment) ➔ Prédire le risque de cancer gastrique

Rugge M, et al. Staging and grading of chronic gastritis. Hum Pathol 2005

Métaplasie intestinale

u Apparition de glandes ayant un phénotype intestinalu Type I = « complet » : métaplasie de type grêle

u Type III = « incomplet » : métaplasie de type colique

u Jonction entre l’antre et le corps (angulus ++)

u Diminution des sécrétions gastriques => hypochlorhydie, diminution taux de pepsinogène et de gastrine.

Métaplasie intestinale

MI complète MI incomplète

Muqueuse de type grêle Muqueuse de type colique

Cellules caliciformes, entérocytes et villosités intestinales (bordure en brosse)

Cellules caliciformes irrégulières, sans bordure en brosse

æ expression mucines gastriques (MUC1, MUC5AC et MUC6) ä expression mucine colique (MUC2)

co-expressiondes mucines de type gastrique et de MUC2

Métaplasie intestinale

u Score OLGIM (Operative Link for Gastritis Intestinal Metaplasia)

Capelle LG et al. The staging of gastritis with the OLGA system by using intestinal metaplasia as an accurate alternative for atrophic gastritis. Gastrointest Endosc 2010

Dysplasie

u Cellules néoplasiques (larges, hyperchromatiques, noyau désorganisé) ; confinées aux structures glandulaires, sans franchissement de la membrane basale,

u Bas ou haut grade selon le degré d’atypie nucléaire.

A: Normal – B: Dysplasie de haut grade de l’antreDysplasie de bas grade

Lésions pré-néoplasiques

A: Normal mucosa. B: Chronic gastritis.

C: Mucosal atrophy. D: Intestinal metaplasia.

E: Dysplasia. F: Intestinal-type carcinoma

Hartgrink et al. Gastric cancer. Lancet 2009

Lésions pré-néoplasiques

u Cohorte de 92,250 patients aux Pays-Bas,u Risque de cancer gastrique au cours de la 1ère année

de surveillanceu 0,7% en cas de métaplasie intestinaleu 2,1% en cas de dysplasie de bas gradeu 24,9% en cas de dysplasie de haut grade

u Dans les 5 ans suivant le diagnostic, incidence annuelle de cancer gastrique:u 0.1% en cas de gastrite atrophiqueu 0.25% en cas de métaplasie intestinaleu 0.6% en cas de dysplasie de bas grade u 6% en cas de dysplasie sévères

De Vries et al. Gastric Cancer Risk in Patients With Premalignant Gastric Lesions: A Nationwide Cohort Study in the Netherlands. Gastroenterology 2008

Lésions pré-néoplasiques

Tan, Yeoh et al. Genetics and molecular pathogenesis of gastric adenocarcinoma. Gastroenterology 2015

Base de détection des sujets à risque

u Importance de prévention :u Recherche systématique d’H. pylori au sein des familles (+ index atteint de CG)

u Sérologie : peu contributive car non décisionnelle

u Test respiratoire: référencé

u Endoscopie?

u Importance de modification microscopique per endoscopie :u Chromoendoscopie

u Endomicroscopie confocale par laser

u Biopsie: Détection d’H. pylori et ses facteurs de résistance ➔ PCR

Test respiratoire à l’urée marquée au 13C

u Détection d’une infection active par la mise en évidence d’une activité uréasique

u En présence de H.pylori, l’ingestion d’urée marquée par un isotope non radioactif du carbone est suivie du rejet de CO2 marqué dans l’air expiré

u Se et Sp > 95%u Réalisation

u ≥4 semaines après l’arrêt des ATB

u ≥ 2 semaines après l’arrêt des IPP

Conclusion

u Cancer gastrique :u Incidence en diminution (-2%)

u 5e cause de cancer – 3e cause de décès par cancer

u Facteurs de risque du cancer gastrique :u Environnement (Hp, tabac, alimentation)

u Génétique

u Histologie des lésions précancéreuses :u Gastrite chronique : infiltration lymphocytes (chorion) + PNN (chorion + épithélium)

u Gastrite atrophique : disparition des glandes gastriques, remplacées par fibroseu Métaplasie intestinale : apparition de glandes ayant un phénotype intestinalu Dysplasie: atypies cellulaires et nucléaires