Les marqueurs biologiques Les marqueurs biologiques des tumeurs endocrines des tumeurs endocrines

digestivesdigestives

Michèle d’HerbomezDIU de Chirurgie Endocrinienne – Lille 2009

Bilan biologique participe au

Diagnostic

Pronostic

Suivi

Trois types de marqueurs:Trois types de marqueurs:

Les marqueurs gLes marqueurs géénnéérauxraux

les marqueurs dles marqueurs déépendant du sipendant du sièège de ge de la tumeur primitivela tumeur primitive

les marqueurs permettant le dles marqueurs permettant le déépistage pistage de syndrome de prde syndrome de préédisposition disposition

hhéérrééditaire aux tumeursditaire aux tumeurs

Les marqueurs gLes marqueurs géénnéérauxraux

La Neuron Specific Enolase (NSE) : ) : peu sensible, non sppeu sensible, non spéécifique. Seule cifique. Seule

indication : CE indication : CE peu diffpeu difféérencirenciééss

La Chromogranine A (CgA) : taux : taux proportionnel proportionnel àà la masse tumoralela masse tumorale

Comparaison Comparaison CgACgA et NSEet NSE((RefRef Baudin E Baudin E BrBr J Cancer 1998; J Cancer 1998;

78:1102)78:1102)

Se CgA dans les GEP: 60 à 100% au stade métastatique, < 50% au stade localisé.

Les Les ChromograninesChromogranines et et sséécrcréétograninestogranines ::RefRef TaupenotTaupenot L NEJM 2003; 348: 1134L NEJM 2003; 348: 1134--4545

Famille de protéines acides (stabilisateurs osmotiques) présentes dans les granules de sécrétion à cœur dense des cellules endocrines, neuro-endocrines et des neurones

6 types : 6 types : – CgA,,–– CgBCgB ((sséécrcréétograninetogranine I),I),–– CgCCgC ((sséécrcréétograninetogranine II),II),–– SSéécrcréétograninestogranines III, IV, V, VI (NESP55: Neuro Endocrine III, IV, V, VI (NESP55: Neuro Endocrine SecretorySecretory

ProteinProtein).).

Distribution cellulaire des Cg

Hormones et typescellulaires

CgA CgB CgC

Cell A (glucagon) + + +

Cell B (insuline) + - +

Cell G (gastrine) + + -

Cell D (SMS) - - -

Cell EC (sérotonine) + + -

Cell ECL (histamine) + - -

CgACgA : : prohormoneprohormone

Peptides actifs issus de la CgA

– Les pro et chromacines : : effets effets bactbactéériolytiques et antifongiquesriolytiques et antifongiques

–– Les Les vasostatinesvasostatines I et III et II : : vasoconstricteurs– La parastatine : inhibe la sécrétion de la PTH– La pancréastatine : inhibe la libération de

l’insuline– La catestatine : inhibe la libération des

catécholamines (effet rétrocontrôle négatif)– La chromostatine.

CgA dosages :CgACgA trtrèès stable in vitro.s stable in vitro.

Dosage Dosage RIARIA contre contre bCgAbCgAen 1986en 1986

Actuellement dosage le Actuellement dosage le plus utilisplus utiliséé IRMAIRMA àà 2Ac 2Ac monoclonaux, monoclonaux, traceur isotopique, traceur isotopique, enzymatique ou enzymatique ou luminescentluminescentNormes < 120 Normes < 120 ngng/ml /ml (r(rééactif Cis Bio, 130 actif Cis Bio, 130 ngng/ml /ml Lyon)Lyon)

Dosage de Dosage de CgACgA::importance du choix des importance du choix des AcAc

Dosages de Dosages de CgACgATous les dosages ne sont pas Tous les dosages ne sont pas ééquivalents en terme quivalents en terme dede–– limite de dlimite de déétectiontection–– reproductibilitreproductibilitéé ((Ref Verderio P. Clin Chem Lab Med 2007;

45 (9): 1244-50)– reconnaissance par les Ac

Certains sont fiables :Certains sont fiables :–– Taux proportionnel au volume tumoralTaux proportionnel au volume tumoral–– SpSpéécificitcificitéé éélevlevéée : e : 96%96%

Variations de 25% Variations de 25% àà 40% consid40% considéérréées comme es comme significativessignificativesMais absence de standardisation : comparaison des : comparaison des rréésultats difficile.sultats difficile.

