Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

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Modérateur. Gérard Lledo. Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes. Rosine Guimbaud Astrid Lievre Pascal Artru Emmanuel Mitry Julien Taïeb. Rédacteurs. Tumeurs digestives. Cancers colorectaux. TRAITEMENT NEO-ADJUVANT DES CANCERS du RECTUM. - PowerPoint PPT Presentation

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Rosine Guimbaud Astrid Lievre Pascal Artru Emmanuel Mitry Julien Taïeb

Rédacteurs

Gérard LledoModérateur

Les Highlights en digestif synthétiséset rédigés par des spécialistes

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CANCERS COLORECTAUXTumeurs digestives

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TRAITEMENT NEO-ADJUVANTDES CANCERS du RECTUM 

Cancers colorectaux

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Cancer du rectum (néo-)adjuvant :Actualisation étude CAO/ARO/AIO 94

R. Sauer et al., ASCO 2011, A3516

Phase III randomisée allemande (Sauer, NEJM 2004)

Objectif principal : survie globale à 5 ans Obj. Secondaires : taux rechute locale et à distance, SSP SUIVI MEDIAN 134 mois

Adk Rectal

St II, III

N=823

CT adjuvanteX4

R Chir

RTE 50.4 Gy+ 5FU

RTE 50.4 Gy+ 5FU

CT adjuvanteX4

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Cancer du rectum (néo-)adjuvant :Actualisation étude CAO/ARO/AIO 94

R. Sauer et al., ASCO 2011, A3516

Pre-op Post-op p

n 406 393 -

SG 10 ans 59,9% 59,5% 0,86

SSP 10 ans 71,4% 73% NSRechute localeAprès R0À 10 ans

6,8% 10,5% 0,009

Récidive à distance 25% 25% NS

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Cancer du rectum (néo-)adjuvant :5-FUc IV vs capecitabine : l’équivalence ?

R. Hofheinz et al., ASCO 2011, A#3504

R

401 pts, phase III randomisée de non-infériorité

Stratification pré-op (1/3) vs péri-op. (2/3) Design complexe +++ Objectif principal SG, secondaires DFS et tolérance

Adk Rectal

Stades II, III5FUc IV

Capecitabine

Chir ARCC CT

CT-ARCC-CT Chir

S

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Cancer du rectum (néo-)adjuvant :5-FUc IV vs capecitabine : l’équivalence ?

392 pts évaluables, suivi médian 52 mois

5-FU Cape p

Toxicité ↑leucopénie↑ SMP,

asthénie, rectite

-

Récidive locale 7% 6% 0,66

SSR à 5 ans 54% 68% 0,035

SG à 5 ans 67% 76% 0,0004

Augmentation significative de la SG et de la SSP en cas de SMP Non infériorité acquise, limite supériorité (p=0,053)

R. Hofheinz et al., ASCO 2011, A#3504

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Cancer du rectum (néo-)adjuvant : NSABP R-04 L’oxaliplatine à écarter définitivement ?

NS. Roh et al., ASCO 2011, A#3503

R

1608 pts, 2004-2008 phase III randomisée de supériorité

RTE : 45Gy en 5 sem + boost 5.4 à 10.8 Gy Objectif : pCR, préservation sphinctérienne, réduction tumorale

Adk Rectal

Stades II, III 5FUc IV225mg/m² 5j/7

Capecitabine1650 mg/m² 5j/7

rien

Oxaliplatine50 mg/m² hebdo

R

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Cancer du rectum (néo-)adjuvant : NSABP R-04 L’oxaliplatine à écarter définitivement ?

NS. Roh et al., ASCO 2011, A#3503

5-FU +/- Ox Cape +/- Ox p

pCR 19% 22% 0,12Préservation Sphinctérienne 61% 63% 0,56

Réduction tumorale 21% 23% 0,62

Diarrhée 3-4 11 % 11% 0,86

Equivalence capecitabine et 5-FU IV !

