Génétique Caring Mothers Strike Fatal Blow against Genetic Determinism ISIS frenchGénétique Santé
Les soins apportés aux futures mères portent un coup fatal au concept de
déterminisme génétique
De nouveaux résultats de la recherche scientifique sur la santé maternelle et infantile, placent l'environnement et le potentiel de l’épigénétique sur le devant de la scène, pour nous éclairer sur la façon dont les organisme vivants façonnent leur vie et celle de leur progéniture Dr. Mae-Wan Ho
Communiqué de presse d’ISIS en date du 14/01/2009
Une version entièrement référencée de cet article intitulé Caring Mothers Strike Fatal Blow against Genetic Determinism est accessible par les membres de l(ISIS sur le site suivant : www.i-sis.org.uk/caringMothersGeneticDeterminism.php
Une version électronique du rapport complet peut être téléchargée à partir du magasin en ligne ISIS. Télécharger maintenant
Les règles du déterminisme génétique ne dépendent ni de la génétique ni de l’environnement
Est-ce que c’est notre constitution génétique ou l'environnement qui détermine ce que nous sommes? De nouveaux résultats de recherche, assez sensationnels, sur la façon dont les soins maternels ont une influence durable sur le comportement de la progéniture, qui se perpétuent pendant des générations [1], nous indiquent que ce n'est même pas la bonne question qu’il convient de poser.
La preuve est apparue au début des années 1990, que l'absence de soins parentaux et/ou de mauvais traitements pendant l’enfance, peuvent contribuer et conduire à des comportements criminels [2]. Une étude parrainée par l’Institut National de la Justice des Etats-Unis, US National Institute of Justice, a montré que des enfants, qui ont connu une certaine négligence ou de la violence physique, se sont révélés à 53 pour cent plus susceptibles d'être arrêtés pour causes de délinquance juvénile et à 38 pour cent de plus comme adultes, comparativement à des enfants qui n'ont pas été négligés ou maltraités.
Une autre étude a révélé que 68,4 pour cent des détenus de sexe masculin, d'un établissement correctionnel de l’État de New York, étaient concernés par des enfances marquées par de la violence ou de la négligence: 71,2 pour cent pour les délinquants violents et 61,8 pour cent pour les délinquants non violents.
Il a été estimé que jusqu'à 70 pour cent des parents violents ont eux-mêmes subi des violences [3, 4], et que 20 à 30 pour cent des enfants ayant connu des violences sont
1
susceptibles de devenir eux-mêmes des agresseurs. Ces résultats chez l'homme sont reproduits dans des expériences chez les primates [1].
Il est clair que l'environnement joue un grand rôle, mais il n'est pas absolument déterminant que les enfants qui grandissent peuvent devenir des criminels, pas plus que leur composition génétique détermine ce qu'ils deviendront par la suite. Plus important encore, des changements de l'environnement peuvent souvent supprimer les dommages subis par des individus, ou par leurs parents, et qu’ils ont connus au début de leur vie, comme nous allons le voir par la suite.
Le mythe du déterminisme génétique est perpétré au sein du monde universitaire et académique
Le courant dominant de la recherche en génétique au cours des +dernières décennies, depuis la découverte de la double hélice d'ADN en 1953, a porté sur l'identification de "gènes" ou de "prédispositions génétiques" de chaque "caractère", réel ou imaginaire [5] (voir Living with the Fluid Genome, ISIS publication). Les caractères imaginaires sont très répandus dans la discipline hybride de la "psychologie évolutionniste", longtemps dédiée à l’invention des histoires sur les "avantages sélectifs" pour chacun des caractères de manière à ce que le gène puisse se retrouver "fixé" ou installé dans une population donnée par la sélection naturelle néo-darwinienne.
Une autre discipline hybride, la "génétique du comportement", anciennement dédiée à des études fondées sur des jumeaux identiques, a commencé à identifier des marqueurs de comportement à partir de l'ADN (gène) ; c’est ainsi qu’il fut affirmé d’ailleurs la mise en évidence d’une tendance à l'augmentation des comportements violents chez les garçons qui avaient vécu une maltraitance pendant leur l'enfance [6] .
Le gène codant pour l'enzyme monoamine oxydase A (MAOA) - impliquée dans le métabolisme des neurotransmetteurs - existe en deux variantes, une expression de haute activité et une seconde qui présente un faible taux d'activité. Alors que tous les garçons de l'étude ont affiché une augmentation de la "disposition à la violence", s’ils ont reçu de mauvais traitements étant enfants, les personnes à faible activité enzymatique semblent montrer une plus grande augmentation. Les chercheurs ont invoqué un effet résiduel dû à la faible activité de l’enzyme MAOA, tout en reconnaissant que l’effet principal est dû à l'environnement. Mais même cette faible prédisposition génétique a bientôt disparu, au fur et à mesure que davantage de données sont devenues disponibles [7].
Les généticiens du comportement ne sont pas les seuls à perdre du temps et des ressources à la poursuite de ténus "gènes marqueurs". Le projet de la carte génétique de prédisposition à des maladies a été la principale raison pour l’octroi des 3 milliards de dollars pour le Projet du génome humain, qui, quelques décennies plus tard, n’a abouti à un bien maigre résultat, essentiellement parce que ce n'est pas l'ADN génomique, mais bien les influences de l'environnement épigénétique, qui affectent de manière écrasante notre santé et notre bien-être [8 ] (voir From Genomics to Epigenomics SiS 41).
L’hérédité épigénétique
Une profusion d’effets génétiques d’origine maternelle
En matière d’hérédité, les effets maternels sur le développement sont bien connus et ils ont été démontrés dans de nombreuses espèces. Chez les mammifères, la longue période de gestation et les relations postnatales entre mère et enfant, fournissent des cas d’influences maternelles qui s'étendent jusque dans la vie adulte de la progéniture.
Un stress prénatal [15] et une malnutrition [16], vécus par la mère, touchent son système neuroendocrinien et produit un changement dans le développement du système nerveux de son foetus. Les soins reçus (habituellement donnés par la mère, mais qui peuvent être remplacés par des mères de substitution ou adoptives) au début de la vie du nourrisson, peuvent produire des changements dans le développement du système nerveux qui régule alors la réponse à des comportements sociaux et à une situation nouvelle. [17].
Ainsi, un environnement maternel, vécu par un organisme vivant en développement, peut jouer un rôle essentiel dans l'élaboration de son comportement d'adulte.
Toutefois, des observations portant sur certains effets qui peuvent être transmis à travers plusieurs générations, de mère en fille, à la petite-fille et au-delà, ont amené les chercheurs à y regarder encore de plus près.
Les soins apportés aux futures mères permettent de réduire le stress dans la vie de leurs descendants
3
L’un des meilleurs exemples de recherches portant sur les soins maternels chez les rats, se rapporte à ce que nous avons d'abord découvert en 2004 [18] ] (Caring Mothers Reduce Response to Stress for Life, SiS 24) et cette fascinante histoire continue.
Pour récapituler, les chercheurs de l'Université McGill à Montréal, au Canada, ont révélé, à partir de rates qui soignent leurs petits de manière adéquate, d’une part, et de rates qui ne le font pas de façon correcte, d’autre part, que les mères élaborent en conséquence la réponse de leur progéniture vis-à-vis du stress pour le reste de la vie de leurs petits ; cela est en corrélation avec les différents états d'expression des gènes qui sont concernés [19].
La rate lèche et prend bien soin de ses petits dans le nid pendant l'allaitement et courbe aussi son dos. Certaines (haut-LG) le font plus souvent que d'autres (bas-LG). La progéniture de la mère 'haut-LG' grandit avec moins de frayeur et est en mesure de mieux faire face au stress que chez la progéniture des mères 'bas-LG' ; par ailleurs, cela fonctionne via l'axe de hypothalamus-hypophyse-surrénale. L'ampleur de la réponse au stress hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) est une fonction d’un composé biochimique : la corticotrophine-releasing factor (CRF) qui est sécrétée par l'hypothalamus et qui active le système hypophyso-surrénalien. Celui-ci est modulé à son tour par un glucocorticoïde sécrété par l'hypothalamus, qui produit en retour une inhibition de la synthèse et de la sécrétion du facteur CRF, et qui va ainsi freiner la réponse par l’ axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien (HPA) et rétablir l'homéostasie.
Les descendants adultes de mères 'haut LG' présentent une augmentation de l’expression des glucocorticoïdes dans l'hippocampe et un renforcement de la sensibilité à la rétroaction des glucocorticoïdes. Cette augmentation de la sensibilité est due à une augmentation de l'expression du récepteur des glucocorticoïdes (GR), accompagnée par l'augmentation de l'expression d'un facteur spécial de transcription NGF-1-A, qui se lie au promoteur du gène GR afin d’accroître sa transcription.
