Les Virus des Hépatites A, B, C, D et E Emmanuel GORDIEN (M.D – Ph.D) Laboratoire de...

Les Virus des Les Virus des Hépatites Hépatites

A, B, C, D et A, B, C, D et EEEmmanuel GORDIEN (M.D – Ph.D)Emmanuel GORDIEN (M.D – Ph.D)

Laboratoire de Bactériologie, Virologie, Laboratoire de Bactériologie, Virologie, HygièneHygiène

Associé au CNR des Hépatites B, C et Delta Associé au CNR des Hépatites B, C et Delta

CH&U Avicenne – BOBIGNYCH&U Avicenne – BOBIGNY

Hépatite Virale :Hépatite Virale :

Processus Inflammatoire du FoieProcessus Inflammatoire du Foie

lié à un Viruslié à un Virus

Le FoieLe Foie

LLee FFooiiee

Vascularisation du FoieVascularisation du Foie

Gros intestinGros intestin

Intestin grêleIntestin grêle

AorteAorte

Artère Artère hépatiquehépatique

Veine Veine porteporte

Veines Veines sus-Hépatiquessus-Hépatiques

FOIEFOIE

Veine cave inférieureVeine cave inférieure

Veine cave Veine cave inférieureinférieure

Fonctions du Foie (1)Fonctions du Foie (1)

• Métabolisme des Glucides, Protéines, Lipides :– Homéostasie du Glucose :

Glycogenèse – Néoglycogenèse - Glycolyse

– Synthèse des protéines plasmatiques :• AlbumineAlbumine, globulines, …• Facteurs de CoagulationFacteurs de Coagulation (Vitamine K dépendant)• Catabolisme des Acides Aminés

– Synthèse des Lipoprotéines Complexes• Estérification des Acides Gras• Liaison des Triglycérides, du Cholestérol

Fonctions du Foie (2)Fonctions du Foie (2)

• Détoxication de nombreuses drogues

• Synthèse de la Bile– Principale voie d’excrétion des métabolites voie d’excrétion des métabolites

toxiquestoxiques, du cholestérol et des déchets lipidiques

– Digestion et à l’absorption efficaces des l’absorption efficaces des graissesgraisses

– Stockage dans la vésicule (jeûne)

Le Lobule HépatiqueLe Lobule Hépatique

Unité Fonctionnelle du FoieUnité Fonctionnelle du Foie

Hépatite Virale :Hépatite Virale :

Processus Inflammatoire du FoieProcessus Inflammatoire du Foie

lié aux Virus A, B, C, D et Elié aux Virus A, B, C, D et E

Les Virus responsables Les Virus responsables d’Hépatitesd’Hépatites

• Ont un tropisme pour l’Hépatocytetropisme pour l’Hépatocyte

• Appartiennent à des familles différentesfamilles différentes

• On distingue :

– 5 Virus des Hépatites A, B, C, D et E +++5 Virus des Hépatites A, B, C, D et E +++• Il existe des Récepteurs Spécifiques sur l’Hépatocyte

• Des facteurs spécifiques du Foie sont nécessaires à la réplication des virus (VHB, VHC,…)

– Autres virus responsables d’atteintes hépatiques d’atteintes hépatiques :

• Herpès Virus (CMV, EBV, Simplex)

• Adénovirus ; Dengue

• Cocksakie

– Virus Non A – Non E ?

