Les médicaments de - Facult??s de M??decine de...

Les médicaments de

l’ostéoporose et du

remodelage osseux

Ca10(PO4)6(OH)2

(hydroxyapatite) Trame collagénique

Les médicaments de l’ostéoporose et du

remodelage osseux

Ostéoblastes Ostéoclastes

Alimentation

+ -

Age,

Sexe féminin

Activité physique


remodelage osseux

1. Renouvellement constant de l’os: réparation après une fracture

2. En cas de déséquilibre entre production et résorption osseuse:

- Excès de production: maladie de Paget

- Excès de résorption: Ostéoporose

- Défaut de production: rachitisme (ostéomalacie)


remodelage osseux

Médicaments de l’ostéoporose


Alimentation

+

+

-

Age,

Sexe féminin

(hormones)

Activité physique

Vitamines D et

Calcium

Les vitamines D

Colécalciférol

(Vitamine D3)

Ergocalciférol

(Vitamine D2)

Calcifédiol

(25-OH D3)

Calcitriol

(1,25-OH D3)

Foie

Rein

Cholestérol

Prévitamine D3Peau, UV

Alimentation Ergostérol

(provitamine D2)

(1)

OH

OH

(25)

PTH

Oestrogènes

• Vitamines D naturelles– Ergocalciférol (D2): Stérogyl°

– Colécalciférol (D3): Uvédose°

• Vitamines D3 hydroxylées– 25(OH)D3: Dédrogyl°

– 1alpha(OH)D3: Un-Alpha°

– 1,25(OH): Rocaltrol°

• Vitamines D3+calcium

– Carences en vitamine D

– Ostéomalacie, Insuffisance rénale

– HyperPTH de insuffisance rénale

– Rachitisme et ostéomalacie vitaminoresistants

– Ostéoporose chez le carencé ou à risque de carence

Les vitamines D

Vitamine D + Calcium

• Pharmacodynamie de la vitamine D

– Agit sur des récepteurs nucléaires

• VDR + RXR (vitamine A)

• Régule transcription génique

– Intestin: Augmente la synthèse des calbindines et

absorption intestinale du calcium (en association avec la

vit K2)

– Os: Augmente synthèse des phosphatases alcalines par

ostéoblastes et absorption des phosphates

– Parathyroïde: Inhibe la sécrétion de PTH

• Action indirecte: élévation Calcémie

• Action directe: gène codant pour PTH

• Effets indésirables

– Troubles digestifs: constipation, flatulence,

nausées…

– Surdosage:(traitement prolongé à doses > 50000 UI/j)

• Hypercalciurie ou hypercalcémie

• Nausées, vomissements

• Syndrome Polyuro-polydipsique

• Hypertension artérielle

• Calcifications artérielles (médiacalcinose)…


Âge AMT

(années) (µg/jour)

<1 25

1-10 50

11-17 100

Adultes 100*

• Interactions médicamenteuses

– Liées au Calcium

• Biphosphonates: diminution absorption

• Cyclines: complexe insoluble

• Diurétiques thiazidiques: hypercalcémie

• Digitaliques: troubles du rythme

– Liées à la vitamine D

• Association à autres spécialités contenant vit D

• Produits alimentaires enrichis en Vit D

– Lait, beurre…


• Contre-indications

– Hypercalcémie, hypercalciurie, lithiase

calcique

– Immobilisation prolongée

– Grossesse: pas plus de 1500 mg de Ca/j




Alimentation

+

+

-

Age,

Sexe féminin

(hormones)

Activité physique

Vitamines D et

Calcium

Biphosphonates

-

Les biphosphonates

• Alendronate, Fosamax°

• Etidronate, Didronel°

• Risédronate, Actonel°

• Tiludronate, Skelid°

• Pamidronate, Aredia°

• Zolédronate, Aclasta°

• Ibandronate, Bonviva°

• Clodronate…

P C

O

P

O

O

OH

HO

HO

R1

R2

Na + 3H2O

(Acides faibles: acide alendronique…)

• Pharmacodynamie: figent l’os!

– Inhibition de l’activité des ostéoclastes

– Inhibition de la résorption osseuse induite par

la parathormone ou spontanée

– Augmentation de la densité osseuse:

• Pas par augmentation de la synthèse osseuse

• Par incorporation aux cristaux d’hydroxyapatite

Les biphosphonates

• Pharmacocinétique

– Absorption: Administration A JEUN• Biodisponibilité faible: 1-5%

– Absorption orale diminuée par: repas, café jus d’orange, médicaments contenant du calcium, anti-acides…

– Parfois administration parentérale

– Diffusion• ½ vie plasmatique courte:

• ½ vie osseuse très longue: – plusieurs années

– Administration hebdomadaire, annuelle (zolédronate)