Ces différences dans les états d’expression des gènes sont accompagnées par d'importantes différences dans la méthylation du promoteur GR : de faibles méthylations dans les descendances de mères 'haut-LG' et une forte méthylation dans la descendance des mères à 'bas-LG'.
Les chercheurs ont également trouvé une différence significative avec un taux plus élevé de l'acétylation des histones dans les protéines de la chromatine autour du gène GR (ce qui est compatible avec une expression de l’activité du gène) dans la descendance des mères 'haut-LG' par rapport à la progéniture des mères 'bas-LG'.
Un fait intéressant : un changement croisé [en quelque sorte une adoption croisée] entre les mères nourricières, de la progéniture de mères à ‘haut-LG’ avec la progéniture des mères ‘bas-LG’, à un jour après la naissance, induit des changements dans la descendance en correspondance avec la mère nourricière ; cela est en corrélation avec des changements dans l'expression de l’état des gènes. (Donc, les parents adoptifs peuvent influencer leurs petits d’adoption de façon biologique!)
Les différents états de l’expression des gènes, sont acquis au cours de la première semaine de vie et ils persistent jusqu’à l'âge adulte. Les petits des deux types de mères,
'haut-LG' et 'bas-LG', commencent leur existence pratiquement de la même façon. Juste avant la naissance, l'ensemble de la région du promoteur GR n’est aucunement méthylé, dans les deux cas. Cela s’explique par le fait que la plupart des marques génétiques sont effacées dans les cellules germinales. Au premier jour après la naissance, la méthylation est également la même dans les deux groupes. Mais les changements se produisent selon le comportement de la mère dans la période critique de la première semaine de vie et ces changements restent stables par la suite.
Néanmoins, ces changements dans la méthylation de l'ADN et dans l'acétylation des histones pourraient être inversés, même chez les adultes, comme cela a été démontré par la méthode, plutôt radicale, qui consiste à injecter des activateurs ou des inhibiteurs chimiques dans le cerveau, avec des changements concomitants dans la réponse ultérieure des adultes face à un stress.
Ainsi, le fait d’injecter de la Trichostatine A (TSA), qui est l'inhibiteur de désacétylase des histones, dans le cerveau des enfants de mères 'bas-LG', a augmenté l’acétylation des histones et la diminution de la méthylation du promoteur GR : ainsi cela améliore l'expression du GR à des niveaux identiques à ceux observés dans le cerveau de la descendance des mères ‘haut-LG’. Et lorsque ces petits ont été testés avec différents niveaux de stress, ils se sont comportés comme les descendants des mères ‘haut-LG’ [1].
D'autre part, l'injection de la méthionine, le précurseur de la S-adénosyl méthionine (SAM), le co-facteur méthylase de l'ADN, dans le cerveau des petits de mères 'haut-LG' a augmenté la méthylation du promoteur GR à des niveaux identiques à ceux de la descendance des mères 'bas-LG' : ainsi cela amène à une diminution de l’expression de GR et, en conséquence, ces petits changent de comportement de façon à ressembler aux petits de la progéniture de mères 'bas-LG'.
Ainsi, les états épigénétiques sont stables, mais dynamiques et plastiques : ceci n’apporte aucun argument pour soutenir toute forme de déterminisme génétique ou environnemental.
Les soins maternels et les hormones sexuelles
Qu'est-ce qui incite les mères à s’occuper de leurs petits ? L'hippocampe est le «centre émotionnel» du cerveau. Il est vulnérable au stress et richement fourni avec des récepteurs pour les hormones sexuelles et de la reproduction, et le fait de s’adonner à des soins maternels est régulé par les hormones.
Chez le rat, l'équipe de l'Université McGill a également constaté que les récepteurs de l'ocytocine sont nécessaires à l'expression du comportement maternel [20]. L’oxytocine (OT) est une hormone secrétée par l'hypophyse postérieure et elle stimule les contractions de l'utérus et l'éjection de lait. Des variations des niveaux du récepteur OT dans certaines régions du cerveau, telles que la zone médiane préoptique (MPOA) de l'hypothalamus (MPOS), sont fonctionnellement liées à des différences dans les soins maternels. Le récepteur OT lié dans le MPOA est augmenté chez les rates ‘haut-LG’ par rapport aux mère ‘bas-LG’. En outre, les différences du récepteur OT lié dans le MPOA entre femelles ‘haut-LG’ et ‘bas-LG’ sont dépendantes des œstrogènes : elles sont éliminées par l'ovairectomie et rétablies avec l’apport d’œstrogène de remplacement.
5
Mais alors que les femelles ‘haut-LG’ ovairectomisées répondent aux estrogènes avec une augmentation du récepteur OT lié, les femelles ‘bas-LG’ ne montrent pas un tel effet.
Les études sur les souris suggèrent que la régulation des oestrogènes du récepteur OT
lié dans le MPOA, nécessite un sous-type α du récepteur d'œstrogène (ERα). De
manière significative, une augmentation de l’expression de ERα, mais pas de ERβ (un autre sous-type de récepteurs des estrogènes), a été retrouvée dans le MPOA des mères allaitantes, aussi bien chez les mères ‘haut-LG’ et que chez les mères ‘bas-LG’, ainsi que chez leurs descendances vierges non allaitantes.
ERα est un facteur de transcription activé par liaison, qui régule la transcription des
œstrogènes liés. La réponse cellulaire à l'œstrogène dépend de la quantité de ERα présents.
Les chercheurs ont constaté que 6 jours après la naissance, l’expression de ERα dans le MPOA des descendances femelles, provenant de mères ‘haut-LG’ est sensiblement augmentée par rapport à celle des descendances femelles provenant de mères ‘bas-LG’ et cet état se prolonge dans l'âge adulte : cela explique pourquoi les progénitures femelles des mères, respectivement ‘haut-LG’ et ‘bas-LG’ deviennent en conséquence des mères respectivement ‘haut-LG’ et ‘bas-LG’ ; cette situation épigénétique se perpétue via la lignée femelle, au moins et jusqu'à ce que la situation se trouve perturbée par une intervention liée à l’environnement.
Une intervention efficace de l'environnement réside dans une adoption croisée, dans laquelle les descendants biologiques de mères ‘haut-LG’ et ‘bas-LG’s se retrouvent mutuellement échangées dans les 12 heures qui suivent la naissance, puis élevées à
l'âge adulte et chez lesquelles on a ensuite examiné l’expression de ERα dans le MPOA.
Effectivement, l'expression de ERα dans le MPOA des femelles adultes nées de mères ‘bas-LG’, mais encouragées et stimulées par une mère ‘haut-LG’, devient identique à celle de la descendance biologique normale de la mère ‘haut-LG et, inversement,
l’expression de ERα dans le MPOA des femelles adultes nées de mères ‘haut-LG’ mais élevées par des mères ‘bas-LG’, ressemblait à celle de la mère biologique normale de la descendance des mères ‘bas-LG’.
L’adoption croisée en tant que telle n'a pas d'effet : les échanges entre deux descendances de mères ‘bas-LG’, ou entre deux descendances de mères ‘haut-LG’, n'a
pas modifié l’expression de ERα dans le MPOA des progénitures concernées.
Corrélées avec une expression de ERα faible ou élevée dans le MPOA, il y avait des différences importantes et significatives dans la méthylation des sites CpG dans
l'ensemble du promoteur ERα ; de manière significative des niveaux élevés de méthylation ont été retrouvés dans le promoteur des progénitures avec une faible
expression de ERα dans le MPOA, comparativement à une expression élevée de ERα , dans le MPOA.
Les soins maternels influencent le développement du cerveau et de nombreuses fonctions des gènes
6
De toute évidence, les soins maternels ne sont pas seulement sous l'influence de quelques gènes. L'équipe de l'Université McGill a déjà constaté que chez les rats, l'augmentation de l'anxiété, en réponse au stress chez les petits issus de mères ‘bas-LG’, est associée à une réduction du développement neuronal et de la densité des synapses dans l'hippocampe. Par ailleurs, la progéniture de mères ‘haut-LG’, présente une augmentation de survie des neurones et de synapses dans l'hippocampe et une amélioration des performances cognitives dans des conditions stressantes. Ces observations suggèrent finalement une influence [positive] des soins maternels sur le développement du cerveau et sur l'expression des gènes.