Les 5 Virus des HépatitesLes 5 Virus des Hépatites

AA BB CC DD EE

Famille PicornaPicorna Viridae

HepadnaHepadna viridae

FlaviFlavi viridae

SatelittSatelittee

PicornaPicorna Viridae

Genre Hépato virus

Hepadna virus

Hépaci virus

Delta virus

Calici virus

Espèce VHA VHB VHC VHD VHE

Acide Nucléique

ARN(sb+)ARN(sb+) ADN (pdb)ADN (pdb) ARN(sb+ARN(sb+))

ARN(sb-)ARN(sb-) ARN(sb+ARN(sb+))

Symétrie Icosaèdre Icosaèdre Icosaèdre Sphère Icosaèdre

Enveloppe Non Oui Oui Oui* Non

AAAA BBBB CCCC DDDD EEEESource desSource desvirus

SellesSelles Sang / Produits dérivés du SangFluides corporels

Modes detransmission

Orale - fécale Percutanée et per Muqueuse

Infectionchronique

non oui non

Prévention Immunisation

passive (Igs)Vaccination

Dépistage DSBComportements

à risque

Précaution des eaux de boissonsen zone d’endémie

Orale - fécale

Immunisation

passive (Igs)Vaccination Comportements

à risque

Immunisation passive (Igs)Vaccination

SellesSelles

ouioui

Virus responsables Virus responsables d’Hépatitesd’Hépatites

Les Hépatites Virales : Enjeu de Santé Publique Mondial majeur

2 Milliards de sujets infectés par VHB

400 millions de porteurs chroniques du VHB

10 à 20 millions porteurs chroniques du VHD

170 millions de porteurs chroniques du VHC

2 millions de décès par an

Évolution vers la cirrhose et l’hépatocarcinome x

200

Le Virus de l’Hépatite Le Virus de l’Hépatite Virale BVirale B

(VHB)(VHB)

>2 milliards personnes exposées360 millions porteurs chroniques

Cirrhose et Carcinome hépato-cellulaire

520.000 morts par an

Résistance à l’InterféronVirus résistant aux antiviraux

Virus échappant à la réponse vaccinale

L’Hépatite Virale B :L’Hépatite Virale B : Problème de Santé Publique Mondial Problème de Santé Publique Mondial

MajeurMajeur

Prévalence de l’AgHBs≥ 8% (Forte) = 2-7% (Moyenne)

< 2% (Faible)

Modes de Transmission du Modes de Transmission du VHBVHB

Verticale Horizontale

Mère - Enfant Enfant -Enfant

FamillePersonnes à Personnes

Parentérale Sexuelle +++Transfusion

Activité Professionnelle

Toxicomanie I.V ou I.N

Tatouage ; Piercing

NosocomialeAccidents d’Exposition au Sang

Homo ou Hétéro

Histoire NaturelleHistoire Naturelle

Régions Non Endémiques Régions Endémiques

Infection : âge adulte Infection périnatale

Chronicité : 5% Chronicité : 80%

Cirrhose : 20 - 40 % Cirrhose : 20 - 40 % ?

CHC : 3 - 5% CHC : 20 - 50%

Le Génome du VHB Le Génome du VHB

Virus à ADN de 3,2Kb partiellement double brin

Régions spécifiques Enhancer 1 et 2 DR1 et DR2 TATAA

4 ORF Chevauchantes EnveloppeEnveloppe AgHBc, AgHBeAgHBc, AgHBe PolymérasePolymérase HBXHBX

Enhancer 2

Enhancer 1

Polymérase du VHBPolymérase du VHB

Réplication du Génome du Réplication du Génome du VHB VHB

par Rétrotranscriptionpar Rétrotranscription

(rt1) (rt344)

Particules ViralesParticules Virales

Génome

Polymérase

Domaine TP

Protéine du Core

CoreEnveloppe

Lipide

Hsc 70

L

MS

42 nm

17-25 nm

Variable

10101212 particules/ml de sang particules/ml de sang

ImmunologieImmunologie

ImmunopathologiImmunopathologi

e e

Élimination immune des Élimination immune des Hépatocytes infectésHépatocytes infectés

Hépatocyte infecté

Hépatocyte Non infecté

HBc/e AgHBV

CTLPerforineGranzym

eFas

CytokinesIFN/ TNF / IL12

NKT

Anticorps Neutralisants

Cytokines ?