FRE NobelsFRE Nobels : : Europ J of Europ J of ClinicalClinical InvestInvest 1998; 1998; 28, 43128, 431--40.40.

Secrétion de CgA fonction du siège T:Thèse V. Gouze (Lille 1999)

A : Témoins hypertendus (n=39)

B: Phéochromocytomes (n=32)

C: CMT (n=21)

D: Insulinomes (n=17)

E: HPT (n=30)

F: gastrinomes (n=15)

G: T. carcinoïdes (N=30)

Dosage de CgA : interférences(n=51)

Insuffisances Rénale(I), cardiaque ou

hépatique (élimination) : corrélation avec la sévérité

HypergastrinHypergastrinéémiemie(IPP) (IPP) (J)

CorticoCorticoïïdes des (H)CisplatineCisplatine

ChimiothChimioth éémméétisantetisanteInhInh recaptrecapt SSéérotrot

((SSééropramropram))

Indications du dosage de Indications du dosage de CgAsCgAs

Marqueur gMarqueur géénnééral des Tumeurs Neuro ral des Tumeurs Neuro Endocrines:Endocrines:–– Dans le contexte dDans le contexte d’’une NEM de type 1une NEM de type 1–– Dans le contexte dDans le contexte d’’une NEM de type 2une NEM de type 2

Marqueur Marqueur àà haute prhaute préévalence de svalence de séécrcréétiontion::–– PheochromocytomesPheochromocytomes et et paragangliomesparagangliomes–– Tumeurs carcinoTumeurs carcinoïïdesdes–– Tumeurs endocrines du pancrTumeurs endocrines du pancrééas (exceptas (exceptéés les s les

insulinomesinsulinomes))–– neurobastomesneurobastomes

Indications du dosage de Indications du dosage de CgAsCgAs

Marqueur Marqueur àà prpréévalence de svalence de séécrcréétion tion interminterméédiairediaire–– T non fonctionnelles du pancrT non fonctionnelles du pancrééasas–– Tumeurs Tumeurs àà diffdifféérenciation renciation neuroneuro--endocrineendocrine

variable :variable :du poumondu poumonDe la prostateDe la prostateDu colonDu colonDu sein.Du sein.

Dosages de sérotonine et de 5HIAA

Tumeurs Tumeurs àà sséérotonine : activitrotonine : activitéésséécrcréétoire dtoire déépendante du sitependante du site

MMéétabolisme de la stabolisme de la séérotoninerotonine

SSéérotonine est synthrotonine est synthéétistiséée e àà partir du partir du TrpTrp dans les cellules dans les cellules ententéérochromaffinesrochromaffines et certaines et certaines cellules nerveusescellules nerveusesA lA l’é’état normal 2% du tat normal 2% du TrpTrp ingingéérréé est est destindestinéé àà la synthla synthèèse de la se de la SerSer. En cas . En cas de tumeur 60%de tumeur 60%TrpTrp 5OHTrp5OHTrp SSéérotoninerotonine

5OHindol ac5OHindol acéétaldtaldééhydehyde 5 HIAA5 HIAA

Tumeurs à sérotonine

Limiter les prescriptions Limiter les prescriptions ……..5HIAAu++(3N) et ..5HIAAu++(3N) et SSééroroplaquettaireplaquettaireDoser devant :Doser devant :–– Un syndrome carcinoUn syndrome carcinoïïdede–– Une suspicion de TE (masse Une suspicion de TE (masse hypervascularishypervascularisééee) )

Ne pas Doser :Ne pas Doser :–– Pour Pour ééquilibrer les traitements par les analoguesquilibrer les traitements par les analogues

Problèmes liés aux dosages de Sérotonine

Taux de Taux de sséérotonine srotonine séériquerique trtrèès lis liéé ààll’’alimentation (riche en alimentation (riche en TrpTrp, avocat, noix , avocat, noix banane, chocolat.banane, chocolat.……))Taux de sTaux de séérotonine plasmatique drotonine plasmatique déépendant pendant de la durde la duréée de d’’acheminement du acheminement du prprééllèèvement (nombreux faux +)vement (nombreux faux +)Taux de Taux de sérotonine plaquettaire apparaapparaîît t comme comme éétant le plus fiable (tant le plus fiable (refref Clin Clin ChemChem2000) non affect2000) non affectéé par le stress, ni la par le stress, ni la position et les variations diurnesposition et les variations diurnes

Courbes ROC::Ref Meijer WG Clin Chem2000; 46:10:1588-96, Kema IP Clin Chem

2001;47/10:1811-20).