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Cancer du rectum (néo-)adjuvant : NSABP R-04 L’oxaliplatine à écarter définitivement ?

NS. Roh et al., ASCO 2011, A#3503

Oxaliplatine Pas d’oxaliplatine p

pCR 21% 19% 0,46

Préservation Sphinctérienne 60% 64% 0,28

Réduction tumorale 19% 23% 0,48

Diarrhée 3-4 15 % 7% 0,0001

Oxaliplatine n’apporte aucun bénéfice sur ces critères de jugement et augmente la toxicité digestive !

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Cancer du rectum néo-adjuvant : AIO-04 Place de l’oxaliplatine ?

C. Roedel et al., ASCO 2011, LBA#3505

Phase III randomisée 7/2006-2/2010

Bras contrôle : 5FU IV J1-5 et J29-33Bras expérimental : 5FUc225 mg/m² J1-14 et J22-35+ oxaliplatine 50 mg/m² j1/8/22/29

Objectif principal : SSP à 3 ans de 75 à 82% 1200 pts nécessaires, 1265 inclus.

Adk Rectal

Atteinte graisse

+/-N+RTE 50.4 Gy

+5FU+ oxaliplatine

RTE 50.4 Gy+ 5FU IV

Folfox 6 m8 cycles

CT adjuvante 5FU IV 4 cycles

R Chir

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Cancer du rectum néo-adjuvant : AIO-04 Place de l’oxaliplatine ?

C. Roedel et al., ASCO 2011, LBA#3505

Bras contrôle Bras oxaliplatine

n 624 613

Tox. Grades 3-4 (%) 22 23

Diarrhée Gr. 3-4 (%) 8 12

Résection R0 92 90

ypT0 13 18

ypN0 67 67

ypT0N0 12,8 16,5 (p=0,045)

Schéma adjuvant dans bras contrôle obsolète Pas de résultat quant à objectif principal : SSP à 3 ans Augmentation du taux de pRC dans cette étude grâce à l’oxaliplatine ?

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Cancer du rectum néo-adjuvant : EXPERT-C Place du cetuximab ?

A. Dewdney et al., ASCO 2011, A3513

Phase II randomisée 2005-2008

• 60% (90) des tumeurs analysées KRAS et BRAF WT • 15 tumeurs non analysées dont 8 en pCR Objectif principal : pCR (ou cCR)

Adk Rectal

Haut risque

N=164 CAPOX X4 Puis RTE 50.4 Gy

CAPOX + cetuximab X4 Puis RTE 50.4 Gy

CAPOX + cetuximab X 4

R ChirCAPOX X 4

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Cancer du rectum néo-adjuvant : EXPERT-C Place du cetuximab - résultats pts WT

Bras contrôle Bras cetuximab p

n 44 46

RR après CT 50 70 0,038

RR après ARCC 72 89 0,028

cCR/pCR (%) 9/7 11/11 NS

SSP 3 ans 77 80 NS

SG 3 ans 81 96 0,035

Aucune différence significative sur population globale de l’étude Bons résultats de survie sur population avec tumeur avancée Phase III à prévoir ?

A. Dewdney et al., ASCO 2011, A3513

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Cancer du rectum néo-adjuvant :Le retour de la radiothérapie de contact ?

AK . Jokobsen et al., ASCO 2011, A3512

Phase III randomisée Danemark-Canada

UFT 300 mg/m² et AF 22.5 mg p.o. les jours de RT Objectif principal : pCR Obj. Secondaires : TRG, R0, contrôle local, DFS,OS

Adk RectalT3-4 ,

<10cm MA,Clair.<5 mm,

PS0-2RTE 50.4 Gy

+ UFT

RTE 50.4 Gy+ UFT

+ BOOST 2X5 GyR

N=248

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Cancer du rectum néo-adjuvant :Le retour de la radiothérapie de contact ?