Afin d'examiner l'effet sur l'expression des gènes des mères ‘haut-LG’ et ‘bas-LG’, ainsi que l’effet de l’injection de la Trichostatine A (TSA) et de la méthionine, les quatre groupes de traitement [du dispositif expérimental] ont été comparés avec les groupes de témoins en utilisant la technique des puces à ADN (microarrays) pour surveiller les changements dans l'ARNm de 31.099 produits élémentaire de transcription [21].
Un total de 303 transcripts (0,97 pour cent) ont été modifiés dans la descendance des mères ‘haut-LG’ par rapport à la progéniture de mères à ‘bas-LG’ : 253 transcriptions (0,81 pour cent) régulées vers le haut et 50 transcriptions (0,15 pour cent) régulées vers le bas. Le traitement avec le TSA des progénitures des mères ‘bas-LG’ a changé 543 transcriptions (1,75 pour cent): 501 transcriptions (1,61 pour cent) régulées vers le haut et le reste, 42 transcriptions (0,14 pour cent) régulées bers le bas. Le traitement à la méthionine des descendants des mères ‘haut-LG’ a changé 337 transcriptions (1,08 pour cent), avec 120 (0,39 pour cent) régulées vers le haut et 217 (0,7 pour cent) régulées vers la bas.
Les résultats suggèrent que les soins maternels, prodigués au cours de la première semaine de vie, déterminent l'expression de centaines de gènes dans la progéniture à l’état adulte, mais elles sont néanmoins réversibles, même chez l'adulte.
Les soins maternels ont tendance à activer plus de gènes dans leur progéniture que chez les mères qui ne fournissent pas de soins adéquats. Les résultats du traitement TSA se situent principalement dans l'activation de gènes, comme prévu ; les résultats du traitement à la méthionine se traduisent en majorité par la mise en veilleuse des gènes (silencing genes).
Les transcriptions modifiées par les soins maternels, par les traitements à la TSA et à la méthionine, se répartissent en plusieurs classes appartenant aux phénomènes suivants : métabolisme général, énergétique cellulaire, transduction du signal (y compris les récepteurs liés aux membranes, kinases des messagers intracellulaires, phosphatases et des facteurs de transcription), synthèse des protéines, renouvellement, pliage et échanges intracellulaires des protéines, développement neuronal, y compris les protéines de la matrice extracellulaire et des protéines du cytosquelette, qui définissent l'architecture des connexions synaptiques.
Bien que les transcriptions soient changées du fait des soins maternels, ainsi que par les traitement à la TSA ou à la méthionine, elles relèvent de la même catégorie et se chevauchent : elles ne sont pas exactement les mêmes. Le traitement à la TSA induit l'expression d'une collection de transcriptions élémentaires particulières. De même, le traitement à la méthionine aboutit à des transcriptions régulées vers le bas qui sont
7
différentes de celles observées dans la descendance des mères ‘bas-LG’ peu performantes.
Implications pour la santé mentale et psychique
Bien que les effets épigénétiques de comportement maternel aient été élaborés dans la plupart dans le détail chez des rongeurs, il est possible que des effets similaires puissent se produire chez d'autres espèces, y compris chez les primates et les humains, comme l’a souligné Françoise Champagne, membre de l'équipe de l'Université McGill, maintenant à l'Université de Columbia, à New York, aux États-Unis [1].
Des comportements violents chez les macaques rhésus et à queue de cochon ont été démontrés et ils peuvent être transmis de mère en fille, avec des influences multiples sur les caractéristiques neurobiologiques et comportementales chez les petits.
Chez les êtres humains, l'absence de soins parentaux ou les violences subies pendant d'enfance, peuvent contribuer à des comportements criminels (comme mentionné plus haut). En outre, l'absence de soins parentaux et une surprotection par les parents ("affectionless control") sont des facteurs de risques pour la dépression, pour des caractères de conduite antisociale comme adulte, pour des troubles de l'anxiété, la toxicomanie, des troubles obsessionnels compulsifs et des troubles de déficit d'attention. Inversement, les personnes qui ont bénéficié de niveaux élevés de soins maternels ont été jugées comme ayant une haute estime de soi, des caractères peu anxieux et moins de cortisol salivaire, en réponse au stress.
Des études de longue durée ont montré que l'attachement mère-enfant est primordial dans l'élaboration du plan cognitif, affectif et social de l'enfant. Tout au long de l'enfance et de l'adolescence, les enfants qui se sentent en sécurité ont plus de confiance en eux, plus d'estime de soi et une meilleure autonomie. Les enfants en sécurité ont aussi une meilleure régulation émotionnelle, ils expriment plus d'émotions positives et sont en état de mieux répondre au stress. De jeunes enfants aux repères désorganisés sont souvent associés à de plus grands risques de développer plus tard une psychopathologie, y compris des troubles dissociatifs, un comportement agressif, des troubles de conduite et de violence sur soi.
Relation entre la nutrition et la santé mentale
Les effets dramatiques des traitements par injection de la Trichostatine A, ou TSA, et de la méthionine pour modifier les formes d'expression de gènes chez les rats, ont également des implications évidentes pour l’intervention en cas de drogues ou, mieux encore, pour l’intervention et la prévention grâce à une nutrition adéquate, comme l'ont souligné les chercheurs dans un article d’une revue scientifique [22].
Chez le rat, il a été démontré que la L-méthionine alimentaire était cruciale pour le développement normal du cerveau et sa carence est impliquée dans le vieillissement cérébral et les troubles neuro-dégénératifs. La biosynthèse de la SAM (cofacteur de l'ADN méthyl transférase) est tributaire de la disponibilité des folates alimentaires, de la vitamine B12, de la méthionine, de la bétaïne et de la choline.
8
Une carence en choline au cours du développement modifie les niveaux de la SAM ainsi que la méthylation générale, aussi bien que celle qui dépend de gènes spécifiques. Il a été démontré qu’une disponibilité prénatale en choline avait un impact sur la prolifération des cellules neurales, ainsi que sur les facultés d’apprentissage et la mémoire à l'âge adulte.
Plusieurs études ont montré que des facteurs alimentaires, dont le zinc et l'alcool, peuvent influer sur la disponibilité des groupes méthyl pour la formation de la SAM et influencer ainsi la méthylation CpG. Des apports maternels supplémentaires de méthyle, influencent positivement la santé et la longévité de la progéniture.
D'autres études ont montré que certaines composantes de l'alimentation peuvent agir comme des inhibiteurs de l'histone déacétylase (HDACI), y compris le disulfure de diallyle, le sulforaphane et le butyrate. Par exemple, le brocoli, qui contient de hauts niveaux de sulforaphane, a été associé à l'acétylation H3 et H4 de cellules mononucléaires du sang périphérique chez la souris, 3 à 6 heures après la consommation.
Les inhibiteurs de l'histone déacétylase (HDACI), sont un domaine de recherche comme agents anti-inflammatoires et neuro-protecteurs dans les maladies auto-immunes comme le lupus et la sclérose en plaques. Le butyrate de sodium s’est avéré avoir des effets antidépresseurs chez la souris.
Ces expériences indiquent une possibilité pour que le régime alimentaire puisse avoir une influence sur le phénotype par le biais d’un remodelage de l’épigénotype. Ainsi, le renversement de dommages épigénétiques peut être déclenché par des variations stables dans les conditions environnementales, comme la nutrition, et pas seulement par des agents pharmacologiques.
Dans l'ensemble, ces résultats remarquables des soins maternels sur les effets épigénétiques montrent combien il est important pour les sociétés de s'occuper du bien-être des enfants et des mères, dans le but d'assurer la santé à la fois physique et mentale des générations futures.
Définitions et compléments en français
Acétylation : c’est l'addition d'un groupement CH3-C=O sur les résidus lysine en position N-terminale ou au sein de la chaîne polypeptidique.
9
Exemples : la CREB-binding protein (CBP) - [CREB : "cAMP response element binding protein"] et la protéine p300 qui agissent sur les histones.
Cette modification post- traductionnelle neutralise la charge positive et modifie la taille de la chaîne latérale des résidus lysine ce qui induit un changement de conformation des protéines modifiées et le mode d'interaction avec leur molécules cibles, en particulier l'ADN qui est chargé négativement.
L'acétylation est une modification réversible et le clivage est catalysée par des déacétylases.
L'acétylation et la désacétylation ont une incidence sur la structure de la chromatine et donc jouent un rôle capital dans la régulation de la transcription des gènes.
En effet, des complexes d'acétylation (exemple : [CBP/p300 - PCAF] dans la figure ci- contre) ou de désacétylation (exemples : Sin3, SMRT/NcoR) sont recrutés par les facteurs de transcription liés à l'ADN ("TF") en réponse à certains signaux ("Regulatory Signaling Pathways").
