Les antibiotiques

Développement de la chimiothérapie

• Antibiotique (grec)– anti (contre)

– bios (vie)

Développement de la chimiothérapie

– « la balle magique » : toxicité sélective

– dérivés arsénicaux• arsphénamine – 606 – Salvarsan® (1910)

• syphilis

Paul Ehrlich (1854-1915)

Développement de la chimiothérapie

• Gerhard Domagk (1927)– IG Farbenindustrie

– sulfamidochrysoïdine

– Protonsil®

Développement de la chimiothérapie

Jacques et Thérèse

Tréfouel (1935)– sulfamides

• In science, the credit goes to the man who convinces the world, not to the man to whom the idea first occurs »– (Charles Darwin)

Cataplasme de farine

John Parkinson« le roi des apothicaires »

(1567-1670)

Gabriel Roux1853-1914

Penicillium glaucum

Concurrence vitale entre micro-organismes

Ernest Duchesne1874-1912

Salmonella Typhi

(Eberth)

����

Salmonella Typhi +

Penicillium

Survie

21 rue du Bat d’Argent

Le ou les responsables ?

Alexander Fleming (1928)

– la pénicilline

• Howard Florey & Ernst Chain (1939)

Constable Albert Alexander (1941)

Giuseppe BrotzuCagliari

Développement de la chimiothérapie

• Selman Waksman (1944)– Streptomyces griseus

– Streptomycine

Hisette

Développement de la chimiothérapie

• micro-organismes producteurs– Chloramphénicol

– Néomycine

– Terramycine

– Tétracycline

Benjamin Duggar 1948

Auréomycine

Les familles d’antibiotiques

• 1 – Classement selon– Origine

• Bactéries

–Streptomyces sp

–Micromonospora sp Gentamicine

–Bacillus sp Bacitracine

Polymyxine

Amphotéricine BChloramphénicolÉrythromycineKanamycineRifampicineStreptomycineTétracycline

Les familles d’antibiotiques

• 1 – Classement selon– Origine

• Mycètes–Penicillium sp

Griséofulvine

Pénicilline

–Cephalosporium sp

Céphalosporines

Les familles d’antibiotiques

• 1 – Classement selon– Mode d’action

• Inhibition de la synthèse de la paroi

• Action sur la membrane

• Réplication de l’ADN

• Transcription de l’ADN

• Traduction de l’ARNm (synthèse des protéines)

• Antimétaboliques

Les familles d’antibiotiques

• 1 – Classement selon– Spectre d’action

• Étroit (vancomycine, colimycine, …)

• Large (β-lactamines, sulfamides, …)

Spectre étroit Spectre large

Les familles d’antibiotiques

• 1 – Classement selon– Structure chimique

• Bêta-lactamines• Aminosides• Tétracyclines• Phénicolés• Rifamycines• Polypeptides• Sulfamides• Glycopeptides• Quinolones

Pénicillines

Céphalosporines

I - Les bêta-lactamines

• 1 – Les pénicillines– Structure de base

noyau β-lactame + noyau thiazolidine

acide 6-aminopénicillanique

I - Les bêta-lactamines

• 1 – Les pénicillines– Mode d’action

• Dégradation peptidoglycane

bactéries en dormance ?

I - Les bêta-lactamines

• 1 – Les pénicillines– Pharmacodynamie

• bonne diffusion

I - Les bêta-lactamines

• 1 – Les pénicillines– Toxicité

• bien supportées

• oedème de Quincke (choc anaphylactique)• allergie (10-15 %)• inhibiteurs de β-lactamases qqfois troubles digestifs, vertiges

I - Les bêta-lactamines

• 1 – Les pénicillines– Pénicilline G ou benzyl pénicilline

• Penicillium notatum puis P. chrysogenum ou Aspergillus fumigatus

I - Les bêta-lactamines

• 1 – Les pénicillines– Pénicilline G ou benzyl pénicilline

• Infections à streptocoques, syphilis,leptospires, gangrène gazeuse

• IV ou IM (instable en milieu acide)