– Métabolisme: aucun

– Élimination• Rénale: CI en cas d’insuffisance rénale sévère

Les biphosphonates

1 prise par jour1 prise par semaine1 prise tous les mois, 3 mois1 prise par an

• Effets indésirables– Gastro-intestinaux

• Ulcère œsophagien, sténoses œsophagiennes (mode d’administration)

• PUS (ATCD UGD, AINS, aspirine)

• Constipation, flatulence, douleurs abdominales

– Musculo-squelettiques• Douleurs ostéoarticulaires ou musculaires

• Fractures « atypiques »

• Ostéonécrose de la mâchoire (infection ou extraction dentaire car cicatrisation retardée)

– Neurologiques• Céphalées

– Métaboliques• Hypocalcémie (à corriger avant le début du traitement)

– Immunitaires• Hypersensibilité: urticaire, angioedème

• Syndrome pseudo-grippal

Les biphosphonates

Les biphosphonatesFractures « atypiques »

- dite de « stress »- transversales- prodromes

Mécanismes:- os plus rigide- plus cassant- moindre réparation

• Utilisations

– AMM: Ostéoporose (indications variables selon les molécules)

• post-ménopausique– Prévention primaire du risque de fracture vertébrale ou de

hanche chez les patientes à risque (risédronate, alendronate)

– Prévention secondaire: en cas de fracture (étidronate)

• Cortisonée (Étidronate, alendronate)

– AMM: Maladie de Paget • étidronate, risédronate

• Pamidronate, tiludronate, zoléndronate

– Hors AMM: • Métastases osseuses (zoléndronate)

• Hypercalcémies (stockage dans l’os)

Les biphosphonates



Alimentation

+

+

-

Age,

Sexe féminin

(hormones)

Activité physique

Vitamines D et

Calcium

Biphosphonates

-

denosumab

-

Donesumab

• Pharmacodynamie: Inhibition de la résorption osseuse– la protéine RANKL(Ligand) interagit avec son récepteur RANK pour:

• Faciliter la différenciation des pro-ostéoclastes en ostéoclastes

• Stimuler l’activité des ostéoclastes

– Donesumab: anticorps monoclonal humain qui mine action de ostéoprogérine (récepteur soluble, inhibiteur endogène de RANKL)

• Effets indésirables « spécifiques »– Fracture fémoral atypique, souvent bilatérale!

– Réévaluer le rapport bénéfice/risque en cas de doute

• Indications• Femme ménopausée à haut risque de fractures

• Prévention des fractures liées aux métastases (cancer sein et prostate)

• Perte osseuse associée à un traitement hormono-ablatif chez les hommes atteints de cancer de la prostate à risque élevé de fractures.

Médicaments et ostéoporose


Alimentation

+

+

-

Age,

Sexe féminin

(hormones)

Activité physique

Vitamines D et

Calcium

Biphosphonates

-

denosumab

-+

Ranélate de Strontium


• Augmente la formation osseuse:– Réplication des ostéoblastes

– Production de collagène

• Inhibe la résorption osseuse– différentiation des ostéoclastes

• Ne se substitue pas au calcium– Adsorption à la surface d’un cristal

osseux normal

• PharmacocinétiqueAcide ranélique: « inerte sur le plan pharmacologique »

– Absorption:

• Biodisponibilité: 25% diminuée par le repas, le Calcium ou

les antiacides

• Prise à distance des repas (le soir de préférence)

• Arrêt du traitement si quinolones ou tétracyclines

– Distribution

• VD: 1l/kg (concentration au niveau de l’os)

• ½ vie: 60 heures (1/2 vie élimination osseuse ?)

– Métabolisme: aucun

– Elimination:

• rein et foie

• Surveillance fonction rénale



– Gastro-intestinaux:• Nausées, diarrhées

– Neurologiques• Céphalées,

• Troubles de la mémoire, crises convulsives

– Vasculaires: • Risque thrombotique accru (RR: 1.42)

• AVC, IDM…

– Cutanés• Dermatites, eczéma

– Biologiques• Augmentation transitoire des CPK


• Indications / utilisationsOstéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de

fractures vertébrales et de hanche (si intolérance/contre-indication

aux biphoshonates et en l’absence de risque cardiovasculaire)


En avril 2013, lors de l’évaluation européenne de routine du rapport bénéficie/risque de ce médicament, une

augmentation du risque d’infarctus du myocarde s’ajoutant aux risques déjà identifiés (accidents

thromboemboliques veineux et DRESS) a été mis en évidence. L’indication du ranélate de strontium a alors été

restreinte au traitement de l’ostéoporose sévère et contre-indiqué aux patients à risque cardiovasculaire...

Toutefois, afin de s’assurer de l’efficacité du produit dans cette nouvelle population cible : ostéoporose sévère

chez les sujets à risque élevé de fracture (femmes ménopausées et hommes), un arbitrage européen selon un

article 20 a été initié.