• l'hyper-acétylation des histones par les histones acétyltransferases (HAT) est associée à l'activation de la transcription.
• la désacétylation par les histones désacétylases ("histone deacetylase" - HDAC) est associée à la répression de la transcription.
• en augmentant la compacité de la chromatine.
• en diminuant la force d'interaction entre les histones et l'ADN.
• en créant des sites de fixation pour les complexes d'activation de la transcription. Certains de ces complexes contiennent des protéines à bromo-domaines qui fixent les lysines acétylées.
La désacétylation réprime la transcription via des mécanismes inverses. Au niveau de l'organisme, l'acétylation joue un rôle important dans l'immunité, le rhythme circadien et la construction de la mémoire.
Lire la suite sur le site suivant : ead.univ-angers.fr
Acétylation des histones et réponse transcriptionnelle /
Problèmes posés - Une fois actives, les facteurs de transcription sont presents dans le noyau, mais la plupart du temps ils ne peuvent pas soit interagir avec l'ADN soit permettre la fixation du complexe d'initiation de la transcription. Les promoteurs sont refermes sous forme de nucléosomes, la chromatine est compacte, plusieurs étapes sont donc nécessaires pour aboutit a l'activation complète des gènes cibles lorsque la cellule reçoit un signal extérieur. Activite Transcriptionnelle et Chromatine Il est connu depuis longtemps que les zones actives de l'ADN ne sont pas celles qui sont compactees. Dans ces regions, les promoteurs ne sont probablement pas accessibles. Un activateur de la transcription doit donc parvenir a dissocier le nucleosome pour activer l'expression des genes qu'il controle. Activateurs, Répresseurs et Acétylation L'activation ou la repression de la transcription s'explique entre autres par la capacite des facteurs de transcription a ouvrir ou fermer les promoteurs. L'Acétylation des Histones Regule l'Activite Transcriptionnelle Il a ete decouvert recemment que les histones oscillaient entre des etats d'acetylation differents. Les histones acetylases dissocient la chromatine et permettent l'activation de la transcription. Les histones deacetylases referment la chromatine et bloquent toute activite. Mode d'Action des Histones Acétylases L'acetylation des histones se fait sur la partie NH2 terminale. Elle neutralise la charge positive de la partie N terminale des histones. Des modifications electrostatiques expliquent alors le changement de conformation du nucleosome, les charges negatives de l'ADN etant moins attirees par la partie Nter des histones maintenant neutre. Il est probable que chaque histone soit modifiee de maniere differente et specifique et que cela implique des reponses differentes, mais cet aspect reste pour l'instant mal connu. Facteurs de Transcription et Histone Acétylases Une des etapes essentielle de l'activation d'un facteur de transcription est donc son association avec une acetylase (activateur) ou deacetylase (represseur). Ce co-facteur va moduler l'accessibilite des promoteurs et permettre ou non la regulation. Importance des Histones Acetylases La regulation par acetylation/deacetylation semble etre commune a tous les facteurs de transcription. L'association avec une histone acetylase (ou deacetylase) constitue une etape initiale et obligatoire de l'activation transcriptionnelle. La Voie de l'AMP Cyclique, les Facteurs CREB La premiere acetylase a ete decouverte en etudiant la voie de l'AMPc. L'augmentation des taux d'AMPc induit la migration de la sous-unite catalytique de la PKA dans le noyau. La PKA phosphoryle alors les facteurs de transcription CREB, ce qui induit leur activite. La PKA Induit l'Association CREB-CBP Les facteurs de transcription CREB sont toujours presents sur l'ADN, la phosphorylation par PKA n'a pas d'effets sur cette interaction. La recherche de co-facteurs a permis de decouvrir la molecule CBP/p300 puis de mettre en evidence son activite acetylase. La phosphorylation par la PKA active les facteurs CREB en induisant leur association avec
12
l'histone acetylase p300/CBP. CBP Permet l'Activation par CREB Apres contact avec CBP, les facteurs de transcription CREB sont associes a une activite acetyl transferase qui leur permet d'ouvrir efficacement le promoteur. CBP assure egalement le lien avec l'ARN polymerase via une helicase. Importance de CBP dans la voie de l'AMPc Il est possible de confirmer l'importance de CBP dans la reponse a l'AMPc: la microinjection dans le noyau d'anticorps anti-CBP bloque toute reponse transcriptionnelle activant la voie de l'AMPc. Des IgG controles n'ont pas d'effets. Résumé Dans des conditions normales, les promoteurs et leurs zones de regulation sont difficilement accessibles aux facteurs de transcription. Pour activer les genes cibles, ces zones doivent acquerir une conformation plus lache pour permettre l'acces de ces regulateurs. Cette ouverture du nucleosome est faite grace a des histones acetylases qui transferent un groupement acetyl sur les histones, destabilisant les interactions qui maintiennent le nucleosome. D'un point de vue general, un facteur de transcription active dans le noyau doit donc former un complexe avec une histone acetylase pour ensuite pouvoir activer la transcription. Une des principales histones acetylases est la molecule CBP. Son importance est soulignee par des experiences d'inactivation de genes qui sont lethales chez la souris en raison de problemes importants rencontres au cours du developpement embryonnaire. Ce resultat souligne l'importance de cette molecule. Les Exemples de AP-1, Smads et STAT3 Apres activation par le PDGF, le TGF ou l'IL-6, AP-1, Smads et STAT sont donc sous forme actives dans le noyau, mais pour assurer leur fonction transcriptionnelle, ils doivent modifier la structure de la chromatine. A la suite de l'activation de AP-1 par erk, on observe effectivement que AP1 forme un complexe avec CBP, ce qui assure probablement un acces correct au promoteur du gene de la cycline D. Cette interaction avec CBP est donc un des points essentiels de la cascade d'activation induite par le PDGF et aboutissant a la proliferation de la cellule. Les memes effets sont observes avec les Smads pour expliquer l'activation mediee par le TGF. De meme, l'interaction entre STAT3 et CBP se fait par la fixation de l'histone acetylase sur le domaine d'activation de STAT3, ce qui explique les effets de ce facteur de transcription. Par consequent, en modifiant le domaine d'activation de STAT3 par mutagenese dirigee, on perd son activite, puisque ces co-facteurs ne peuvent plus se fixer. Les Histones Déacétylases Un facteur de transcription n'est pas uniquement un activateur. Dans de nombreux cas, ces molecules agissent comme represseur de la transcription en bloquant l'expression de genes cibles. Cette inhibition est tres souvent associee a une "fermeture" de la chromatine. Plus compacte, elle ne permet plus l'acces du complexe d'initiation de la transcription aux promoteurs. Cette compaction est mediee par des histones deacetylases qui eliminent les groupements acetyls des histones. Ainsi, le couple Rb/E2F bloque l'expression des genes de la phase S, et cet effet s'explique par l'interaction de Rb avec l'histone deacetylase HDAC. On peut alors decrire une famille de co-facteurs qui presentent une activite positive ou negative sur la transcription fonction de leur capacite a modifier la structure de la chromatine. Il est probable que de nombreux autres co- facteurs restent encore a decouvrir. Il est interessant de constater que certains facteurs de transcription peuvent interagir a la fois avec des histones acetylases et se comporter dans un premier temps comme activateurs, puis dans un deuxieme temps avec des histones deacetylases, se comportant alors comme inhibiteurs. C'est le cas pour E2F,
13
mais egalement pour les Smads. Perspective sur la Régulation de la Transcription Ces travaux permettent d'emettre une hypothese importante: certains facteurs de transcription ne seraient ni des activateurs ni des inhibiteurs. En fonction des conditions cellulaires et du type de stimulation recue par la cellule, ils seraient complexes a des histones acetylases ou deacetylases ou plus generalement a des co-facteurs activateurs ou inhibiteurs. Si cette hypothese est correcte, ces facteurs ne serviraient que de navettes pour amener sur l'ADN des molecules ayant la capacite de reguler la transcription, mais qui par elles memes ne peuvent pas interagir avec l'ADN.
