Les nouveautés en radiothérapie -...

Les nouveautés en radiothérapie

3e journée d’Oncologie Thoracique Midi-Pyrénées

2/12/2011C. Massabeau

Introduction (1)

• Progrès considérables de la radiothérapie des cancers bronchiques durant la dernière décennie

• La radiothérapie conformationnelle (RTE-3D) a remplacé la RTE • La radiothérapie conformationnelle (RTE-3D) a remplacé la RTE conventionnelle en 2D

• Gain en contrôle local et en survie, et réduction de la toxicité• Malheureusement insuffisant

• Aujourd’hui, les nouvelles techniques de RTE de haute précision (stéréotaxie, modulation d’intensité) : forte dose à la tumeur tout en protégeant les tissus sains

Introduction-Plan

• Prérequis pour la planification et la délivrance d’une radiothérapie de haute précision :– La définition des cibles à irradier +++

• imagerie anatomique et métabolique

– La définition des marges à prendre autour de la tumeur +/-ggl– Le contrôle les mouvements du patient et les mouvements

respiratoires • Irradiation en stéréotaxie hypofractionnée

– Irradiation des petites tumeurs • Irradiation en modulation d’intensité

– Irradiation des cancers bronchiques localement évolués– Irradiation médiastinale adjuvante– Irradiation cérébrale prophylactique

Définition des volumes cibles pour la RTE moderneacquisition d’images anatomiques

• TDM-thérapie APC en position de traitement dans le système de contention

• Lung W=1600; L=600; Mediastinum : W=400, L=20

Définition des volumes cibles pour la RTE moderneAide de la TEP-18 FDG pour différencier

atélectasie et tumeur

TEP-18FDG, sur plan dur, patient immobilisé dans son système de contention, puis couplée aux images du scanner de planification dosimétrique

La fusion TEP avec le TDM-thérapie permet de réduire le volume cibletumoral en discriminant atélectasie et tumeur

Définition des volumes cibles pour la RTE moderne

Artefact lié aux mouvements respiratoires

Du fait des mouvements respiratoires durant l’acquisition des images TEP, l’information va être « étalée » en hauteur

Risque de formation d’images allongées dans le plan vertical (et non purement nodulaires) et au final d’augmentation du volume cible

Risque de sous-estimation de la fixation réelle de ces lésions

En évaluation: Gating respiratoire du TEP(TEP-4D)

• Sensibilité et spécificité de la TEP-18FDG pour la prédiction de l’atteinte ganglionnaire : 85% et 90% (vs 61% et 79% pour le CT) « méta-analyse de Gould »

• TEP-CT négatif : probabilité d’envahissement ganglionnaire < 10 %• Toxicité liée à la RTE prophylactique ggl

Définition des volumes cibles pour la RTE moderneAide de la TEP-18FDG pour les aires ganglionnaires

Abandon de l’’irradiation prophylactique ganglionnaire pour les CBNPC d’abord et maintenant, également pour les CPPC Komaki, J Thorac Oncol 2010

Volume-cible clinique (CTV)

Application de marges de sécurité autour de la tume ur primitive et des ganglions pathologiques

Volume tumoral macroscop. (GTV)

Définition des volumes cibles pour la RTE moderneQuelles marges ?

Volume-cible planifié (PTV)

Mouvements des organesIncertitudes de repositionnement

Volume-cible clinique (CTV)

Organe à risque

Marges de 10 à 15 mm pour tenir

compte de ces mouvements resp.

et du repositionnement

Définition des volumes cibles pour la RTE moderne

Réduction des marges liées à l’incertitude de repositionnement

Marge réduite (2

mm) avec ces mm) avec ces

accélérateurs de

dernière génération

équipé d’imagerie

embarquée

Définition des volumes cibles pour la RTE moderneQuelle marge pour les mouvements respiratoires?

Acquisition du TDM thérapie couplé aux informations données par le spiromètre ou par un autre système de détection des mouvements abdominaux (système RPM-Varian)

Définition des volumes cibles pour la RTE moderneQuelle marge pour les mouvements respiratoires?

• TDM-4D : visualisation de la position de la tumeur en fonction du temps – A chaque position du cycle respiratoire: Inspiration/Expiration– Permet de connaitre précisément le mouvement de la tumeur donc de

définir précisément la marge à appliquer autour du GTV (=ITV)

• Et si les mouvements resp. sont importants?