Boost Pas de Boost p

n

pCR 22 20 NS

R0 / T3 99 90 0,03

TRG +2 44 29 0,04

Tox / c.postop 25 19 NS

Faisabilité confirmée Résultats prometteurs sur contrôle local

Attendre l’analyse finale de l’étude

AK . Jokobsen et al., ASCO 2011, A3512

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Cancer du rectum néo-adjuvant : Intensifier la chimiothérapie pré-opératoire ?

J. Garcia-Aguilar et al., ASCO 2011, 3514

3 phases II successives américaines, pas de randomisation

Adk Rectal

Stades II,IIIRTE 50.4 Gy

+ 5FU IV Chir

Pas de CT

CT pré-op 0 2 4n 60 67 48pCR 18 25 29

Pas de morbidité post-op. accrue, curages ganglionnaires équivalents

Folfox 2 cycles

Folfox 4 cycles

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Cancer du rectum : Analyse poolée des essais FFCD 9203 et EORTC 22921

La radio-chimiothérapie néo-adjuvante est un standard de traitement pour les tumeurs T3 et T4

Elle permet un meilleur contrôle local maispas d’effet évident sur la SSP et la SG.

F. Bonnetain et al., ASCO 2011, A3506

cT3 ou cT4, M0< 15 cm de l’anus

PS 0 ou 145 Gy

+/- 5FU IV 1773 pts

EORTC1011 pts

50% CT adj.

FFCD762 pts

100% CT adj

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Cancer du rectum : Analyse poolée des essais FFCD 9203 et EORTC 22921

Pas de corrélation entre pCR/CL et surviessans progression ou globale

Seule la SSP est prédictive de la survie globale

F. Bonnetain et al., ASCO 2011, A3506

Pré Op. RCT Pré op. RT P

pCR 11% 4% < 0,0001

CL à 3 ans 92,3% 84,7% < 0,0001

SSP à 3 ans 64,3% 60,6% 0,49

SG à 5 ans 66,3% 65,9% 0,66

Peut-on garder le pCR/CL comme critère de jugementdans les études futures, impact sur la qualité de vie ?

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Cancer du rectum néo-adjuvant : Etude RTOG 0247 Place de l’irinotecan ?

SJ.Wong et al., ASCO 2011, LBA#3517

Phase II randomisée déjà présentée à ASCO 2008

Cape- Iri : C = 1250 mg/m² 5j/7, I = 50 mg/m²hebdo X 4Cape-oxali : C = 1650 mg/m² 5J/7, O = 50 mg/m² hebdo X5

Objectif principal : pCRObjectifs secondaires : SSP, SG, rechutes locale et à distance

Adk Rectal

T3-4

< 12 cm MA RTE 50.4 Gy +Cape-Oxali

RTE 50.4 Gy+ Cape-Iri

R ChirFolfox 49 cycles

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Cancer du rectum néo-adjuvant : Etude RTOG 0247 Place de l’irinotecan ?

SJ.Wong et al., ASCO 2011, LBA#3517

ARCC Cape -Iri ARCC Cape - OxN 48/52 48/52pRC 10.4% 20.8%SSP 4 ans 68% 62%SG 4 ans 85% 75%Rechute locorég.4 ans

16% 18%

Récidive à distance4 ans

24% 30%

SPF ? 2% 6%

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Cancer du rectum : synthèse

Pas de modification au schéma néo-adjuvantdans l’immédiat : le CAPE 50 reste le standard

La capecitabine remplace définitivement le 5FU Pas de place pour l’oxaliplatine RTE de contact ? Cetuximab si WT ? Pas d’intérêt à se focaliser sur pRC,

seule la SSP est corrélée à la SG. Pour augmenter la survie diminuer les récidives

à distance : intensifier CT systémique ? bioT ?