I - Les bêta-lactamines

• 1 – Les pénicillines– Pénicilline V ou Oracilline®

• Angine à streptocoque groupe A (10 jours)

I - Les bêta-lactamines

• 1 – Les pénicillines– Pénicilline M (Oxacilline, Méticilline)

• Bristopen®, Orbénine®

• Infections à Staphylococcus aureus MéthiS

I - Les bêta-lactamines

• 1 – Les pénicillines– Pénicilline A (Ampicilline, Amoxycilline)

• Clamoxyl®, Totapen®, Hiconcil®

• Streptocoques, entérocoques• Listériose• Maladie de Lyme• Pasteurellose

I - Les bêta-lactamines

• 1 – Les pénicillines– Pénicilline A + inhibiteur de β-lactamase

• Amoxycilline + acide clavulanique (Augmentin®)

• Infections ORL, respiratoires hautes et basses

• Infections urinaires

• Infections à anaérobies

• Infections polymicrobiennes

I - Les bêta-lactamines

• 1 – Les pénicillines– Carboxypénicillines

• Ticarcilline (Ticarpen®)

– Infections à P. aeruginosa

• Ticarcilline + acide clavulanique (Claventin®)

– Infections nosocomiales

– Flore mixte aéro-anaérobie

I - Les bêta-lactamines

• 1 – Les pénicillines– Uréidopénicillines

–Mezlocilline (Baypen®)

– Pipéracilline (Piperilline®)

– Infections à P. aeruginosa

– Infections chez neutropénique

– Infections mixtes bacilles à Gram négatif et entérocoques ou streptocoques

I - Les bêta-lactamines

• 1 – Les pénicillines– Uréidopénicillines

–Pipéracilline + tazocilline (Tazobactam®)

–Activité élargie

–Infections sévères à flore mixte (péritonite, cellulite, …)

–Infections nosocomiales

I - Les bêta-lactamines

• 1 – Les pénicillines– Penems

–Imipénem ou Tiénam®

–Ertapénem ou Invanz ®

–Méropénem ou Méronem ®

–Spectre large BLSE (E. aerogenes)

I - Les bêta-lactamines

• 1 – Les pénicillines– Monobactams

–Aztreonam ou Azactam®

bacilles à Gram négatif : entérobactéries (infections urinaires)

I - Les bêta-lactamines

• 2 – Les céphalosporines– Structure générale

noyau β-lactame + noyau 7-aminocéphalosporanique

I - Les bêta-lactamines

• 2 – Les céphalosporines

CF1 CF2 CF3

I - Les bêta-lactamines

• 2 – Les céphalosporines– Première génération

• Céfalexine/Céfazoline (Céporéxine®/Céfacidal®)

• Infections à Staphylococcus aureus méti-S

I - Les bêta-lactamines

• 2 – Les céphalosporines– Deuxième génération

• Céfuroxime (Zinnat®)

• Céfamandole (Kéfandol®)

• Céfoxitine (Mefoxin®)

• Cefotetan (Apacef®)

Prévention en chirurgie

I - Les bêta-lactamines

• 2 – Les céphalosporines– Deuxième génération

• Infections variées

• Surtout utilisées en prophylaxie de l’infection en chirurgie

I - Les bêta-lactamines

• 2 – Les céphalosporines– Troisième génération

• Céfotaxime (Claforan®)• Ceftriaxone (Rocéphine®)

• Infections sévères ou chez sujet à risque en milieu hospitalier

• Infections graves (méningites) à pneumocoques (Péni I)• Infections graves à entérobactéries

I - Les bêta-lactamines

• 2 – Les céphalosporines– Troisième génération

• Ceftazidime (Fortum®)

• Infections à bacilles à Gram négatif dont P. aeruginosa

I - Les bêta-lactamines

• 2 – Les céphalosporines orales– Troisième génération

– Céfixime (Oroken ®)