Respiration Respiration

Contrôle des mouvements respiratoiresRTE 4D

Respiration libre

Respiration bloquée

Mouvement de la

tumeur

avec la

respiration=ITV


Irradiation en respiration libre (irradiation synchronisée) ou en respiration bloquée (gating)

Scanner

Accélérateur

• Intérêt dosimétrique et clinique de l’asservissement resp.• Blocage respiratoire volontaire > Synchronisation respiratoire• Blocage en inspiration, le volume pulmonaire augmente

– Diminue le % de poumon sain irradié


Résultats du STIC R.A.R (Giraud et al. 2011)

– Diminue le % de poumon sain irradié• Constat d’une réduction de la toxicité pulmonaire aigue et tardive

(DLCO)

L’asservissement respiratoire permet de proposer la RTE pour les patientsfragiles qui seraient normalement contre-indiqués

Ou d’augmenter la dose délivrée d’irradiation pour les autres

Bénéfice pour les petites tumeurs périphériques mobiles +++

La définition précise des cibles à irradier, le repositionnement fiable du patient lors des séances, et le contrôle des fiable du patient lors des séances, et le contrôle des mouvements respiratoires a permis le développement des techniques innovantes de délivrance de radiothérapi e

L’irradiation par stéréotaxie hypofractionnée Principes

• Effet dose d’irradiation-contrôle local démontréDose biologique équivalente > 100 Gy : 89 % à 3 ans

<100 Gy : 62 % à 3 ans» Guckenberger, IJROBP 2009

• Principes de la stéréotaxie • hypofractionnement= peu de fractions (3 à 5) , fortes doses par

fraction (7 à 20 Gy) : dose bio équivalente• Radiothérapie de haute précision, multiples faisceaux de

traitement, fort gradient de dose entre tumeur et tissus sains

• Nécessite– Conformation parfaite de la dose au volume-cible => pratiquement

pas de tissu sain inclus– Immobilisation parfaite et repositionnement très précis– Prise en compte des mouvements respiratoires

L’irradiation par stéréotaxie hypofractionnée Principes

– Système de repérage (marqueurs ..) reliant la position de la tumeur à la délivrance de la dose

• Types d’appareil : • Accélérateurs linéaires dernière génération, avec imagerie

embarquée (OBI)• Cyberknife avec traking de la cible

L’irradiation par stéréotaxie hypofractionnée Cyberknife

Implantation de

fiduciaire (marqueur

radio-opaque dans

la tumeur)

L’irradiation par stéréotaxie hypofractionnée Cyberknife

L’irradiation par stéréotaxie hypofractionnéeCyberknife

T1N0 (2 ans après traitement) Courtoisie de P.Y. Bondiau

• Excellent résultat en terme de contrôle local mais séries rétrospectives, hétérogénéité des indications, et desprotocoles, recul insuffisant

» Collins et al, Pennathur et al; Takeda et al; Uematsu et al.Timmerman et al, » Onishi et al, Wulf et al, Bondiau et al. Xiao et al. ….

• Pas de preuve histologique systématique

L’irradiation par stéréotaxie hypofractionnéeSéries historiques

• Pas de preuve histologique systématique

• Pas de TEP-CT dans le staging initial– Évolutions régionales et à distance rapides ++

• Survie faible– Patients âgés (âge médian : 75 ans)– Comorbidités

• décès par autres causes ++– Toxicité létale pour certaines tumeurs de localisation centrale

(proche des bronches principales) traitées à 60 Gy en 3F

Type d’Etude TNM Protocole Toxicité

(NCI-CTC-V3)

Contrôle

local

Survie

globale à 3

ans

Andratschke

et al.

Rétrospective

unicentrique

31 T1NO

61 T2NO

3-5 F

7-15 Gy/F

PneumoP.

13% gr. 2

83 % à

3 ans

38 %

Plus homogènes, données prospectives, histologie prouvée, staging TEP, recul à 3 ans, toxicité mieux évaluée

L’irradiation par stéréotaxie hypofractionnéeEssais récents de stéréotaxie

et al.