Mail de l’auteur : olivier.coqueret@univ-angers.fr Source : http://www.med.univ-angers.fr/ discipline/bio_cel/Maitrise/CBP/
Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, axe hypothalamo-hypophyso-
corticosurrénalien (HPA) : c’est un terme de médecine. Sur le plan hormonal la
mécanique du stress dépend principalement de trois organes : les glandes surrénales sécrètent non seulement de l’adrénaline, qui permet une réaction immédiate de fuite ou de combat, mais aussi des gluco-corticoïdes qui agissent sur l’hypothalamus, lequel secrète le CRF exerçant un effet sur l’hypophyse qui produit l’ACTH et contrôle ainsi les glandes surrénales. Il existe donc une boucle régulatrice : l’activité des glandes surrénales agissant sur d’autres systèmes pour freiner leur activité. Source : http://www.medecine-des-arts.com/+-Axe-hypothalamo-hypophyso-+.html
Représentation schématique des interventions des cytokines dans le fonctionnement de l’axe du stress. In Stress, immunité et physiologie du système nerveux, Claude Jacque Département de l’Évaluation Scientifique, Inserm, jacque@tolbiac.inserm.fr et
Résumé
Accompagnant depuis la nuit des temps la vie des hommes, le stress n’apparaît pas sans conséquences sur leur état de santé. Le rôle des peurs, des émotions et des contraintes prégnantes dans l’apparition de maladies organiques ou psychiques a, depuis longtemps, fait l’objet d’observations cliniques. Les progrès récents des neurosciences et l’identification de mécanismes moléculaires communs aux systèmes nerveux et immunitaire offrent des pistes de recherches ou, du moins, indiquent des directions à prendre. En particulier celles des voies biologiques communes impliquées dans différents types de stress, psychologique, traumatique, endotoxique ou infectieux, dont les effets peuvent se conjuguer et se renforcer. Nous avons fait le choix des cytokines, molécules par excellence de l’immunité, mais aussi présentes dans le cerveau ainsi que leurs récepteurs, pour illustrer l’existence de supports moléculaires aux interactions entre stress, immunité et maladies mentales. Ce thème, déjà abordé par d’autres, est généralement traité par des neurobiologistes pour des neurobiologistes. Nous avons souhaité que cet article s’adresse plus particulièrement à ceux, médecins, psychiatres ou étudiants en psychologie et d’autres pour qui le monde des molécules paraît bien éloigné du psychisme. Source : http://www.erudit.org/revue/ms/2002/v18/n11/000475ar.html
‘bas-LG’ : qualification qui désigne, dans l’expérience rapportée dans cet article, le comportement des mères qui prennent peu de soin de leur progéniture, en étant avares des gestes appropriés de tendresse et d’attention envers leurs petits.
Brocoli, en latin Brassica oleracea var. italica, famille des Brassicacées : c’ est une plante potagère originaire du sud de l'Italie. Il fut sélectionné par les Romains à partir du chou sauvage. Ceux-ci l'appréciaient beaucoup, et la cuisine italienne l'utilise beaucoup. Il fut introduit en France par Catherine de Médicis.
Deux têtes de brocoli
Le brocoli présente une tige centrale ferme ramifiée en petits bouquets qui, à la floraison, sont parsemés de minuscules fleurs jaunes On le cueille avant l'éclosion de ses fleurs jaunes.
Le mot « brocoli » est dérivé du latin bracchium signifiant « branche », en référence à la forme du légume qui fait penser à des arbres miniatures. Habituellement de couleur vert foncé à vert sauge, le brocoli peut aussi être blanc ou pourpre (violacé).
Le brocoli, composé à 92 % d'eau, est un aliment peu énergétique, mais il possède en revanche de nombreux minéraux1.
Il a une action préventive du cancer (et principalement le cancer du colon) grâce aux fibres et aux composés soufrés et d'autres antioxydants : indoles, sulforaphane, glutathion, quercétine, β-carotène, brocoline (alcaloïde typique du brocoli) : ces
substances ont la propriété de neutraliser certains composés toxiques présents dans l'organisme (radicaux libres).
Pour la cuisine, le brocoli doit avoir des grains fins, des têtes fermes et bien serrées, bien vertes, tirant un peu sur le bleu ou le violet. On consomme les fleurs en boutons, ou tout juste fleuries, ainsi que les tiges encore tendres. On peut les faire sauter dans un wok avec des carottes coupées façon julienne. Extrait du site http://fr.wikipedia.org/wiki/Brocoli Le brocoli (Brassica oleracea italica) appartient à la vaste famille des crucifères, de même que tous les autres choux (choux verts, choux rouges, choux-fleurs, choux de Bruxelles...) ainsi que les navets, le cresson, les radis. On en consomme les jeunes inflorescences, c’est-à-dire les groupes de boutons floraux peu développés.
La composition du brocoli se rapproche de celle des autres choux. Comme eux, il renferme assez peu de glucides (en moyenne 2,4 g aux 100 g). Ils sont constitués surtout par du fructose et du glucose, et en moindre proportion par du saccharose. On relève aussi de petites quantités de pentosanes et d’hexosanes, des glucides à 5 et 6 atomes de carbone, ainsi que de substances polyuroniques dérivées de polysaccharoses. Les protides atteignent 3 g pour 100 g, une valeur plutôt élevée pour un légume frais. Les lipides, très peu abondants, ne dépassent pas 0,2 à 0,4 g pour 100 g, une quantité comparable à celle des acides organiques, représentés surtout par l’acide citrique (0,2 g pour 100 g) et l’acide malique (0,1 g).
L’apport énergétique du brocoli est de l’ordre de 25 kcalories (104 kJoules) aux 100 g, ce qui le situe au niveau du fenouil ou de l’asperge, des légumes frais moyennement caloriques.
Ses fibres sont abondantes (3 g pour 100 g), constituées en majorité (environ 60 % du total) par des fibres insolubles, cellulose et hémicelluloses. Elles forment les parois des cellules végétales, et sont attendries par la cuisson. Les autres fibres sont essentiellement des pectines, des fibres solubles qui prennent une consistance moelleuse sous l’action de la chaleur : le brocoli cuit est un légume particulièrement tendre.
L’apport vitaminique du brocoli est tout à fait remarquable. C’est une source exceptionnelle de vitamine C : avec une teneur de 110 mg pour 100 g cru, et encore 60 mg après cuisson, le brocoli surpasse tous les légumes frais couramment consommés. Sa teneur en vitamine B9 (ou acide folique) est également exceptionnelle : elle se situe entre 0,07 et 0,13 mg pour 100 g, avec une valeur moyenne de 0,11 mg (et plus de 0,07 mg après cuisson). Les autres vitamines du groupe B sont toutes présentes à des taux intéressants. Selon les conditions de culture, la provitamine A peut passer de 0,5 à plus de 2,3 mg (en moyenne, 0,63 mg), la vitamine E de 0,47 à 1,3 mg (en moyenne, 1 mg). Et le brocoli fait partie des rares végétaux qui fournissent des apports élevés de vitamine K, avec un taux de 0,17 mg pour 100 g.
L’eau de constitution du brocoli (plus de 90 % des constituants totaux) est riche en
minéraux : leur total approche 1100 mg pour 100 g. Ils sont largement dominés par le potassium (370 mg). On relève de grandes quantités de calcium : avec une teneur moyenne de 93 mg pour 100 g, le brocoli fait partie des végétaux frais qui en contiennent le plus (juste après les légumes-feuilles). Le phosphore atteint lui aussi un niveau élevé (67 mg pour 100 g), de même que le magnésium (qui varie entre 16 et 42 mg). Les oligo-éléments sont nombreux : on y trouve du fer (1,4 mg pour 100 g), du zinc, du manganèse, du cuivre, du nickel, du fluor, du cobalt, et des traces d’iode et de sélénium.
Enfin, le brocoli est particulièrement bien pourvu en composés soufrés (appartenant notamment à la famille des dithiolthiones). Ces substances caractéristiques des crucifères sont très abondantes dans le brocoli : son taux de soufre est d’ailleurs nettement plus élevé que celui des autres choux (près de 140 mg aux 100 g, contre 85 mg dans le chou-fleur et 70 mg dans le chou vert et le chou rouge). Elles ont une action bénéfique dans la protection vis-à-vis du cancer. Une source appréciable de vitamines et de minéraux
Grâce à sa haute densité vitaminique et minérale, le brocoli représente, dans l’alimentation, une source remarquable de nutriments essentiels. Avec une portion de 200 g de brocoli cuit, qui n’apporte pas plus de 50 kcalories, on peut en effet assurer : - Plus de 100%de l’ANC* en vitamine C et vitamine K - Près de 50% de l’ANC en vitamine B9 - Environ 20% de l’ANC en vitamine B2, vitamine B5, vitamine B6 et calcium - Plus de 15% de l’ANC en vitamine E - Environ 10% de l’ANC en magnésium et fer
Des fibres efficaces
Les fibres sont abondantes dans le brocoli (3 g aux 100 g). Elles agissent avec une grande efficacité pour stimuler le transit intestinal. Leur action est accentuée par la présence de composés glucidiques particuliers : substances polyuroniques, hexanes et pentosanes. Ceux-ci ne sont que partiellement dégradés dans le tube digestif, et ont une action légèrement laxative.
