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Communication

Les indications actuelles du lithium : la prevention du risque suicidaire

Current indications of lithium: Suicide risk prevention

Philippe Courtet *, Sebastien Guillaume, Maude Seneque, Emilie Olie

Departement d’urgences et post-urgences psychiatriques, CHU Lapeyronie, 191, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34000 Montpellier, France

I N F O A R T I C L E

Historique de l’article :

Disponible sur Internet le xxx

Mots cles :

Benefice therapeutique

Fonction cognitive

Prevention

Risque suicidaire

Sel de lithium

Keywords:

Cognitive function

Lithium citrate

Prevention

Suicide risk

Therapeutic benefit

R E S U M E

Le traitement au long cours des troubles de l’humeur conduit a une diminution marquee de la mortalite,

notamment par suicide, de ces patients dont le risque suicidaire est majeur. Les donnees s’accumulent

depuis 40 ans pour proposer que le lithium beneficie d’un effet suicide, lui conferant une place a part

dans l’arsenal therapeutique. En effet, le lithium presente un effet preventif des conduites suicidaires

dans le trouble bipolaire comme dans le trouble unipolaire. Cet effet semble independant de son

efficacite thymoregulatrice et superieur a ce qui est observe avec les anticonvulsivants. Les mecanismes

d’action du lithium continuent d’etre etudies tant ils sont complexes. Les pistes se multiplient pour

envisager que le lithium agisse sur differents traits de vulnerabilite suicidaire ou qu’il puisse corriger des

anomalies cerebrales associees au suicide. Les travaux scientifiques, de la molecule a l’epidemiologie,

concourent a proposer le lithium en premiere ligne pour lutter contre le risque suicidaire des patients

souffrant de troubles thymiques. Il est alors envisageable de recourir au lithium dans une perspective

dimensionnelle, pour traiter le risque suicidaire, l’impulsivite et l’agressivite, et ce, independamment du

traitement thymoregulateur choisi pour le patient.

� 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

A B S T R A C T

Affective disorders are associated with an increased risk of suicidal behavior. For instance, 18% of bipolar

males having a past history of suicide attempt die by suicide. In comparison to untreated patients, those

receiving a continuous pharmacological treatment for bipolar disorder have a reduced surmortality,

including by suicide (Angst et al., 2002). Evidence shows that lithium has specific antisuicidal properties.

Meta-analyses including long-term randomized controlled trials have shown a 80% decrease of suicidal

behaviors in patients receiving lithium for 18 months or more. In a recent meta-analysis including

controlled studies comparing lithium vs. placebo or active drugs in both unipolar and bipolar disorders,

Cipriani et al., 2013 have shown significant reduction of suicide mortality in patients on lithium. In

addition, lithium is more efficient than anticonvulsants to prevent suicidal behaviors. In a large Danish

study (Sondergard et al., 2009), although the rate of suicide was higher during periods when patients

purchased anticonvulsants than during periods with lithium, the suicide rate decreased with the number

of prescriptions in a rather similar way for patients first treated with lithium and patients first treated

with anticonvulsants. But switch to or augmentation with lithium to patients initiated on

anticonvulsants was associated with a significantly reduced rate of suicide whereas a switch to or

augmentation with anticonvulsants to patients first started on lithium showed no additional effect on

the suicide rate. Antisuicidal effect of lithium is now admitted in bipolar disorder as well as in unipolar

depression and seems to be independent of the effect on mood. Ahrens et al., 2001, have investigated a

group of high-risk patients with recurrent affective disorders who had committed suicide attempts

before the start of lithium. According to their recurrence-related response to long-term lithium

prophylaxis, nearly 50% of poor responders did not exhibit any further suicidal behavior during lithium

treatment. Khan et al., 2011, have conducted an exploratory proof of concept-randomized trial

comparing suicidality in depressed patients assigned to citalopram + lithium or to citalopram + placebo

for 4 weeks. Lithium when used in therapeutic doses (> 0.5 mEq/L) was associated with prevention of

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

* Auteur correspondant.

Adresse e-mail : p-courtet@chu-montpellier.fr (P. Courtet).