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TRAITEMENT ADJUVANTDES CANCERS COLIQUES 

Cancers colorectaux

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2673 pts entre sept. 2004 et oct. 2006

Etude de phase III

NSABP-C-08

Stade II/IIIm FOLFOX 6 – 6 mois+ Bevacizumab -1 an

(n=1 335)

m FOLFOX 6 – 6 mois (n=1 338)

C. Allegra et al., ASCO 2011, A#3508

Stades II = 24,9% Objectif principal SSR à 3 ans Suivi médian = 55 mois (vs 36 en 2009)

Cancer colique adjuvant :Actualisation des données de l’étude NSABP-C-08

R

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Cancer colique adjuvant : NSABP-C-08 Données actualisées

C. Allegra et al., ASCO 2011, A#3508

100

% v

ivan

ts s

ans

mal

adie

80

60

40

20

0

0 1 2 3 4 5

Années

11801240

10361086

952991

798819

182173

mFF6 1338 Pts, 375 EvtsmFF6+Bev 1335 Pts, 368 EvtsHR=0.93, 95% CI (0.81-1.08)P = 0.34

SSR

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Cancer colique adjuvant : NSABP-C-08 Données actualisées

C. Allegra et al., ASCO 2011, A#3508

100

% v

ivan

ts

80

60

40

20

0

0 1 2 3 4 5

Années

12681289

12051233

11351163

942950

204204

mFF6 1341 Pts, 224 décésmFF6+Bev 1337 Pts, 218 décésHR=0.96, 95% CI (0.79-1.15)p= 0,64

SG

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Cancer colique adjuvant : NSABP-C-08 Conclusion

Pas de différence entre les stades II et stades III

Effet positif du bevacizumab sur les 15 premiers mois en SSR mais plus ensuite

Survie après rechute plus courte (p=0,052)

Résultats :

C. Allegra et al., ASCO 2011, A#3508

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Cancer colique adjuvant : Etude AVANT Analyse de sous-groupes

T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509

3451 pts entre dec. 2004 et jun. 2006

Phase III

Stade II HR

Stade III

FOLFOX 4 – 6 mois+ Bevacizumab -1 an

(n=960)

FOLFOX 4– 6 mois (n=955)

Stades II = 17% Objectif principal SSR à 3 ans Suivi médian = 48 mois

XELOX – 6 mois+ Bevacizumab -1 an

(n=952)

R

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Cancer colique adjuvant : Etude AVANT

T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509

SSR

FOLFOX4(N=955)

FOLFOX4 + Bev(N=960)

XELOX + Bev(N=952)

HR(95% CI)

1.17(0.98, 1.39)

1.07(0.90, 1.28)

FOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + Bev

Evénements

0.0

0.10.2

0.30.40.5

0.60.70.80.91.0

6 18 30 36 42 480 12 24Temps (mois)

54 60 66 72

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SG interim. (ITT Stade III)Suivi médian 48 mois (range 0-66)

T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509

SG

0.0

0.10.2

0.30.40.5

0.60.70.80.91.0

6 18 30 36 42 480 12 24Temps (mois)

54 60 66 72

EvénementsFOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + Bev

FOLFOX4(N=955)

FOLFOX4 + Bev(N=960)

XELOX + Bev(N=952)

Evénements HR(95% CI)

115 (12%) 151 (16%)1.31

(1.03, 1.67)

145 (15%)1.27

(0.99, 1.62)

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Cancer colique adjuvant : Etude AVANT Et après la rechute ?

T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509

FOLFOX4 + BevN=259

XELOX + BevN=228

HR(95% CI)

1.23( 0.95, 1.60)

1.10(0.84, 1.44)

0.00.10.2

0.30.40.5

0.60.70.80.91.0

6 18 30 36 42 480 12 24Time (months)

54 60 66 72

FOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + Bev

Event-free rate

Recurrence/new occurrence

Page 33: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

Cancer colique adjuvant : Etude AVANT Analyse de sous-groupes

T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509

Pas d’effet positif du bevacizumab quels que soient les sous-groupes analysés :

Résultats :