Pathologie ORL

Sujets à risques (relais oral – domicile)

I - Les bêta-lactamines

• 2 – Les céphalosporines– Quatrième génération

• Cefsulodine (Pyocefal®)• Infections à P. aeruginosa

II - Les aminosides ou aminoglycosides

• Streptomycine

• Aminosides naturels– Gentamicine– Kanamycine– Tobramycine– Sisomycine

• Aminosides semi-synthétiques– Netilmycine– Dibékacine– Amikacine

II - Les aminosides ou aminoglycosides

• Caractéristiques– Large spectre

– Spectinomycine (Trobicine®)

– Inactifs sur streptocoques et anaérobies

– Cas des endocardites infectieuses (péni G-genta)

II - Les aminosides ou aminoglycosides

• Cinétique– Voie parentérale (IV/IM) 95 %

– Voie orale (décontamination du tube digestif)

– Voie intratéchale (méningites)

– Concentration voies urinaires

II - Les aminosides ou aminoglycosides

• Toxicité– Auditive

• Surdosage• Traitement (+ 10 j)• Atteinte auditive préalable

– Rénale• Surdosage• Traitement (+ 10 j)• Atteinte rénale préalable• Sujet âgé• Déshydratation

III - Les tétracyclines

• Activité– Large spectre

– bactériostatique

III - Les tétracyclines

• Pharmacodynamie– Voie orale ou injectable

III - Les tétracyclines

• Toxicité- tératogène

chez femme enceinte

- contre indiqué chez

enfant de – 8 ans

- troubles digestifs (candidoses)

- photosensibilisation cutanée

- > 10 jours dépôts sur os et dents

III - Les tétracyclines

• Toxicité- > 10 jours dépôts sur os et dents

III - Les tétracyclines

• Utilisation- brucellose (+ rifampicine)

- pasteurellose

- MST (non gonococciques)

- rickettsioses

- pneumopathies atypiques

- acné (petites doses)

III - Les tétracyclines

• Spécialités- Doxycycline (Vibramycine®/Vibraveineuse®)

- Minocycline (Mynocine®)

IV - Les phénicolés

• Obtenu à partir de Streptomyces venezuela

IV - Les phénicolés

• Activité- large spectre

- bactériostatique

- fièvre typhoïde

- Thiamphénicol®

• Toxicité– lignées sanguines

V - Les macrolides et apparentés

• Spécialités– Macrolides

• Erythromycine (Erythrocine®)• Roxithromycine (Rulid ®)• Clarithromycine (Zeclar ®)• Azithromycine (Zithromax ®)• Spiramycine (Rovamycine ®)• Josamycine (Josacine ®)

– Apparentés• Clindamycine (Dalacine ®)• Pristinamycine (Pyostacine ®)

Progrès de Lyon

6 février 2008

V - Les macrolides et apparentés

• Spécialités– Kétolides

• Télithromycine (Ketek®)

V - Les macrolides et apparentés

• Activité– Bactéries à Gram positif

• staphylocoques

• streptocoques (pneumocoques)

– Bactéries à Gram négatif• Haemophilus (ORL)

V - Les macrolides et apparentés

• Indications des macrolides– Alternatives aux β-lactamines (allergie)

• angine à streptocoques

– Femme enceinte

– Bonne diffusion dans poumons• bronchites, pneumopathies

– Infections locales • furoncles, panaris

V - Les macrolides et apparentés

• Indications de la clindamycine (Dalacine®)– Infections à anaérobies

• localisations ostéoarticulaires

– Infections staphylococciques• infections cutanées ou ostéoarticulaires

• Indications de la pristinamycine (Pyostacine®)– Infections à streptocoques– Infections à staphylocoques (même méthi – R)– Infections à pneumocoques (sensibilité diminuée àpénicilline G)

V - Les macrolides et apparentés

• Contre indications– Clindamycine (Dalacine®)