Pour citer cet article : Courtet P, et al. Les indications actuelles du lithium : la prevention du risque suicidaire. Ann Med Psychol (Paris)(2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.amp.2014.02.002

0003-4487/$ – see front matter � 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

http://dx.doi.org/10.1016/j.amp.2014.02.002

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suicidal thoughts and behaviors. It is important to know that lithium has to be discontinuated very

slowly (by 10% a month). After the discontinuation of lithium, suicidal acts are more frequent in the first

year than at later times or before start of lithium treatment (Tondo et al., 1998). The mechanism of action

of lithium remains poorly understood. It may be due to an action of lithium on suicidal physiopathology.

Indeed, lithium reduces aggressive and impulsive behaviors in both humans and animals, and possibly

modulates suicidal vulnerability traits. Indeed, decision-making alterations are associated with suicidal

phenotype and rely on orbitofrontal cortex dysfunction. In euthymic bipolar patients, decision-making

performances have been correlated with lithium dose (Adida et al., submitted). In addition, main

molecular targets of lithium, Wnt - GSK3 – b-catenin and IP-3 pathways, have been involved in suicidal

vulnerability through post-mortem and genetic studies. In addition, SAT-1 pathway could be involved in

antisuicidal effect of lithium. To summarize, for a therapeutic dose, lithium has well demonstrated

preventive effect on suicide behaviours in mood disorders, independently of its action on mood. It

improves clinical dimensions associated with suicidal risk (impulsivity, aggression), raising the question

of dimensional prescription. Finally, further studies are needed to elucidate the antisuicidal mechanism

of action of lithium. However, it could be suggested that lithium acts on suicidal vulnerability factors at a

macroscopic level (decision-making, cerebral volumes) as well as microscopic level (molecular

pathways).

� 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction

Les troubles de l’humeur sont associes a un risque de suicideparticulierement eleve. Dans une cohorte nationale de 176 347 per-sonnes suivies pendant 36 ans, l’etude prospective des casincidents menee par Nordentoft et al. a indique un risque absolude suicide de 6 a 7 % pour le trouble bipolaire, le trouble unipolaireet la schizophrenie [22]. Ce risque augmentait en presence decomorbidite liee a un mesusage de substances et doublait enpresence d’un antecedent personnel de tentative de suicide. Ainsile risque suicidaire etait maximal chez les hommes souffrant d’untrouble bipolaire ayant realise une tentative de suicide (18 %decedent par suicide). On est alors en droit de s’attendre a ce qu’untraitement efficace du trouble bipolaire, prevenant la survenue desepisodes thymiques notamment depressifs et mixtes, diminue lamortalite par suicide. Ceci a ete demontre par Angst et al. [3] quiont suivi 158 patients bipolaires pendant 22 ans. Les patientstraites presentaient une mortalite significativement diminuee parrapport aux patients non traites, notamment concernant le suicide.

2. La demonstration de l’effet anti-suicide du lithium

Le constat que le lithium a un effet specifique vis-a-vis de laprevention du suicide provient des resultats de tres nombreusesetudes comparant le devenir de patients traites par lithium a celuide patients non traites par lithium ; ces derniers etaient traites parplacebo ou par des comparateurs actifs dans les etudes randomi-sees controlees ou ne recevaient pas de lithium dans les etudesobservationnelles. Les meta-analyses des etudes a long termeregroupant les etudes portant sur le lithium et le risque suicidaireont temoigne d’une reduction des actes suicidaires de 80 % chez lespatients traites depuis plus de 18 mois [4,5]. Dans ces etudes, unediminution du ratio tentative de suicide/suicide a ete observee,indiquant une baisse de letalite des passages a l’acte. La diminutiondu risque de suicide est de 4 a 5, si bien que la mortalite suicidairedes patients bipolaires s’approche de celle de la populationgenerale. Le nombre necessaire de patients a traiter pour eviter unacte suicide est de 22,6. Soulignons que l’effet preventif du suicideest retrouve a la fois dans les etudes randomisees controlees etobservationnelles. Une meta-analyse de Cipriani et al. a permis dedemontrer que le lithium (comparativement au placebo ou auxproduits actifs) a un effet preventif vis-a-vis des suicides et destentatives de suicide [8]. La derniere meta-analyse en date a portesur 48 etudes randomisees controlees incluant 6674 sujets,15 comparaisons et une duree moyenne de traitement de 20 mois[7]. Plusieurs enseignements se degagent de cette meta-analyse et

Pour citer cet article : Courtet P, et al. Les indications actuelles du lith(2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.amp.2014.02.002

resument l’ensemble de la litterature concernant la prevention dusuicide par le lithium. D’une part, comparativement au placebo, lelithium est plus efficace pour reduire la mortalite globale(OR = 0,38) et notamment par suicide (OR 0,13), en particulierdans le trouble bipolaire et dans la depression unipolaire. Enrevanche, l’effet preventif du lithium (vs placebo) sur les tentativesde suicide n’est pas significatif. Si le lithium est compare auxtraitements actifs, une superiorite est observee vis-a-vis de lacarbamazepine pour la reduction des tentatives de suicide et vis-a-vis des anticonvulsivants pour la prevention des gestes suicidaires(0,47).