Une action prévention
De nombreux travaux ont permis de montrer que le brocoli possède des propriétés prévention vis-à-vis des cancers. On attribue cette action à plusieurs facteurs. En premier lieu (études menées notamment à l’Université Johns Hopkins - USA), à la présence de substances soufrées spécifiques, en particulier de glucoraphanine. Ce composé est un inducteur d’enzymes capables de neutraliser, chez l’homme, les radicaux libres (un processus qui, au niveau cellulaire, constitue une forme majeure de protection contre le cancer). La glucoraphanine est extrêmement abondante dans les jeunes pousses de brocoli (qui en renferment des quantités record). Autres substances présentes dans le brocoli, et qui pourraient expliquer l’efficacité de ce légume dans la prévention anti-cancer : les indoles, des dérivés du tryptophane. Le brocoli fait partie des aliments qui en fournissent les plus grandes proportions. Les indoles sont notamment capables de protéger
17
l’organisme de l’action cancérogène des dérivés du benzopyrène.
Des vitamines du brocoli pourraient aussi jouer un rôle favorable. La vitamine B9, abondante dans le brocoli, permettrait de réduire le risque de cancer colique (selon les résultats de l’étude “ Nurses Health Study ”). D’autres vitamines, dont le brocoli est bien pourvu, agiraient aussi dans le même sens : la provitamine A et les vitamines C et E.
Enfin, les fibres très efficaces du brocoli interviendraient de façon bénéfique, et pourraient accentuer l’effet favorable des autres composants. ANC : Apport Nutritionnel Conseillé – Source : http://www.aprifel.com/fiches,produits.php?p=11&c=2
Chromatine : c’est la forme sous laquelle se présente l'ADN dans le noyau. C'est la   substance de base des chromosomes eucaryotes, elle correspond à l'association de l'ADN et   de protéines structurales appelées histones. Fibre Chromatinienne
Les nucléosomes sont des disques protéiques octamères, un assemblage de 8 molécules d'histones H2A, H2B, H3, H4 et H1, autour desquels l'ADN s'enroule et constitue une structure en collier de perles (structure rarissime dans la cellule, les nucléosomes sont en fait empilés les uns sur les autres). Celui-ci est à son tour compacté sous forme de fibres de 30 nm de diamètre, constituant de base de la chromatine. Cette fibre elle-même peut être plus ou moins condensée (sur- enroulée). Au niveau ultrastructurel, en microscopie électronique, on distingue l'euchromatine, peu dense, qui contient les gènes actifs et l'hétérochromatine, dense. En début de mitose, la chromatine se condense sous forme de chromosomes.
Types de chromatine
• L'euchromatine, qui consiste en ADN actif, de structure globalement décondensée permettant l'expression génique.
• L'hétérochromatine, régions d'ADN condensé qui consiste en ADN principalement inactif. Il semble servir à des fins structurelles durant les phases chromosomiques. L'hétérochromatine peut à son tour se subdiviser en deux types :
o L'hétérochromatine constitutive, qui n'est globalement pas exprimée. Elle est située autour du centromère et du télomère et consiste en général en des séquences répétitives.
o L'hétérochromatine facultative, qui contient généralement des gènes éteints. Le transcriptome de la cellule est régulé par cette structure, ainsi les cellules en stade final de différenciation (qui doivent donc exprimer un nombre de gènes restreint, assurant juste leur métabolisme et leur fonction) présentent de nombreuses régions de cette hétérochromatine facultative. L'exemple le plus fréquemment donné est l'inactivation d'un des deux chromosomes X
chez les mammifères.
Figure 2 : Différents niveaux de condensation de l'ADN. (1) double brin d'une molécule d'ADN. (2) Brin de chromatine (ADN avec histones). (3) Chromosome au cours de l'interphase avec centromère. (4) Chromosome condensé au cours de la prophase. (Deux copies de molécules d'ADN sont présentes) (5) au cours de la métaphase.
Influence de la structure chromatinienne sur l'expression génique
Le contrôle de la structure chromatinienne est aussi un mode de contrôle de l'expression génique. En effet, l'ADN pour être exprimé doit être décompacté, un complexe de remodelage intervient donc pour désorganiser les histones afin de permettre la fixation de facteurs trans sur l'ADN et son expression.
Aussi les histones, comme l'ADN, sont soumises à des modifications chimiques régulant l'expression génique. Une méthylation d'une histone aura un effet inhibiteur et son acétylation aura un effet activateur réduisant les charges positives de celle-ci et participant ainsi à sa désorganisation. On remarque en effet qu'à certains complexes de répression sont associées des activités désacétylases. Source : fr.wikipedia.org/wiki/Chromatine
Epigénétique : ce terme épigénétique définit les modifications transmissibles et réversibles de l'expression des gènes ne s'accompagnant pas de changements des séquences nucléotidiques. Ce terme qualifie en fait ce qui résulte de modifications de l’ADN (par exemple méthylation des cytosines) ou des protéines liées à l’ADN (par exemple histones). Les changements peuvent se produire spontanément, en réponse à l'environnement, à la présence d'un allèle particulier, même si celui-ci n'est plus présent dans les descendants.
Ce type de régulation peut cibler l'ADN, l'ARN ou les protéines et agir au niveau du noyau ou du cytoplasme. Les modifications épigénétiques constituent l'un des fondements de la diversité biologique.
L'épigénétique se propose d'étudier les effets qui sont hérités d'une cellule à sa descendante lors de l'embryogenèse, de la régénération ou du remplacement des
cellules, des tumeurs, des cultures de cellules ou de la réplication d'organismes unicellulaires.
Depuis quelque temps, on observe un intérêt croissant sur le fait que certains caractères épigénétiques hérités pouvaient être transmis lors de la réplication de cellules (méiose) voire subsister d'une génération à l'autre pour des organismes multicellulaires.
Les phénomènes épigénétiques constituent un programme qui déciderait quels gènes activer ou, a contrario, inhiber. L’environnement influence ces signaux épigénétiques qui peuvent ainsi subir de petits changements. Ces épimutations sont plus fréquentes que les mutations classiques de l’ADN.
Les phénomènes épigénétiques couvrent les paramutations1, bookmarking2, Imprinting3, les mécanismes rendant silencieux un gène4, l'Inactivation du chromosome X, l' effet de position5, reprogrammation6, transvection7, l'effet maternel8 (l'effet paternel est plus rare car le sperme est un vecteur moins important de matériel non nucléotidiques), de l'évolution des cancers, de plusieurs effets de la tératogenèse, de la régulation des modification d'histone et de l'hétérochromatine ainsi que des limitations de la parthénogenèse ou du clonage. Lire la suite sur le site suivant : http://fr.wikipedia.org/wiki/%C3%89pig%C3%A9n%C3%A9tique
Qu’est-ce que l’épigénétique?