Turn-over Cellulaire

ADNcccADNccc HLA I

NK

Élimination de Élimination de l’AgHBsl’AgHBs

Hépatocytes infectés


OncogenèseOncogenèseMutants Mutants

d’Echappement d’Echappement Infection OcculteInfection Occulte

ADNcccADNccc

Marqueurs d’infection Résolue :

Ac anti-HBsAc anti-HBsALAT = N

Foie = rémission

AgHBs

xx

AgHBs

Portage inactif de Portage inactif de l’AgHBsl’AgHBs


ADNcccADNccc

Marqueurs d’infection ALAT =

NFoie = rémission

RéactivationRéactivationVirus Sauvage ouMutant Pré-coreOncogenèseOncogenèse

Hépatocyte infecté

101022

101099 Seuil de détection

Anti-HBeAnti-HBe

Anti-HBsAnti-HBs

AgHBsAgHBs

Anti-HBc IgMAnti-HBc IgM

Anti-HBc TotauxAnti-HBc Totaux

AgHBeAgHBe

Con

cen

trati

on

Rela

tive

Durée d’exposition (mois)1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 10

Histoire NaturelleHistoire Naturellede l’infection VHB Résoluede l’infection VHB Résolue

ADN VHBADN VHB

101022

101099 Seuil de détection

Anti-HBeAnti-HBe

AgHBsAgHBsAnti-HBc Anti-HBc IgMIgM

Anti-HBc TotauxAnti-HBc Totaux

AgHBeAgHBe

Con

cen

trati

on

R

ela

tive

Durée d’exposition (Années)

1 2 3 4 5 6 7 (Mois) Années1 2 3 4 5 6 7 (Mois) Années

Anti-HBsAnti-HBs

Histoire NaturelleHistoire Naturellede l’infection VHB Résolue de l’infection VHB Résolue

(2)(2)

ADN VHBADN VHB

Diagnostic Diagnostic

de l’infection de l’infection

VHBVHB

Diagnostic directDiagnostic direct

– Détection de Détection de protéines viralesprotéines virales (ELISA +++ )(ELISA +++ )

• AgHBsAgHBs :: marqueur de l’infection VHB marqueur de l’infection VHB

• AgHBeAgHBe : marqueur de la réplication du : marqueur de la réplication du virus sauvagevirus sauvage

– Détection du Détection du génomegénome viralviral +++ +++ (PCR, TMA, hybridation)(PCR, TMA, hybridation)

marqueur de réplication des marqueur de réplication des virus sauvages et mutésvirus sauvages et mutés

Mise en évidence du virus ou ses Mise en évidence du virus ou ses

constituants constituants

Réaction immunologique de l’organisme Réaction immunologique de l’organisme

++++++

Ac anti-HBc IgManti-HBc IgM : infection aiguë Ac anti-HBc Totauxanti-HBc Totaux (IgG) : marqueur le plus fidèle

+++ Ac anti-HBeanti-HBe : premier verrou immunologique Ac anti-HBsanti-HBs : marqueur de résolution et de

protection

Diagnostic indirectDiagnostic indirect

Algorithme Diagnostique Algorithme Diagnostique (1)(1)

AgHBsAgHBs Ac anti HBc (IgG)Ac anti HBc (IgG)

D’emblée 22 marqueursmarqueurs (techniques ELISA)

Neg

Neg

NégatiNégatiff

Algorithme Diagnostique Algorithme Diagnostique (2)(2)


Neg

PoPoss

Ac anti Ac anti HBsHBs

Pos > 12 mUI/mlPos > 12 mUI/mlInfection RésolueInfection Résolue

Immunité Immunité assuréeassurée

Pos [8, 12] mUI/mlPos [8, 12] mUI/mlInfection Infection Résolue ?Résolue ?Immunité Immunité assurée ?assurée ?