Depuis de nombreuses annees, la litterature scientifique faitetat d’un effet anti-suicide du lithium ne resultant pas simplementde son effet thymoregulateur. Une premiere etude a demontre quele nombre de tentatives de suicide et de suicides observe chez despatients traites par lithium etait inferieur a celui observe chez despatients traites par les comparateurs actifs, sans que cet effet nesoit lie a l’efficacite thymoregulatrice [31]. Lors du suivi durantdeux ans et demi de 167 patients unipolaires et bipolaires ayantrealise au moins une tentative de suicide, la reduction du nombrede tentatives de suicide etait de 92 % chez les excellentsrepondeurs au lithium en termes de thymoregulation, de 78 %chez les repondeurs moderes et de 70 % (tout de meme) chez lesmauvais repondeurs [1]. Ceci temoigne du fait que la prevention dusuicide ne resulte pas simplement d’un meilleur effet thymor-egulateur.

Il convient aussi de souligner l’effet preventif du lithium sur lesuicide dans la depression unipolaire. Lauterbach et al. [18] ontinclus 167 patients deprimes ayant fait une tentative de suiciderecente dans une etude randomisee comparant lithium vs placeboen adjonction du traitement habituel. A un an, il etait observe unereduction de 50 % (mais non significative) des conduites suicidaires(incluant suicides et tentatives de suicide) dans le groupe recevantdu lithium. Cependant les patients du groupe lithium avaient plusd’antecedents de tentatives de suicide. En outre, l’analyse post-hoc

demontrait une reduction significative du nombre de suicidesaboutis dans le groupe « lithium ».

Le developpement d’etudes explorant specifiquement l’effica-cite d’un traitement sur le risque suicidaire chez des patients arisque est a souligner. Ainsi, rappelons que les meta-analyses desessais randomises comparant l’efficacite du lithium au placebo ouaux comparateurs actifs sont des etudes qui n’ont pas pour objectifprincipal la prevention du suicide. Ces etudes incluent doncsystematiquement des patients n’ayant pas de risque suicidaire.L’heure est au developpement d’etudes incluant des patients ahaut risque suicidaire afin de definir l’efficacite de strategies

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anti-suicide. Une etude exploratoire randomisee controlee,preuve de concept, a ete conduite chez 80 patients deprimes ahaut risque suicidaire. Ces derniers ont recu du citalopram associea du lithium ou du placebo [16]. L’objectif principal etait la mesurea quatre semaines des idees de suicide. Le resultat preliminaire decette etude suggere que l’adjonction de lithium a des tauxtherapeutiques (au moins de 0,5 mEq/L) est associee a significa-tivement plus de remissions suicidaires (45 %) qu’avec le placebo(19 %).

La question concernant la specificite anti-suicide du lithium ausein des thymoregulateurs a ete soulevee dans plusieurs etudes.Qu’en est-il des proprietes anti-suicide des anticonvulsivants ?Une analyse retrospective portant sur plus de 20 000 patientsbipolaires a demontre qu’en comparaison du lithium, le risque desuicide avec le divalproex etait multiplie par 2,7 et que le risqued’hospitalisation pour prevenir une tentative de suicide etaitmultiplie par 1,8. Les resultats etaient relativement comparablesavec la carbamazepine. Ces resultats etaient obtenus apresajustement pour l’age, le sexe, les troubles comorbides, et l’usageconcomitant d’autres psychotropes [10]. Toutefois, la seule etuderandomisee controlee de prevention du suicide ayant compare lelithium au valproate n’a pas demontre une difference d’efficaciteentre les deux produits [23]. Mais on ne peut exclure un manque depuissance statistique dans cette etude [11]. Enfin, signalons uneetude de registre danois dont la force est le recueil exhaustif detoutes les prescriptions et evenements suicidaires chez les patientsbipolaires hospitalises pendant cinq ans [29]. La poursuite dutraitement thymoregulateur au long cours, qu’il s’agisse du lithiumou des antiepileptiques, etait associee a une forte reduction durisque de suicide, reduction evaluee a 80 %. En outre, lorsque lespatients avaient change de traitement, une difference etaitobservee selon les sequences de traitement entre anticonvulsi-vants et lithium. Ainsi, l’effet preventif du suicide n’etait observeque chez les patients ayant debute un traitement par antic-onvulsivant puis remplace par lithium ; ce qui n’etait pas le caschez les patients ayant debute un traitement par lithium puisremplace par un anticonvulsivant. Le traitement au long cours estdonc associe a une diminution du risque suicidaire avec unavantage du lithium sur les anticonvulsivants.