2011

unicentrique 61 T2NO 7-15 Gy/F 13% gr. 2

2% gr. 3

3 ans

RTOG-0236

2010*

Prospective

Phase 2

44 T1NO

11 T2NO

54 Gy-3F PneumP.

13% gr. 3

4% gr. 4

2 Fracture de

cotes

90.7% à 3

ans

56 %

Ricardi et al.

2010®

Prospective

Phase 2

43 T1N0

19 T2N0

45 Gy-3F 10% grade 2 87.8% à 3

ans

57.1 %

*Tumeurs périph uniqt

® histologie prouvée dans 65% des cas

• Critères de sélection pour stéréotaxie– CBNPC stade I

De Ruysscher D, Faivre-Finn C, Nestle U, et al. European organisation for research and treatment of

cancer recommendations for planning and delivery of high-dose, high-precision radiotherapy for

lung cancer. J Clin Oncol 2010;28:5301–10.

Contraintes de doses à respecter : V20 poumons<35-37% et dose pulmonaire

L’irradiation par stéréotaxie hypofractionnéeRecommandations Européennes

– Tumeurs périphériques– Taille tumorale < 6 cm– Pas de limite d’âge– Patients BPCO sévère autorisés– ATDt de pneumonectomie autorisé

• N.B : tumeurs centrales autorisées à condition que dose par fraction plus basse (7 à 8 Gy), dose max aux structures centrales = 80 Gy

37% et dose pulmonaire moy<20Gy

• Contrôle local à 3 ans excellent : 90 % (vs 60-70 % pour la RTE conventionnelle)

• Toxicité bien maitrisée (respect des protocoles, limite de taille)

L’irradiation par stéréotaxie hypofractionnéeCBNPC de stade I inopérables

• Toxicité bien maitrisée (respect des protocoles, limite de taille)

• Standard actuel RTOG : 54 Gy en 3 F pour T. périph.

• Fc associé au contrôle local après irradiation par stéréotaxie– TEP-FDG : diminution de la valeur du SUV (>50%) après traitement

» Takeda et al. Radiotherapy and oncol 2011

• Essais japonais– Multi-institutionnel, rétrospectif

• 87 patients refusant la chirurgie• Survie globale à 5 ans : 72 % pour stade IA et 62 % pour stade IB

– Prospectif phase I/II: Japan Clinical Oncology Group 0403

L’irradiation par stéréotaxie hypofractionnéeCBNPC de stade I opérables

– Prospectif phase I/II: Japan Clinical Oncology Group 0403• Faisabilité de la RTE stéréo, 64 patients; stade IA• Survie globale à 3 ans= 76 %; Control local =86%

• Essai de phase III en cours, comparant RTE stéréotaxique et chirurgie – RTOG 10-21– Essai phase III néerlandais ROSEL– Essai de Phase III STARS, multicentrique, international, MD Anderson

Cancer Center

Irradiation des cancers bronchiques localement évoluéslocalement évolués

Radiothérapie Conformationnelle en Modulation d’Intensité

• Ambition d’augmenter la dose totale d’irradiation (en fractionnement conventionnel)

– 66 Gy : insuffisant sur de volumineuses tumeurs, souvent hypoxiques et radiorésistantes (malgré l’association radiochimio concomitante)

Irradiation des cancers bronchiques localement évolués

Escalade de dose

– Escalade de dose = meilleur contrôle local et survie» Partridge M. Radiother Oncol 2011;99:6–11.

• Résultats encourageants phase I et II escalade de dose RTOG 0117 : RTE 74 Gy + paclitaxel-carboplatine

• Mais …

En RTE 3D standard: risque de dépasser les contraintes de dose sur les

organes à risque notamment le poumon


Escalade de dose

• ASTRO MIAMI 2011 « augmenter la dose d'irradiation n'allonge pas la survie »

• Essai de phase III - RTOG 0617 • 4 bras

– RTE 74 Gy + paclitaxel-carboplatine + cetuximab


Escalade de dose

– RTE 74 Gy + paclitaxel-carboplatine + cetuximab– RTE 74 Gy + paclitaxel-carboplatine– RTE 60 Gy + paclitaxel-carboplatine + cétuximab– RTE 60 Gy + paclitaxel-carboplatine

• 423 patients• L’analyse préliminaire après 9,1 mois a montré une survie inférieure

dans le bras 74 Gy / bras 60 Gy – Toxicité pulmonaire inacceptable

• L'étude se poursuit seulement avec les bras 60 Gy avec ou sans cétuximab.