C’est souvent à Conrad Waddington (1905-1975) qu’on attribue l’invention du terme « épigénétique », en 1942, pour nommer « la branche de la biologie qui étudie les relations de cause à effet entre les gènes et leurs produits, faisant apparaître le phénotype ». La première mention de l’épigénétique dans la littérature est apparue au milieu du XIXème siècle, mais on peut faire remonter l’origine du concept à Aristote (384-322 av. J.-C.). Il croyait en une épigénèse : c’est-à-dire le développement d’une forme organique individuelle dérivée de l’informe. Ce point de vue contesté était le principal argument contre une forme de développement à partir de minuscules corps déjà formés. Encore aujourd’hui, la question de savoir dans quelle mesure nous sommes préprogrammés ou façonnés par l’environnement continue à susciter des controverses. Le domaine de l’épigénétique est apparu pour combler la brèche entre l’inné et l’acquis. Au XXIème siècle, la définition la plus courante de l’épigénétique est « l’étude des changements héréditaires dans la fonction des gènes, ayant lieu sans altération de la séquence ADN ». Mais voyons ce que les scientifiques qui travaillent dans ce domaine florissant ont à dire sur le sujet…
• Compte rendu de Brona McVittie :: Juin 2006
• Traduit par Dianne de Cicco et Laure Claesen
« L’épigénétique a toujours été l’ensemble de ces choses bizarres et merveilleuses que la génétique ne sait pas expliquer. » Denise Barlow (Vienne, Autriche)
« L’ADN est comme une bande magnétique porteuse d’information, mais qui ne sert à rien sans magnétophone. L’épigénétique joue en quelque sorte le rôle du magnétophone. »
20
Bryan Turner (Birmingham, RU)
« Je prendrais une photo d’un ordinateur et je comparerais l’ADN au disque dur et l’épigénome aux logiciels. On peut accéder à certaines informations sur le disque dur grâce aux programmes installés sur l’ordinateur. Mais il y a certains domaines qui sont protégés par des mots de passe et d’autres qui ne le sont pas. Je dirais que l’on essaye de comprendre pourquoi il y a des mots de passe pour certaines zones alors que d’autres sont libres d’accès. » Jörn Walter (Sarre, Allemagne)
« Il y a environ deux mètres d’ADN dans un noyau qui ne fait que quelques micromètres. Nous essayons de comprendre les mécanismes qui permettent l’accès à l’ADN, malgré le minuscule volume du noyau. » Gunter Reuter (Halle, Allemagne)
« La gestion de l’information dans le noyau nécessite qu’une partie de l’information génétique soit extrêmement compactée dans le génome. De plus, une autre partie de l’information génétique doit être activée et marcher en permanence, comme les gènes dits « de ménage » par exemple. Alors l’épigénétique ressemble un peu à la façon dont on organise ses papiers à la maison : on garde à portée de la main ceux que l’on utilise régulièrement, mais on range les vieux bulletins scolaires dans des boîtes que l’on met au grenier. » Peter Becker (Munich, Allemagne)
« On peut sans doute comparer la distinction entre la génétique et l’épigénétique à la différence entre l’écriture d’un livre et sa lecture. Une fois que le livre est écrit, le texte (les gènes ou l’information stockée sous forme d’ADN) seront les mêmes dans tous les exemplaires distribués au public. Cependant, chaque lecteur d’un livre donné aura une interprétation légèrement différente de l’histoire, qui suscitera en lui des émotions et des projections personnelles au fil des chapitres. D’une manière très comparable, l’épigénétique permettrait plusieurs lectures d’une matrice fixe (le livre ou le code génétique), donnant lieu à diverses interprétations, selon les conditions dans lesquelles on interroge cette matrice. » Thomas Jenuwein (Vienne, Autriche) Source : http://epigenome.eu/fr/1,1,0
. Quelle place pour l’épigénétique ? - How to localize epigenetics in the landscape of biological research ?
Sous ce titre, Michel Morange, Unité de génétique moléculaire, École normale supérieure, 46, rue d’Ulm, 75230 Paris Cedex 05, France. email : morange@wotan.ens.fr traite le sujet dans un article paru dans Médecine/Science | Avril 2005 | Volume 21 | n° 4.
Michel Morange, biologiste moléculaire et historien des sciences, est professeur à l'université Paris-VI et à l'ENS (laboratoire de génétique moléculaire), à Paris. Chercheur au département de biologie de l'Ecole normale supérieure, Michel Morange est spécialiste
Quelques  uns de ses livres :
(2005) Les secrets du vivant : contre la pensée unique en biologie, Paris, La Découverte.
(2003) La vie expliquée ? 50 ans après la double hélice, Paris, Odile Jacob. (2002) Travaux scientifiques de François Jacob,Paris, Odile Jacob (Présentés par
Nadine Peyrieras et Michel Morange, Introduction de Michel Morange). (1994) Histoire de la Biologie Moléculaire, Paris, La Découverte; version anglaise
modifiée (1998) A History of Molecular Biology, Cambridge Mass., Harvard University Press.
Source photo : ipg.insa-lyon.fr/ipg06/IPG_files/morange.jpg
Génétique du comportement
Par Jean-François Marmion
Serions-nous soumis à la dictature de nos gènes ? La discrimination génétique serait-elle en marche ? Depuis une vingtaine d’années, la génétique du comportement bénéficie d’une expansion spectaculaire, porteuse d’espoirs thérapeutiques et d’appréhensions plus ou moins légitimes.
Nos gènes contiennent les instructions servant à l’élaboration de notre organisme. On estime que 20 % d’entre eux s’expriment dans le cerveau, grâce auquel nous percevons et interprétons le monde avant de produire les réponses les plus adaptées possibles. La génétique du comportement cherche dans quelle mesure notre « carte d’identité » génétique (ou « génotype ») peut influer sur nos comportements (qui sont inclus dans nos « phénotypes », ou produits observables de l’expression des gènes).
Quelles sont les méthodes de cette discipline ? Les chercheurs ont longtemps privilégié l’observation, notamment d’enfants adoptés, et de jumeaux, à environnements supposés égaux. Les enfants adoptés ressembleraient souvent plus à leur famille biologique qu’à leur famille adoptive. De même, deux vrais jumeaux se ressembleraient davantage, par le comportement, que deux faux jumeaux ou deux frères (ou sœurs) non jumeaux, et plus encore s’ils ont été élevés séparément. Malgré certaines difficultés de méthode, ces résultats attestent de l’influence probable de facteurs génétiques. La génétique moléculaire, plus récente et plus précise, présente de meilleures garanties scientifiques : elle étudie, pour un individu ou une famille sur plusieurs générations, la liaison entre l’expression d’un comportement et les versions particulières (ou « allèles ») de certains gènes. Chez l’animal, la souris représente un cobaye privilégié en raison de la similitude de ses gènes avec les nôtres et de sa fréquence élevée de reproduction. Il est courant aujourd’hui d’en comparer des spécimens génétiquement identiques à l’exception d’un gène inactivé. Il est également habituel de créer des souris transgéniques, auxquelles on a inoculé un ou des allèles soupçonnés, chez l’homme, d’induire une pathologie ou d’altérer une fonction cognitive. On peut par exemple produire des souris atteintes de la maladie de Huntington, ou encore anormalement
22
agressives. L’observation des modifications du comportement consécutives à ces manipulations permet d’améliorer notre compréhension de l’action de gènes précis, et de tester des interventions thérapeutiques. Mais les résultats ne sont pas transposables tels quels chez l’être humain, doté d’une plus grande souplesse adaptative et évoluant dans des environnements variés. À noter que le prix Nobel de médecine 2007 a été attribué à trois chercheurs pour leurs travaux sur les souris transgéniques. Source : http://www.scienceshumaines.com/qu-est-ce-que-la-genetique-du-comportement- _fr_21721.html
La programmation génétique du comportement
Pour Michel Jouvet, la grande quantité de sommeil paradoxal chez les mammifères immatures à la naissance permet "la mise en place puis l'exercice de nos comportements innés". Cette théorie a été complétée en 1986 (7): le rôle du sommeil paradoxal serait aussi de maintenir les différences psychiques entre individus, de s'opposer aux effets des stimulations épigénétiques sur le système nerveux, afin de permettre la conservation des propriétés génétiques de celui-ci, "il permettrait la conservation de cet ensemble de traits de caractères qui constitue la personnalité d'un individu". Il serait, selon la formulation de C. Debru (8), "le gardien de l'individuation du cerveau".
La théorie de la programmation génétique du comportement a l'avantage d'être étayée par des travaux sur le chat: la destruction bilatérale d'un groupe de neurones situés au niveau du tronc cérébral, appelés locus coeruleus alpha, permet de supprimer la paralysie du sommeil paradoxal. On voit apparaître chez ces chats qui dorment mais qui ne sont plus paralysés toute une série de comportements dits "oniriques": comportements de léchage, d'affût et d'attaque d'une proie imaginaire... tous caractéristiques de l'espèce chat. Ces activités motrices sont élaborées, chaque chat possède son propre répertoire. Des études ont révélé qu'il existait une corrélation étroite entre ondes ponto-géniculo-occipitales (PGO) et comportements oniriques et que la destruction du générateur des ondes PGO les faisait disparaître. Source : http://ura1195-6.univ-lyon1.fr/articles/challamel/autrement_91/progr.html
‘haut-LG’ : qualification qui désigne, dans l’expérience rapportée dans cet article, le comportement des mères qui prennent grand soin de leur progéniture par des gestes appropriés.