Clostridium difficile

Colite pseudomembraneuse

VI - Les polypeptides

• Polymyxines– Colistine (Colimycine®) : P. aeruginosa (++)

– Gram négatif (sauf Serratia, Proteus)

• Bacitracine

• TyrothricineActivité sur bacilles à Gram positif

VI - Les polypeptides

• Toxicité– Rénale (++)

– Colimycine® rarement par voie systémique

– Bacitracine, Thyrotricine jamais

VII - Les sulfamides

• Structure

VII - Les sulfamides

• Structure

Triméthoprime – sulfaméthoxazole

Bactrim®

Empêche synthèse

ADN et ARN

VII - Les sulfamides

• Activité– large spectre

• inactif sur P. aeruginosa

• Stenotrophomonas maltophilia

– voie orale ou parentérale

– bactériostatique

– allergie (++)

– hypoglycémiant

VIII - Nitrofuranes

• Nitrofurantoïne, Furadoïne

• Activité– large spectre

– réservée aux infections urinaires• S. aureus

IX - Les glycopeptides

• Structure

IX - Les glycopeptides

• Activité– spectre étroit

• bacilles à Gram positif• Entérocoques (VRE)• Staphylococcus aureus

– Bristopen® + Gentamicine–MRSA (40-50%)(+quinolones+aminosides)– VRSA (Japon 1997)– GISA

IX - Les glycopeptides

• Utilisation– voie parentérale

– voie orale (Clostridium difficile)

• Toxicité– rénale

IX - Les glycopeptides

• Spécialités– Vancomycine (Vancocine®)

– Teicoplanine (Targocid®)

Oxazolidinone

• Linézolide (Zyvoxid®)

Oxazolidinone

• Linézolide (Zyvoxid®)

• Spectre d’action : bactéries à Gram positif dont– S. aureus (MRSA)

– Enterococcus faecium

– Streptococcus pneumoniae

– Essais contre tuberculose (2005)(MDR-TB)

X - Les quinolones

• Quinolones de 1ere génération– Acide nalidixique (1962) (Negram®)

– Gram négatif

– Infections urinaires

X - Les quinolones

Fluor en 6 du noyau

quinoléine

Noyau aromatique en 7

pipérazine

Spectre :

bacilles à Gram positif

cocci à Gram positif

P.aeruginosa

Activité ++

X - Les quinolones

Quinolones de 2ème génération ou Fluoroquinolones Spectre :

• Staphylococcus méthicilline S

• Entérobactéries (E. coli, Salmonella, Shigella)

• Campylobacter

• Pseudomonas

• Legionella

X - Les quinolones

• Fluoroquinolones– Activité faible ou nulle

• Staphylococcus méthicilline R

• Entérocoques

• Bactéries anaérobies

– Activité variable ou faible• Streptocoques (dont S. pneumoniae)

• Listeria monocytogenes

X - Les quinolones

• Contre indications– Allergie

– Déficit en G6PD

– Femme enceinte (1er trimestre et dernier mois)

– Allaitement

– Enfant de moins de 15 ans (cartilages)

X - Les quinolones

• Contre indications

X - Les quinolones

• Précautions d’emploi– Exposition au soleil (photosensibilisation)

X - Les quinolones

• Précautions d’emploi– Troubles digestifs

– Troubles hépatiques

– Céphalées

– Arthralgies

– Myalgies

X - Les quinolones

Fluoroquinolones Spécialités :

• Péfloxacine (Peflacine®)

• Ofloxacine (Oflocet®)

• Ciprofloxacine (Ciflox®)

• Norfloxacine (Noroxine®)

Bioterrorisme et bacille du charbon

Charbon : prophylaxie

X - Les quinolones

• Nouvelles Fluoroquinolones – Moxifloxacine (Izilox®)

– Levofloxacine (Tavanic®)

– activité ++/fluoroquinolones classiques

– spectre élargi• Gram positif (S. pneumoniae)