Soulignons un dernier point important qui doit etre enpossession des cliniciens : la recrudescence du risque suicidaireest tres importante au cours de la premiere annee suivant l’arret dulithium, surtout en cas d’arret brutal [32]. Ainsi, lorsqu’on envisageson arret, il est preconise de diminuer progressivement laposologie de lithium de 10 % chaque mois.

3. Les mecanismes d’action supposes

Le mecanisme d’action lie aux proprietes anti-suicide dulithium reste indetermine. Il a d’abord ete propose que lasurveillance accrue necessaire des patients recevant du lithiumpermettrait une alliance therapeutique de meilleure qualite etfaciliterait l’observance. En outre, le suivi des patients serait plusregulier et minutieux que chez les patients recevant d’autrestraitements thymoregulateurs. Il est probable que ce seul beneficede la prise en charge ne puisse pas rendre compte de l’efficaciteanti-suicide du lithium ; ceci est souligne par les differentes etudes,notamment controlees, precedemment citees. Ceci suggere que lelithium intervient sur des mecanismes physiopathologiques encause dans les conduites suicidaires. En effet, les conduitessuicidaires possedent une physiopathologie specifique au seinde la nosologie psychiatrique [9], ce dont temoigne la reconnais-sance du trouble conduite suicidaire dans le DSM-5 [2]. D’ailleurs,plusieurs endophenotypes potentiels des conduites suicidaires ontete identifies : impulsivite agressive, dysfonctionnement seroto-ninergique et anomalies cognitives.

Pour citer cet article : Courtet P, et al. Les indications actuelles du lith(2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.amp.2014.02.002

Depuis 1971, suite a une publication princeps dans Nature deSheard [27], il est admis que le lithium est efficace sur l’agressivitechez l’homme. Des etudes controlees ont montre un effet anti-agressif du lithium superieur au placebo chez des prisonniers. Pluslargement, des etudes ouvertes et controlees ont rapporte un effetanti-agressif du lithium dans des populations autres que les sujetssouffrant de trouble de l’humeur [17]. L’effet anti-impulsif dulithium a ete demontre egalement chez l’animal [12]. Soulignonstoutefois qu’il existe egalement des etudes controlees qui ont pudemontrer, en dehors des troubles de l’humeur, un effet anti-impulsif du lithium, par exemple un effet similaire au methyl-phenidate chez les patients souffrant d’un TDAH [17]. Un corollairede l’efficacite du lithium sur l’impulsivite et l’agressivite est qu’ilserait envisageable d’utiliser le lithium de facon specifique en tantque prescription dimensionnelle, independamment de l’existenced’un trouble de l’humeur ou de la recherche d’un effet surl’humeur.

Notre equipe a demontre, dans des etudes de neuropsychologieet de neuro-imagerie fonctionnelle, que la prise de decisionconstituait un endophenotype des conduites suicidaires refletantun dysfonctionnement du cortex orbitofrontal [14,15]. L’implica-tion des anomalies de prise de decision dans les conduitessuicidaires est confirmee par les resultats d’une meta-analyserecente [25]. Recemment, nous avons observe, chez des patientsbipolaires euthymiques, que les performances de prise de decisionetaient associees de facon independante a la lithiemie, au niveaud’education et a l’histoire familiale de trouble bipolaire (Adidaet al., soumis). Ainsi, nous formulons l’hypothese que le lithiumpourrait avoir un effet anti-suicide en normalisant la prise dedecision, trait de vulnerabilite suicidaire. Ceci reste a demontrerdans une etude randomisee.