NégatifNégatifAc HBc IsoléAc HBc Isolé

Algorithme Diagnostique (3)Algorithme Diagnostique (3)


IgM anti IgM anti HBcHBc

PositifPositif

AGE AGE ACEACE

PosPos

Hépatite Hépatite AiguëAiguë

ADN VHBADN VHB

> 2 . 10> 2 . 1055 UI/mlUI/ml

PosPos NegNeg

Hépatite ActiveHépatite Active

Hépatite Hépatite ChroniqueChronique

NegNeg

Algorithme Diagnostique (4)Algorithme Diagnostique (4)


PositifPositif

AGE AGE ACEACE

ADN VHBADN VHB

NegNeg PosPos

ADN VHB[< 2. 10[< 2. 103 3 –2. 10–2. 1044 UI/ml] UI/ml]

Portage InactifPortage Inactif

ADN VHB[> 2. 10[> 2. 1055 UI/ml] UI/ml]

HCA à Mutant pré coreHCA à Mutant pré core

Pré-S1Pré-S2

SPol

Pré-C

C

Brin(+) 2,4kb

Brin(-) 3,2kb

X

TATAAU5-like

DR1

DR2

Enh1Enh2

GRE

0/3221

Déterminant “a”(Vaccin et Ig anti-HBs)

Mutants AgHBs

Motifs T.I(Antiviraux)

Mutants Transcriptase Inverse

Pré-C la plus fréquente (PC)

Mutants pré-CC(Réponse anti-HBe)

Promoteur Basal du Core (BCP)

Mutants VHBMutants VHB

Temps

ADN VHBADN VHB (log UI/ml)

1 log1 log

1. Mutation

2. Rebond virologique

3. Rebond biochimique

4. Aggravation des lésions hépatiques

ALATALAT( N)

Dynamique de sélection Dynamique de sélection des “Mutants de Résistance” des “Mutants de Résistance”

NadirNadir

Pression Immunitaire /MédicamentsPression Immunitaire /Médicaments

4

8

9

7

6

5

22

1010

1212

88

66

44

Réactivation VHB : Réactivation VHB : DéfinitionDéfinition

• Chez patient ImmunodépriméChez patient Immunodéprimé– Porteur inactif de l’AgHBsPorteur inactif de l’AgHBs

– Anticorps anti-HBc isoléAnticorps anti-HBc isolé

– Infection ancienne résolueInfection ancienne résolue

• Augmentation de la charge virale VHBAugmentation de la charge virale VHB 1 log1 log du nadir de Charge virale

– Ou importante : > importante : > 2.105 UI/ml

• Absence d’infection A, C, D, ou E et d’infection systémique intercurrente

Tableaux Tableaux

Cliniques Cliniques

de l’infection VHBde l’infection VHB

Tableaux Cliniques Tableaux Cliniques (1)(1)

Porteur Inactif

1. AgHBs > 6 mois

2. AgHBe (-) et Ac anti HBe (+)

3. HBV DNA < 2.103/4 UI/ml

4. ALAT / ASAT normales

5. Anapath : signes modérés <F2

Hépatite Chronique(Virus sauvage)

1. AgHBs > 6 mois

2. AgHBe (+) et Ac anti HBe (-)

3. HBV DNA > 2.105 UI/ml

4. ALAT / ASAT ou Nale

5. Anapath : > F2 ou < F2

Hépatite Résolue1. ATCD hépatite aiguë ou

Chronique

2. AgHBs Négatif

3. Présence AcHBc et

4. AcHBs 10UI/L


Anticorps anti-HBc Isolé

1. ATCD hépatite aiguë ou Chronique

2. AgHBs Négatif 3. Présence AcHBc

4. AcHBs < 10UI/L


Tableaux Cliniques Tableaux Cliniques (2)(2)

Hépatite chronique( Mutant AgHBs)

1. AgHBs Négatif


3. HBV DNA Positif

4. PCR – Séquençage Env. : Mutations spécifiques

Hépatite Chronique(Mutant pré C-C)