Hérédité épigénétique : un ouvrage titré Hérédité génétique, hérédité épigénétique = Genetic heredity, epigenetic heredity de Antoine Danchin, Inst. Pasteur, dép. biochimie & génétique moléculaire, Paris 75015, France, montre qu'il convient de ne pas confondre l'hérédité génétique, celle du patrimoine héréditaire, avec une hérédité épigénétique, qui correspond à la transmission verticale des conditions de l'expression du patrimoine héréditaire. Cette hérédité épigénétique, qui existe dès les organismes les plus simples, ressemble superficiellement à une «hérédité des caractères acquis». Cela explique bien des confusions «lamarkiennes» dans l'interprétation des phénomènes biologiques. Revue Confrontations psychiatriques ISSN 0153-9329 CODEN COPSDG 1986, no27, pp. 43-61 (12 ref.). Source : http://cat.inist.fr/? aModele=afficheN&cpsidt=8096746
23
H érédité des caractères acquis : la transmission des caractères acquis est un des mécanismes de l'hérédité avancé pour expliquer la transmission de certaines modifications acquises par des êtres vivants à leurs descendants. L'épigénétique est la branche de la biologie qui cherche à identifier les mécanismes d'une telle transmission. Lire la suite sur le site suivant : fr.wikipedia.org/wiki/Transmission_des_caractères_acquis
Hippocampe ou corne d'Ammon : c’est une structure bilatérale et symétrique, faisant partie du système limbique. Il s'agit d'une structure corticale (et non sous- corticale) ancienne (archicortex) repliée sur elle-même et située dans la face médiane du lobe temporal. Il s'agit d'une structure histologique à une seule couche de cellules principales.
Source www.futura­sciences.com/comprendre/d/images/5
Fonction de l’hippocampe
Il est composé de plusieurs modules, chacun ayant une fonction spécifique encore mal élucidée; chacune de ces fonctions contribue à la construction rapide (éventuellement en une seule fois) de mémoires évènementielles complexes, qualifiées de mémoire épisodique. Il doit cette fonction mémorielle particulière à certaines structures auto- associatives comme CA3, qui permettent d'établir des liens entre des informations reçues de couches corticales éloignées les unes des autres et qui convergent toutes vers la structure hippocampique par la porte d'entrée du cortex entorhinal. On lui fait jouer un rôle de répétiteur des informations rapidement apprises, pour le manteau cortical qui apprend beaucoup plus lentement, et avec lequel il a des connexions réciproques. Ces épisodes de réactivation de l'information apprise pourraient se faire au cours des phases de repos ou de sommeil (en particulier le sommeil paradoxal) pendant des phases où certaines structures hippocampiques émettent spontanément des "sharp waves" en direction du cortex. La plupart des auteurs pensent que le stockage définitif des souvenirs se fait plus au niveau du cortex que de l'hippocampe, et opposent la mémoire évènementielle ou mémoire épisodique consciente à la mémoire procédurale (des habiletés et des automatismes moteurs ou autres), majoritairement à dominance non- consciente stockés dans des structures sous corticales, tels les ganglions de la base. Cependant le dialogue entre les deux systèmes et le passage d'une forme de mémoire à l'autre est permanent.
Classiquement la recherche, surtout chez le rongeur, avait mis en évidence le rôle important de l'hippocampe dans la mémoire spatiale et la "navigation" alors qu'en parallèle les études chez l'homme de sujets hippocamptomisés pour traitement d'épilepsie avaient mis en lumière son rôle dans la mémoire épisodique et l'acquisition de
nouveaux souvenirs , en raison de l'amnésie antérograde consécutive à ces interventions. Les recherches les plus récentes semblent indiquer qu'il n'y a pas de différence fondamentale - si ce n'est de niveau de complexité - entre les fonctions chez l'homme et chez le rongeur. Les mêmes réseaux neuronaux sont impliqués dans une mémoire non seulement spatiale mais aussi temporelle, les deux aspects étant indissociables dans la formation de la mémoire événementielle.
Cependant, selon une étude faite en 2006 par une équipe de l'INSERM dirigée par Francis Eustache et Pascale Piolono, l'hippocampe serait en fait le siège de la mémoire épisodique à long terme, c’est-à-dire l'ensemble des évènements de l'existence dont le souvenir a été conservé. L'hippocampe ne serait donc pas une simple machine à fabriquer des souvenirs stockés ensuite ailleurs, mais bien le siège de ces souvenirs et ceci tout au long de la vie. Cette étude a été faite sur des femmes volontaires, dont le mari avait fourni, pour chacune d'entre elles, cinq souvenirs précis, étalés de l'enfance jusqu'à une période récente. Lorsque les chercheurs ont réactivé ces souvenirs par des indices, ils ont observé que l'hippocampe de ces femmes s'active et d'autant plus fortement que ces souvenirs étaient précis (détails, couleurs, odeurs).
Néanmoins, l'activation de l'hippocampe au cours de cette tâche traduit très probablement que cette structure cérébrale joue un rôle dans les processus de rappel, c'est-à-dire de récupération de la trace mémorielle. Cela ne signifie absolument pas que l'hippocampe est le siège de la mémoire à long terme. Il est d'ailleurs connu depuis quelques années qu'avec le temps, cette trace quitte l'hippocampe pour siéger dans le néocortex (Bontempi et al., 1999). Pour la suite, se reporter au site suivant : http://fr.wikipedia.org/wiki/Hippocampe_(cerveau)
Lamarck ou Jean-Baptiste Pierre Antoine de Monet, chevalier de Lamarck (1 er août 1744, Bazentin, Somme – 18 décembre 1829, Paris) est un naturaliste français connu pour avoir proposé le premier une théorie matérialiste et mécaniste de la vie et de l'évolution des êtres vivants. Il est également un des rares évolutionnistes à avoir compris la nécessité théorique de l'évolution des êtres vivants. Sa théorie transformiste est fondée sur deux principes :
1. la complexification croissante de l'organisation des êtres vivants sous l'effet de la dynamique interne propre à leur métabolisme ;
2. la diversification, ou spécialisation, des êtres vivants en de multiples espèces, sous l'effet des circonstances variées auxquelles ils sont confrontés dans des milieux variés et auxquelles ils sont contraints de s'adapter en modifiant leur comportement ou leurs organes pour répondre à leurs besoins (cette modification n'étant pas le produit de leur volonté ou de leur désir, mais toujours de cette dynamique interne propre à la vie conçue ici comme un processus où les flux de matière nécessaires à la vie structurent la matière vivante et, par suite, les organismes).
Portrait de Jean­Baptiste Lamarck, dans la Galerie des naturalistes de Jules Pizzetta, 1893
Il est également un de ceux qui ont pour la première fois utilisé le terme de biologie pour désigner la science qui étudie les êtres vivants. Lire la suite sur http://fr.wikipedia.org/wiki/Jean-Baptiste_de_Lamarck
Macaque : le mot vient du portugais macaco, qui signifie singe, ce mot provenant lui- même d'un mot bantou à l'époque de la colonisation de la côte africaine par les portugais 1 .
Les macaques sont des singes catarhiniens. Ils appartiennent à l'ordre des primates et sont des mammifères. L'origine des macaques se situe en Afrique où ils font leur apparition il y a environ 7 Ma. Ils sont génétiquement de proches cousins des babouins largement répandus en Afrique sub-saharienne. À cette époque, le Sahara ne constituait pas la barrière désertique qu'il est devenu à présent. Toutefois, la désertification de l'Afrique du nord a contribué à isoler les macaques des autres cercopithécidés d'Afrique. Ils se sont ensuite dispersés sur une grande partie du continent et des îles de l'Asie du sud et du sud-est. Aujourd'hui, sur la vingtaine d'espèces de macaques, seule une vit encore sur le continent africain, il s'agit du macaque berbère. Ainsi, les macaques ont réussi à coloniser plus de milieux naturels et possèdent une aire de répartition plus vaste qu'aucun autre primate, à l'exception de l'Homme Homo sapiens.
En avril 2007, une équipe internationale de chercheurs annonce dans Science avoir achevé le séquençage du génome du macaque rhésus qui révèle que l'Homme partage avec ce cousin éloigné 93% des gènes et permet de mieux comprendre en quoi les humains diffèrent des autres primates. Lire la suite sur le site : macaque vient du portugais macaco, qui signifie singe, ce mot provenant lui-même d'un mot bantou à l'époque de la colonisation de la côte africaine par les portugais 1 .
Macaque à queue de cochon Macaca nemestrina)
Source : fr.wikipedia.org/wiki/Macaque
Lopburi macaques rhesus. Source : k43.pbase.com/.../552249/2/52650812.IMG_2324.jpg
Méthionine : c’est un acide-α-aminé soufré non polaire, son atome de soufre participant à une fonction thioéther (-S-CH3). C'est un acide aminé essentiel. Dans le code génétique, la méthionine est spécifiée par le codon AUG. Elle joue un rôle critique dans la reproduction, la survie cellulaire, la méthylation des protéines et l'ADN.
Rôles biologiques
La méthionine joue un rôle particulier dans la biosynthèse des protéines, puisque toutes les chaînes protéiques démarrent par l'incorporation d'une méthionine en position N- terminale.