Dans une etude recente de neuropsychologie chez 344 patientsbipolaires euthymiques evalues dans le reseau des centres expertsdu trouble bipolaire de la fondation FondaMental nous avons puobserver que les sujets ayant realise une tentative de suicide a forteletalite presentaient un meilleur apprentissage verbal (mesureavec le California Verbal Learning Test) que les patients ayantrealise des tentatives de suicide faiblement letales et que les nonsuicidants (Olie et al., soumis). Ce resultat intriguant est a mettreen parallele avec ceux d’une meta-analyse portant sur les effetscognitifs du lithium, faisant etat d’une alteration modeste maissignificative de l’apprentissage verbal lors du traitement parlithium, avec une taille d’effet de 0,24 [33]. Ainsi, on peutegalement emettre l’hypothese que le lithium en alterant cettefonction cognitive associee aux tentatives de suicide gravespourrait permettre une diminution de la letalite suicidaire, effetqui a ete rapporte dans certaines etudes. Les cibles moleculaires dulithium dans le trouble bipolaire ne manquent pas. Elles sontl’objet de nombreuses investigations et sont revues dans un articlede ce journal. Signalons deux grandes voies impliquees dans lesmecanismes d’action du Lithium : la voie Wnt - GSK3 – b-catenineet la voie inositol triphosphate [21]. Chacune de ces voies faitintervenir plusieurs enzymes dont l’action est inhibee par lelithium. Il a ete demontre, par ailleurs, une perturbation de cesvoies dans les conduites suicidaires, soit sur la base de donneesmoleculaires post-mortem de suicides [24], soit dans des etudesd’association genetique [13]. Ainsi, une autre hypothese pourraitetre que le lithium normalise des anomalies moleculaires impli-quees dans les conduites suicidaires. De plus, ces voies sontimpliquees dans l’apoptose et la neurogenese ; ainsi l’action dulithium a ce niveau pourrait etre responsable des modificationsobservees en imagerie structurale, ou l’effet du lithium sembles’opposer aux anomalies observees dans la vulnerabilite suicidaire[6]. Au niveau moleculaire toujours, une etude recente a demontreque l’expression du gene SAT 1 pourrait constituer un biomarqueursuicidaire predictif de suicide [19]. Il est notable que la transcription

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de SAT 1 est influencee in vitro par le lithium et que cet effet seraitperturbe chez les sujets decedes par suicide [30]. Ainsi, la voie de SAT1 pourrait representer une autre voie moleculaire permettantd’envisager l’effet anti-suicide du lithium.

En attendant l’elucidation des mecanismes moleculaires del’effet anti-suicide du lithium, revenons-en a des preoccupationscliniques concernant la prise en charge globale des patients. Uneetude a pu demontrer qu’un traitement intensif pendant deux ansassociant la prescription de lithium et une prise en chargepsychotherapique permettait de reduire le risque de tentativede suicide de 18 fois chez les patients presentant un troublebipolaire I [26]. Ceci souligne la grande necessite d’adjoindre desstrategies psychosociales, psychologiques et psycho-educativespour accompagner le traitement pharmacologique des patientsbipolaires, notamment dans un but de prevention suicidaire.

4. Conclusion

En conclusion, les arguments sont suffisants pour considererque le lithium doit etre le traitement de premiere intention chez lespatients souffrant d’un trouble de l’humeur a risque de suicide.Ceci est d’ailleurs la recommandation proposee par l’AFPBN [20]. Ilreste a esperer que cet ensemble de donnees scientifiques tresconvaincantes conduise les psychiatres a prescrire a nouveau dulithium. Malheureusement, les prescriptions de lithium sont entrain de decliner considerablement au profit d’autres produitsthymoregulateurs sans rationnel [28]. La reticence des clinicienspour prescrire du lithium, toxique en surdose, chez des sujets arisque suicidaire est legitime. Il convient alors de prendre contactavec le pharmacien du patient pour lui demander d’assurer unedelivrance « infra-toxique » reguliere. Les pharmaciens etantrompus a ces pratiques pour d’autres specialites, ils nous aiderontsans aucun doute a contourner cet obstacle. En outre, il faudraitenvisager la possibilite de prescriptions dimensionnelles delithium dont la seule justification serait la prevention du suicideainsi que la prevention des gestes agressifs et impulsifs. Dans lememe ordre d’idee, lorsqu’un sujet bipolaire ne repond pas aulithium en tant que thymoregulateur, il est important d’envisagerle maintien du lithium pour son effet anti-suicide et cecinotamment chez les sujets a plus haut risque.

Declaration d’interets

Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits d’interets enrelation avec cet article.

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