1. AgHBs > 6 mois


3. Nadir HBV DNA 1 log UI/ml ou HBVDNA> 2.104 UI/ml

4. PCR – Séquençage pré C : Mutations spécifiques

Hépatite Chronique(Mutant polymérase)

1. AgHBs > 6 mois

2. AgHBe (-/+) et Ac anti HBe (-/+)

3. Nadir HBV DNA 1 log UI/ml ou HBVDNA> 2.104 copies/ml

4. PCR – Séquençage RT/ Pol : Mutations spécifiques

Hépatite B Occulte


2. AgHBs Négatif

3. AgHBe (-) et Ac anti HBe (-/+)

4. Ac anti HBc et anti HBs (-/+)

5. PCR Ultrasensible : Positive

Réactivation à virus mutant pré C


2. AgHBs positif

3.3. AcHBc IgM positifAcHBc IgM positif

4. AgHBe Négatif et AcHBe Positif

5. HBV DNA Positif

6. ALAT / ASAT

Réactivation à virus sauvage1. ATCD hépatite aiguë ou

Chronique

2. AgHBs positif

3.3. AcHBc IgM positifAcHBc IgM positif

4. AgHBe Positif

5. HBV DNA Positif

6. ALAT / ASAT

Tableaux cliniques (3)Tableaux cliniques (3)

Thérapeutiques Anti-Thérapeutiques Anti-VHBVHB

• ImmunomodulateursImmunomodulateurs– InterféronInterféron (recombinant; pégylé)

– Thymosin 1

– Vaccins Thérapeutiques

• Agents antiviraux (Analogues nucléos(t)ides)– LamivudineLamivudine– Adéfovir dipivoxyl Adéfovir dipivoxyl – Entécavir– Emtricitabine– Famciclovir– Autres …

• CombinaisonsCombinaisons

MutantsMutants

Vaccins contre l’Hépatite Virale B

NomNomProtéinesProtéinesProduits Produits des gènesdes gènes

C° C° (AgHBs)(AgHBs) VecteurVecteur CibleCible

Engerix BEngerix B SS 1010 mg mg S. CerevisiaeNourrissons, enfantsAdolescents < 15 ans

Adultes

GenGen Hevac B Hevac B (1989)(1989) S + pré SS + pré S 20 20 mgmg Cellules CHO Nourrissons, enfants

Adultes

HBVax HBVax (1997)(1997)

SS55 mg mg

1010 mg mg S. Cerevisiae

Nourrissons, enfantsAdolescents < 15 ans

AdultesDialysés

TWINRIXTWINRIX(VHA+VHB)(VHA+VHB)

SS 1010 mg mg

2020 mg mg S. Cerevisiae

Nourrissons, enfantsAdolescents < 15 ans

Adultes

INFANRIXINFANRIX SS 1010 mg mg S. Cerevisiae Nourrissons

HEXAVACHEXAVAC(Hexavalent)(Hexavalent)

SS 55 mg mg Nourrissons

(1989)(1989)

S. Cerevisiae

4400 mg mg

• Apparition de manifestations neurologiques et auto-immunes au décours de vaccination

SEP; AR; Lupus; Diabète; …

• Etudes prospectives: pas de confirmation +++

• Existe-t-il un risque ???Existe-t-il un risque ???

• Mécanismes éventuels :– Auto-immunité : mimétisme moléculaire

– Complexes immuns

– Contexte génétique (CMH, Hérédité, …)

– …

• Aucun cas décrit chez nourrisson et enfant +++Aucun cas décrit chez nourrisson et enfant +++

Vaccination Anti VHB et S.E.PVaccination Anti VHB et S.E.P

Journal of Autoimmunity, 2000 ;14 :1-10; N Engl J Med. 2001 Feb 1;344(5):319-26

Les Virus des Hépatites A, B, C, D et E Emmanuel GORDIEN (M.D – Ph.D) Laboratoire de...

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