Sexe, âge, race

Nombre de gg analysés, statut N1 ou N2

Stade II et stade III

Rechutes là encore plus agressives

Page 34: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

Cancer colique adjuvant : Impact du bevacizumab

T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509

Deux études internationales concordantes

Aucun intérêt du bevacizumab en situation adjuvante

Quel que soit le sous-groupe analysé

Rechute plus agressive ? Métastases non détectables => prise en charge plus tardive

Maladie rendue plus agressive

Pas d’administration de bevacizumab chez une partie des patients en rechute

Inaccessibilité de la maladie résiduelle à la chimiothérapie par anti-angiogéniques

Page 35: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509

Études ancillaires en cours

Cancer colique adjuvant : Impact du bevacizumab

Page 36: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

Cancer colique adjuvant : stade IINSABP C05-06-07-08

GA Yothers et al., ASCO 2011, A#3507

3000 patients stade II haut (HR) et bas risque (BR)traités dans les études du NSABP

2009 pts traités par 5-FU et 901 par 5-FU+ oxaliplatine

À 5 ans oxaliplatine Pas d’oxali

DFS HR 81% 76%DFS BR 83% 80%

OS HR 90% 87%

OS BR 91% 89%

Rapport bénéfice risque discutable et pas de consensus, comment avancer ?

Page 37: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

Traitements néo-adjuvants efficaces en Oncologie digestive (rectum, œsophage, estomac…) et le côlon ?

Côlon

T3 ht risque*

T4

N=150m FOLFOX 4 – 6 mois

Post-op

m FOLFOX 4 – 6 mois périop

rien

panitumumab

Si KRAS wt

2 1

11

Cancer colique adjuvant :Phase II randomisée : étude FOxTROT

D. Morton et al., ASCO 2011, A#3568

R R

* Définis par scanner : envahissement extramural > 5 mn

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Cancer colique adjuvant :Phase II randomisée : étude FOxTROT

D. Morton et al., ASCO 2011, A#3568

85% de la dose programmée administrée Tox Gr. 3/4 < 10% des pts Pas de différence de morbi-mortalité péri-op. /DMS Résection R0 90% vs 77% p=0,04 2 ypCR, 8 ypT2 (10/93) vs 1 pT2 (1/45) ypN0 60% vs pN0 49%

Cette phase II randomisée confirme le concept de Néo-adjuvant

Phase III en cours, en France Etude ECKINOXE en sept. 2011

Résultats :

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Cancer colique adjuvant : Analyse des patients traités par FOLFIRI+/- cétux dans l’étude NO147

J Huang et al., ASCO 2011, A#3522

Ces résultats ne permettent pas de conclure

mais donnent envie

de tester cette association dans le futur

FOLFIRIN=106

FOLFIRI+ CetuxN=40

p

DFS à 3 ans 66,7% 86,6% 0,04

SG à 3 ans 84% 92% 0,04

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CCR MÉTASTATIQUES 

Cancers colorectaux

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CCRM : Mutation G13D et sensibilité aux anti-EGFR

S. Tejpar et al., ASCO 2011, A#3511

Tumeurs KRAS Mutées G13D potentiellement sensiblesau cetuximab ?(De Roock,JAMA 2010)

Comparaison à partir des pts d’OPUS et CRYSTAL

83 pts avec mutation G13D sur 533 patients KRASmtsoit 6% des pts

Cetux Pas Cetux p

RR (%) 40 22 0,07

SSP(mois) 7,4 6 0,1

SG(mois) 15,4 14,7 0,37

Pas de certitude mais une piste à confirmerà partir des autres essais disponibles ?

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CCRM : EGFR, C-met et IGF1-R : 3 cibles, 3 molécules !