• Mort de l’escalade de dose pour les stades III ?– Non !

– Mais il faut mieux cibler les zones de surimpression


Escalade de dose

– Mais il faut mieux cibler les zones de surimpression+

utilisation de nouvelles techniques protégeant mieux les tissus sains comme la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI)

• L’évaluation TEP-FDG en cours de RTE est faisable, et non artéfactée (≠ TEP après la fin de la RTE)

• Essai RTEP1 : – TEP-FDG tous les 14 Gy pendant la RTE


Escalade de dose sur un volume restreint

– TEP-FDG tous les 14 Gy pendant la RTE– Conclusion : les zones restant métaboliquement actives à 42 Gy

(SUVmax>50%) sont les sites qui vont évoluer localement à 3 moisGardin et al. Radiotherapy Oncology 2011

TEP-FDG à 42 Gy: aide pour définir un volume cible plus

restreint à irradier avec des doses plus élevées :

Radiothérapie Adaptative

• Autre imagerie métabolique : traceurs de prolifération cellulaire, et d’hypoxie tumorale (F-Miso) à l’étude : essai RTEP 4


Escalade de dose sur un volume restreint

• Essai prospectif SFRO et Société Française de médecine nucléaire (PHRC 2011), évaluant l’interêt d’un complément de dose sur un volume cible restreint d’après l’imagerie TEP au F-Miso : essai RTEP 5

TomotherapyVarian

RapidArcRTC 3D avec modulation d’intensité

Arc thérapie Tomothérapie


Radiothérapie Conformationnelle par Modulation d’Intensité

TomotherapyElektaVMAT

Planification INVERSE



RCMI > RTE 3D sur le plan dosimétrique (nombreuses études) Chan et al Radioth Oncol 2011

La RCMI : - Améliore la conformité entre le volume-cible et le volume traité - Permet de créer des gradients de dose élevés entre la tumeur et les zones saines péri-lésionnelles

• Autres avantages :

– Permet de réaliser un complément de dose intégré (sur un volume restreint)



– Permet théoriquement d’augmenter la dose délivrée sans risque• 35 CBNPC, planification RTE 3D comparée à RCMI, 66 Gy- 2Gy/F• La RCMI diminue la dose pulm moy (p<.0001)• La RCMI permet d’augmenter la dose totale délivrée de 8 à 14 Gy en

respectant les contraintes pulmonaires,

» Lievens, IJROBP 2011

• Mais …– Mise en place en clinique, complexe

• Hétérogénéité de calcul de dose ds le poumon

– Toxicité pulmonaire des faibles doses ?



– Toxicité pulmonaire des faibles doses ? • à priori maitrisée par la limitation à 42% du volume pulmonaire

recevant 5 Gy)» Wang, IJROBP 2006

– Fort gradient de dose : risque de « rater » les cibles qui sont mobiles

• Expérience du Mémorial NY– 55 pts, stade I-IIIB entre 2001 et 2005, RTE en modulation d’intensité,

exclusive ou radiochimiothérapie– Contrôle local à 2 ans et Survie globale à 2 ans : 58%



• Expérience du MD Anderson IJROBP Nov 2011

– 165 pts, CBNPC stade III et IV, entre 2005 et 2006, RTE en modulation d’intensité, exclusive ou radiochimiothérapie

– Dose médiane délivrée : 66 Gy (60-76)– « bonne tolérance »

• Pneumopathie de grade III: 14% à 1 an• Fibrose pulm grade II: 7 % à 18 mois• Qqs cas d’oesophagite grade III avec évolution vers la fibrose

• Irradiation en respiration bloquée (gating) combinée à la modulation d’intensité

• permet de diminuer les doses au cœur, aux coronaires et au poumon de l’ordre de 15-20%


RCMI combinée aux autres nouvelles techniques

» Paumier, Institut Gustave Roussy, Cancer Radiothérapie 2011

• Essai de phase I/II d’escalade de dose combinant • une modulation d’intensité pour lésions médiastinales (24 F de 2.75

Gy)• + stéréotaxie sur la lésion périphérique (3F de 16 à 18 Gy)

• Essai Cybertaxis (promotion Nice) phase I/II évaluant la faisabilité d’un complément de dose en stéréotaxie après radiochimiothérapiepour CBNPC de stade III