• anaérobies

XI - Fosfomycine

• Structure

• Activité– Staphylocoques méti-R (60% sensibilité)– Action synergique sur staphylocoques avec quinolones, aminosides, vancomycine

– Toujours en association

XI - Fosfomycine

• Spécialité– Fosfocine®

• Administration en IV

• Précautions d’emploi– Surcharge sodé (risque d’hypokaliémie)

– Insuffisant cardiaque ou rénal

XII – Acide fusidique

• Activité– Staphylocoques Méti S et Méti R

–…

XII – Acide fusidique

• Principales indications– Infections staphylococciques généralisées ou localisées (en association si formes sévères)

– Prévention des infections osseuses et des parties molles en traumatologie

XII – Acide fusidique

• Toujours en association si infection sévère– bêta-lactamine– aminoside– fosfomycine– glycopeptide– quinolone– rifampicine

• Risque de sélection de mutants résistants

infections chez brûlés

ostéomyélites chroniques

prothèses

XII – Acide fusidique

• Spécialités– Fucidine®

– Fucithalmic® (gel ophtalmique)

• Précautions d’emploi

XIII – Imidazolés non antifongiques

• Composés– Metronidazole (Flagyl®)

– Ornidazole (Tiberal®)

• Spectre– Bactéries anaérobies

• Bacteroides fragilis, Fusobacterium

• Clostridium perfringens, C. difficile

• Gardnerella vaginalis

XIII – Imidazolés non antifongiques

• Principales indications– Infections à germes anaérobies

– Traitement préventif des anaérobies• Chirurgie colorectale, appendiculaire, gynéco-obstétricale

– Vaginites non spécifiques à Gardnerella et anaérobies associés

– Colite pseudomembraneuse

La flore vaginale « normale »

: 95%

La vaginose bactérienne est caractérisée par :

• une profonde modification de la flore commensale

du vagin

• avec la quasi disparition des Lactobacilles,

• ainsi qu’un développement anormal de trois types de

micro-organismes: Gardnerella vaginalis, Bacteroides et

différents types d’anaérobies

VAGINOSE BACTERIENNE:

DEFINITION

Vaginoses

Vaginose

• La prévalence se situe en France entre 15 et 20 %– 16 - 29 % des femmes enceintes

– 5 - 25 % des femmes âgées entre 17 et 25 ans

– 20 - 60% des consultations d’IST

XIII – Imidazolés non antifongiques

• Vaginite à Gardnerella

vaginalis

– leucorrhée blanchâtre, mousseuse, malodorante

– clue cells (test à la potasse)

– métronidazole :• 1 g/j/7 jours

• renouvellement aux règles suivantes

XIV - Les rifamycines

Piero Sensi

1957

Nocardia mediterranei

Pinède Saint Raphaël

XIV - Les rifamycines

XIV - Les rifamycines

• Rifamycine SV (Rifocine®)

• Rifampicine • Rifadine®, Rimactan®, Rifinah®(+ isoniazide)

• Tuberculose

• Staphylocoque

• Brucellose

• Portage à méningocoque

jamais en monothérapie

Infection bactérienne

Action de l’antibiotique A

Action de l’antibiotique A

Action de l’antibiotique A

Action de l’antibiotique A

Action de l’antibiotique A

Bactérie résistante àl’antibiotique A

Développement du mutant résistant

Développement du mutant résistant

Développement du mutant résistant

Développement du mutant résistant

Développement du mutant résistant

XIV - Les rifamycines

• Toxicité– Hépatotoxicité

– Lentilles oculaires

Mycobacterium tuberculosis

SIDA

XV – Antituberculeux

• Composés majeurs– rifampicine (Rifadine®, Rimactan®)

– INH isoniazide (Rimifon®)• névrite optique, hépatite, troubles psychiques

– pyrazinamide (Pirilène®)• hépatotoxicité, photoxicité, arthralgies

– éthambutol (Dexambutol®, Myambutol®)• névrite optique, vision des couleurs (rouge et vert)