C. Eng et al., ASCO 2011, A#3500

Pmab : panitumumab, AMG102 (anti-HGF/Cmet), AMG479 (anti-IGF1-R)

142 pts, IP 0-1, 1ère ligne

PmabN=48

Pmab + AMG102N=48

Pmab + AMG479N=46

RP (%) 21 31 22

SD (%) 35 40 39

PD (%) 33 23 33

PFS (mois) 3.7 5.2 5.3

Tox. Gr 3/4 (%) 54 79 72

Seule la combinaison Pmab + AMG 102 remplit les critères d’amélioration de la réponse

Pas de corrélation évidente entre IHC c-met et efficacité

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CCRM : EGFR et IGF-1R plus chimiothérapie :le mieux est l’ennemi du bien ?

D. Watkins et al., ASCO 2011, A#3501

Dalotuzumab : Ac monoclonal anti-IGF1-R Pts avec CCRM, KRAS WT en dernière ligne Objectifs améliorer PFS et SG en combinaison avec cetuximab-irinotecan Etude stoppée à 345 pts inclus pour manque d’efficacité

Cetux + Iri + D hebdoN=116

Cetux + Iri+ D biw.N=117

Cetux + Iri + placebo

N=111

PFS (mois) 3.3 5.4 5.6

SG (mois) 10.8 11.6 14

Une phase II avec l’anti-IGF1-R, le figitumumab a aussi rapporté des résultats décevant s (A#3525, C. Becerra )

Pas de place pour les anti-IGF1-R dans le CCRm !

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Étude PRIME : FOLFOX4 + panitumumab en traitement de 1ère ligne

JY. Douillard et al., ASCO 2011, A#3510

Critère principal : SSP (relecture par un comité indépendant)

Étude de phase III, randomisée et menée en ouvert

CCRm non

antérieurement traité

(n = 1 183)

FOLFOX4 + panitumumab(6 mg/kg/2 sem.)

(n = 593)

FOLFOX4(n = 590)

KRAS

FIN

DU

TRAITEMENT

Suivi à

long termeR1:1

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Étude PRIME : FOLFOX4 + panitumumab en traitement de 1ère ligne

JY. Douillard et al., ASCO 2011, A#3510

Statut KRAS évalué prospectivement et disponible pour 93 % de la populationde l’étude 60 % (n = 656) de patients KRAS sauvage 40 % (n = 440) de patients KRAS muté

Patients éligibles (n = 1 378)

Patients randomisés (n = 1 183)

Non-inclusion (ne remplissent pas les critères) (n = 195)

FOLFOX4 + panitumumab 6 mg/kg

(n = 593)FOLFOX4(n = 590)

Échantillon tumoral disponible et KRAS évalué (n = 546)

Échantillon tumoral disponible et KRAS évalué (n = 550)

KRAS sauvage FOLFOX4(n = 331)

KRAS muté FOLFOX4(n = 219)

KRAS sauvageFOLFOX4

+ panitumumab(n = 325)

KRAS muté FOLFOX4

+ panitumumab(n = 221)

Répartition des patients dans chaque bras de traitement et selon leur statut KRAS

Page 46: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

Étude PRIME : FOLFOX4 + panitumumab en traitement de 1ère ligne

JY. Douillard et al., ASCO 2011, A#3510

N=656 KRAS WT Folfox + Pmab Folfox p

RR (%) 57 48 0,018

SSP (mois) 10 8.6 0,009

SG (mois) 23.9 19.7 0,17

Impact sur SG de l’utilisation en 2ème ligne ou plus d’anti-EGFR dans le bras FOLFOX

Page 47: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

CCRM : Etude AIO KRK-0306 FOLFIRI + cetuximab ou bevacizumab chez KRAS MT

S. Stintzing et al., ASCO 2011, A3575

Phase III frontale initiée en 2006 Amendement en 9/2008 avec exclusion des KRAS MT

CCRM1ère ligneKRAS MT FOLFIRI

+ beva.

FOLFIRI+ cetux.

RN= 96

Cetux Bevan 41 46RR 44 48SSP 7,5 8,9SG 21,1 16,8

Page 48: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

CCRM :Intérêt de l’erlotinib dans le traitement d’entretien ?