Les données disponibles montrent que les restrictions d’indication et les nouvelles contre-indications permettent

certes de réduire le risque cardiovasculaire mais que la population pouvant bénéficier de ce traitement est

également celle qui est à risque cardiovasculaire. Il est difficile d’établir si les mesures de minimisation des

risques mises en place sont applicables dans la pratique clinique pour un traitement chronique. Le PRAC a

donc recommandé la suspension de ce produit (janvier 2014).

Comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC)

http://ansm.sante.fr/S-informer/Travaux-de-l-Agence-Europeenne-des-Medicaments-EMA-Comite-pour-l-evaluation-des-risques-en-matiere-de-pharmacovigilance-PRAC



Alimentation

+

+

-

Age,

Sexe féminin

(hormones)

Activité physique

Vitamines D et

Calcium

Biphosphonates

-

denosumab

-+


Parathormone

+

Analogues de la parathormone:

le tériparatide

• Une seule molécule

– Tériparatide (Forsteo°): Polypeptide séquence

active de la parathormone humaine (rhPTH(1-34))

• Pharmacodynamie

– Stimulation activité ostéoblastes: augmente

l’apposition osseuse à la surface de l’os trabéculaire

et cortical

– Métabolisme phospho-calcique

• Hydroxylation de la vit D au niveau rénal

• Augmente réabsorption digestive et rénale du Ca

• Augmente excrétion rénale du phosphate

• Pharmacocinétique

– Absorption

• Peptide (biodisponibilité orale nulle): voie sous-

cutanée

– Distribution

• ½ vie: 1 heure

– Métabolisme ?

– Elimination: hépatique et rénale

• CI insuffisance rénale sévère


le tériparatide


– Liés au mode d’administration• Douleur, érythème, hématomes

– Dysimmunitaires• Réactions allergiques: urticaire, dyspnée, œdème

• Production d’anticorps: 2.8%

– Musculo-squelettiques• Myalgies, arthralgies

– Métaboliques• Hypercalcémie (autres hypercalcémiants,

digitaliques)

• hyperuricémie


le tériparatide

• Indications/Utilisation

– Ostéoporose post-ménopausique ou cortisonée avérée

• Réduction du risque de fractures vertébrales

• Contre-indications:– maladie de Paget

– Tumeurs osseuses primitives ou secondaires

– Élévation inexpliquée des phosphatases alcalines

– Utilisation• Auto-injection sous-cutanée (1/j pendant 18 mois)

• Supplémentation calcium et Vit D

– Remboursement• Femmes présentant au moins 2 fractures vertébrales

• Médicament d’exception


le tériparatide



Alimentation

+

+

-

Age,

Sexe féminin

(hormones)

Activité physique

Vitamines D et

Calcium

Biphosphonates

-

denosumab

-+


Parathormone

+

Les médicaments

oestrogéniques

Les médicaments oestrogéniques

• Les oestrogènes

– Effets « anti-ostéoporose »• anabolisants et trophiques (inhibition de la

résorption osseuse)

• « activent » la vitamine D (hydroxylation en 1)

• Les médicaments oestrogéniques de l’ostéoporose

– Les THS: (risque accru de K sein et utérus)

– Les modulateurs sélectifs du récepteur des oestrogènes (SERMs)

Les SERMs: raloxifène…

• Pharmacodynamie– Action agoniste des récepteurs estrogènes

• Os

– Freine la résorption osseuse

– Augmente l’absorption du calcium (effet indirect)

• Métabolisme du cholestérol

– Réduction du LDL cholestérol (effet modéré)

– Action antagoniste

• Sein et utérus

– Pas de risque accru de cancer démontré

• Facteurs de la coagulation

– Risque modéré d’accidents thromboemboliques

Ostéoporose médicamenteuse

• Héparines– Non fractionnées et HBPM

– ostéoclastes, synthèse collagène

• Corticoïdes++++++– Effet temps (dose) dépendant

– Prednisolone 15mg/j induit ostéoporose en 18 mois

• Médicaments de infection VIH– Rôle du médicament et/ou du virus

• Antiépileptiques– Phénobarbital, phénytoïne

• Analogues LH-RH (leuproréline)– Inhibe la sécrétion des oestrogènes

– Traitement de endométriose

Les calcitonines• Différents types

– Humaines: Cibacalcine°

– Saumon: Calsyn°, Miacalcic°

• Mécanismes d’action (calciotrope)– Inhibition de activité ostéoclastique

– Inhibition résorption tubulaire du Calcium

• Effets indésirables– Douleurs abdominales, diarrhées…

– Eczéma

– Syndrome pseudo-grippal

• Utilisations– Prévention perte osseuse aiguë liée à immobilisation

– Maladie de paget

– Hypercalcémie d’origine maligne

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