Irradiation médiastinale adjuvanteRadiothérapie Conformationnelle

en Modulation d’intensitéen Modulation d’intensité

• Utilisation en routine pour les cancers de l’œsophage et pour l’irradiation médiastinale des lymphomes Koeck et al. IJROBP 2011

RTE-3D RCMI

Irradiation médiastinale adjuvanteRadiothérapie Conformationnelle

en Modulation d’intensité

Irradiation médiastinale adjuvantepour les pN2

• La RCMI pourrait permettre de diminuer la toxicité de l’irradiation médiastinale et ainsi améliorer l’index thérapeutique de l’irradiation

– Toxicité des techniques anciennes mise en évidence dans les 2 méta-analyse publiées du PORT

– Pas de bénéfice à la RTE médiastinale pour les patients opérés en résection complète, pN2

– Pas de bénéfice à la RTE médiastinale pour les patients opérés en résection complète, pN2

• Le bénéfice de l’irradiation médiastinale est rapporté dans les séries rétrospectives récentes

» Matsugama, 2008, Moretti,Oncologist 2009, Scotti, Radiotherapy and Oncology 2010

– Et dans l’analyse en sous groupe d’essais randomisés• Comme dans l’ essai adjuvant ANITA, • 224 pts N2, 116 ont reçu une RTE post op• Bénéfice en survie à 5 ans pour le groupe RTE : 47 % vs 34 %

Irradiation médiastinale adjuvantepour les pN2-Essai Lung ART

Irradiation de l’encéphaleProtection des hippocampes par RCMI


• 3 fonctions principales de l’hippocampe– Mémoire– Navigation spatiale– Inhibition du comportement

• Seule structure cérébrale à présenter une activité de neurogenèse • Seule structure cérébrale à présenter une activité de neurogenèse chez l’adulte

• Cellules souches de l’hippocampe très radio-sensibles.

Irradiation • ↓ prolifération• ↑ apoptose• différenciation neurogénique → gliogénique

• Intérêt potentiel ++ de la protection des hippocampes en cas de RTencéphalique

– Irradiation thérapeutique des métastases cérébrales avérées– Irradiation prophylactique des CBPC et potentiellement des CBNPC

• Impossible avec les techniques classiques de RT conformationnelle


• Possible avec les techniques de modulation d’intensité des faisceaux (RCMI)

• Etude rétrospective : 371 patients (1133 métastases )– Volume moyen de l’hippocampe : 27,5 cm3 => 2,5% du cerveau– Aucune métastase dans l’hippocampe– Présence de métastases dans le volume à protéger

(hippocampe + 5 mm)


(hippocampe + 5 mm)• 8,6% des patients• 3% des métastases

– Protection des hippocampes => conservation de 94,4% du bénéfice de l’irradiation encéphalique prophylactique

(Gondi et al. Radiother Oncol 2010)

Protection des hippocampes par RCMI

Dose à l’hippocampe en RCMINTD moy. (Gy2 ) Dose médiane Dose maximum

Tomothérapie 4,9 5,5 12,8

Linac 7,3 7,8 15,3

(Gondi et al. IJROBP 2010)RTE 3D : 30 Gy à l’hippocampe !

• Essai RTOG 0933 (phase II)– 30 Gy/10 fractions en RCMI pour métastases encéphaliques– 1 mois avant la RT

• IRM encéphalique recalée sur le TDM de radiothérapie


• Évaluation des fonctions neuro-cognitives• Questionnaire de qualité de vie• Revue centralisée de la délinéation des hippocampes et du plan de

traitement

• PHRC 2011

Conclusions

• Intégration en clinique des nouvelles techniques de radiothérapie:• Petites tumeurs mobiles

– RTE conformationnelle avec « Gating »– Stéréotaxie avec tracking

• Volumineuse tumeur avec atteinte médiastinale• Volumineuse tumeur avec atteinte médiastinale– RCMI +/_ combinée aux autres techniques (stéréotaxie)– Escalade de dose sur un volume restreint

• Place de la RCMI pour protéger les hippocampes dans l’irradiation cérébrale des cancers bronchiques

• Progrès de l’imagerie notamment métabolique à poursuivre et à combinée à la planification radiothérapique

• Association avec les thérapies ciblées

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