XV – Antituberculeux

• Composés alternatifs– streptomycine, amikacine

– fluoroquinolones (ofloxacine, ciprofloxacine, lévofloxacine, moxifloxacine)

– rifamycine (rifabutine)

15 mars 2004

XV – Antituberculeux

• Utilisation très rare (BK multirésistant)– clofazimine

– éthionamide

– PAS

– cyclosérine

– capréomycine

XV – Antituberculeux

• Formes associées– Rifater®

• rifampicine + INH + pyrazinamide

– Rifinah®• rifampicine + INH

Bonne soirée

Rôle du laboratoire dans le traitement antibiotique

Étude de l’activité d’un antibiotique in vitro

• Bactériostase et bactéricidie

Étude de l’activité d’un antibiotique in vitro

Nombre de bactéries/ml (log)

Heures

102

103

104

105

106

107

108

109

T et 0,25 mg/l

0,50 mg/l

1 mg/l

2 mg/l

4 mg/l

8 mg/l

16 mg/l

Nombre de bactéries/ml (log)

Heures

T et 0,25 mg/l

0,50 mg/l

1 mg/l

2 mg/l

4 mg/l

8 mg/l

16 mg/l

Bactériostase

Bactéricidie

Étude de l’activité d’un antibiotique in vitro

• Concentration minimale d’un antibiotique

Culture en phase exponentielle

de croissance

Dilution

106 bactéries/ml

0 0,25 0,50 1 2 4 8

mg/l d’ampicilline

0 0,25 0,50 1 2 4 8

mg/l d’ampicilline

18 heures à 37°C

0 0,25 0,50 1 2 4 8

mg/l d’ampicilline

0 0,25 0,50 1 2 4 8

mg/l d’ampicilline

CMI

0 0,25 0,50 1 2 4 8

0,1 ml

18 heures à 37°C

CMB

• Bactéricides β-lactamines

– Vancomycine

– Fosfomycine

– Aminosides

– Quinolones

– Rifamycines

– Polymyxines

– Nitro-imidazolé

• Bactériostatiques– Phénicolés

– Tétracyclines

– Macrolides et apparentés

– Acide fusidique

Na

Gen

Coli

C

Amp

Mueller Hinton 106/ml

18 heures à 37°C

Na

Gen

Coli

C

Amp

Na

Gen

Coli

C

Amp

Diamètre d’inhibition

Méthode par diffusion

Correspondance entre CMI et diamètre d’inhibition

Méthode par diffusion

Concentration

antibiotique

CMI

Diffusion de l’antibiotique dans gélose

Concentration

antibiotique

CMI

Diffusion de l’antibiotique dans gélose

Diamètre d’inhibition

Correspondance CMI/diamètre d’inhibition

0

0,06

0,12

1

2

0,25

0,5

16

32

64

4

8

10 14 18 22 26 30 34

Diamètre de la zone d’inhibition, mm

Resistance Intermé

diaire

Sensible

Correspondance CMI/diamètre d’inhibition

0

0,06

0,12

1

2

0,25

0,5

16

32

64

4

8

10 14 18 22 26 30 34

Diamètre de la zone d’inhibition, mm

Resistance Intermé

diaire

Sensible

Coupure de presse 28/11/2003

Mécanismes de résistance

• Modification de la cible– affinité diminuée pour l’antibiotique (PBP)

• Accès à la cible entravée– déficit de la pénétration de l’antibiotique– mécanisme d’efflux

• Modification ou destruction enzymatique– bêta-lactamases– aminosides– chloramphénicol acétyltransférase

Conclusion

• Recherche de nouveaux antibiotiques (?)

• Développement de la prévention (+++)– Connaissance des caractéristiques des bactéries (prévention : hygiène antisepsie, désinfection, …)

– Particularités des réservoirs humains et de l’environnement

• Maîtrise de la prescription (+++)