Courbes ROC :ref Ref Meijer WG Clin Chem 2000; 46:10:1588-96.

Bilan biologique conseillé pour un siège tumoral pancréatique

Marqueur Marqueur ggéénnééralral

Marqueurs Marqueurs spspéécifiquescifiques

PancrPancrééasas Cg A (sauf Cg A (sauf insulinomesinsulinomes))

Ins, Ins, GastGast, , Glucagon, Glucagon,

SMS, VIP, PPSMS, VIP, PP

Si tumeur non fonctionnelle : Gluc, PP, NSE

Peptides pancréatiques:

Insuline et proinsuline ::–– dosages ddosages d’’insuline RIA versus IRMA. insuline RIA versus IRMA.

Automatisation possibleAutomatisation possible–– Dosages de Dosages de proinsulineproinsuline pour les pour les

insulinomesinsulinomes (Ref D. Vezzosi EJE 2007; 157 (1): 75-83, KA Placzkowski JCEM 2009, 94 (4), 1069-73)

Diagnostic biologique d’insulinome :KA Placzkowski JCEM 2009, 94 (4), 1069-73)

69 69 InsulinomesInsulinomesversus 20Cversus 20C

Sensitivité%

SpSpéécificitcificitéé%%

InsulineInsuline(> 3 (> 3 µµU/mL)U/mL)

9393 9595

Peptide CPeptide C(> 0.6 (> 0.6 ngng/mL)/mL)

100100 6060

ProinsulineProinsuline(> 5 pmol/L)(> 5 pmol/L)

100100 6868

Tumeurs endocrines fonctionnelles du pancréas

Incidence annuelle: Incidence annuelle: cas/ancas/an

Marqueurs Biologiques diagnostiques

Insulinome 7575--100100 Ins, Ins, ProinsProins, , peptide Cpeptide C

GastrinomeGastrinome 5050 GastGast (base ou test), (base ou test), ddéébit acide basalbit acide basal

GlucagonomeGlucagonome 11-- 22 CgACgA, glucagon, , glucagon, diabdiabèètete

VipomeVipome 3 3 -- 55 CgACgA, VIP, , VIP, ionoiono

SomatostatinomeSomatostatinome 0.10.1 CgACgA, SMS, CT, SMS, CT

Dosage de PP

A été utilisé comme marqueur général des GEP avant apparition du dosage de CgAManque de sensibilitéCombinaison avec CgA pourrait augmenter la Se diagnostique dans les GEP pancréatiques non fonctionnelles (ref JEI 2004; 27: 6-11)

Bilan biologique conseillé

Marqueur Marqueur GGéénnééralral

Marqueur Marqueur spspéécifiquecifique

DuodDuodéénumnum CgACgA gastrinegastrine

IlIlééonon CgACgA 5 5 -- HIAAHIAA

AppendiceAppendice CgACgA

CôlonCôlon CgACgA

RectumRectum CgACgA, , CgBCgB??

Dosages per-opératoires

Dosages de PTH +++Dosages de PTH +++Dosages dDosages d’’insuline : plus dinsuline : plus d’’intintéérêtrêtDosages de Dosages de ProinsulineProinsuline : impossible: impossibleDosages de GastrineDosages de Gastrine–– Test Test àà la sla séécrcréétine en fin dtine en fin d’’opopéérationration

En conclusion,

Bilan biologique des T GEP est Bilan biologique des T GEP est àà adapter en adapter en fonction du fonction du siège et du et du stade tumoralstade tumoralBilan parfois complexe (x sites potentiels)Standardisation de + en + précisePossibilité d’association au sein de syndrome héréditaire de prédisposition.

Merci de votre attention