A. Johnsspn et al., ASCO 2011, A3526

Phase III randomisée nordique 2007-2009

Chimiothérapie initiale 73% à base d’oxaliplatine Objectif principal : SSP Échec de l’erlotinib : médiane SSP 5,9 vs 4,2 mois (p=0,24)

sur 162 pts randomisés en analyse intermédiaire

CCRM1ère ligne

18 semainesCT+Beva

Non progressifsBeva + erlotinib

150mg/j p.o.

Bevacizumab7,5 mg/kg /3s.

RN=249

Page 49: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

CCRM :Intérêt de l’enzastaurine dans le traitement d’entretien ?

R. Wolff et al., ASCO 2011, A3527

Phase II randomisée double aveugle Enzastaurine : inhibiteur orale de sérine/thréonine kinase

Objectif principal : PFS après randomisation Échec : sur 107 pts randomisés, médiane SSP 8,1 vs 5,8 p=0,86 Arrêt du développement dans cette indication ?

CCRM1ère ligne6 cyclesCT+Beva

Non progressifs

LV5FU2 +Beva

.RN=107

LV5FU2 +Beva + enzas.

Page 50: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

Métastases opérables de CCRm :Intérêt du PET-scan dans le bilan pré-opératoire ?

404 patients

Métastasesopérables

Pas de PET, n= 134

PET, n= 270

C. Moulton et al., ASCO 2011, A#3520

49 PET + 20 modif de traitement (7,6% dont 4,9% chir. inutile)

29 pas de modif. (25 FP)

Changement de stratégie thérapeutique < 8% après PET-scan (18 à 40% dans la littérature mais sans randomisation)

Peut on se passer de PET-scan dans une de ses deux principales AMM dans le CCRm ?

2

1

R

Page 51: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

CANCERS ŒSO-GASTRIQUESTumeurs digestives

Page 52: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

Y. Bang et al., ASCO 2011, LBA 4002

Estomac adjuvantCLASSIC - XELOX post-op.

Objectif principal : SSR 3 ans

Capécitabine – OxaliplatineC :1000 mg/m2 x 2 /j x 14j – O : 130 mg/m2

8 cycles toutes les 3 semaines

RienPhase IIIEstomac ou JEG

Stades II & IIICurage D2N = 1035

La chimiothérapie adjuvante des cancers gastriques :- Au Japon : standard = S1, efficace (vs rien) Sakuramoto S et al. NEJM 2007- En Occident : non standard mais méta-analyse GASTRIC positive, JAMA 2010

R

Page 53: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

Estomac adjuvant CLASSIC - XELOX post-op.

Y. Bang et al., ASCO 2011, LBA 4002

Toxicité XELOX : Grade 3/4 : 54% et EIG : 14% (spectre et fréquence classiques) Seul effet secondaire G 3 / 4 fréquent : neutropénie (22%)

Efficacité :

XELOXN = 520

RienN = 515

SSR à 3 ans 74% 60%HR 0.56; 95CI 0.44 – 0.72;

p < 0,0001

SG : données non matures

Suivi médian 34,4 mois

Âge : 56 ans ; Nombre GG examinés : 42 ; N+ 90%

Bénéfice en SSR pour tous les sous-groupes (facteurs de stratification) : âge, stade, sexe, pN

Page 54: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

Y. Bang et al., ASCO 2011, LBA 4002

Estomac adjuvant CLASSIC - XELOX post-op.

L’efficacité de la chimiothérapie adjuvante des cancers gastriques est confirmée pour l’Asie. Renforce l’option thérapeutique d’une chimiothérapie adjuvante en Occident si une chimiothérapie

péri-opératoire n’a pas été faite et si une radiochimio. post-op. n’est pas indiquée.

DFS

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

3 year DFS

0 6 12 18 24 30 36 42 48

XELOX, n=520Observation, n=515

HR=0.56 (95% CI 0.44-0.72)P<0.0001

74%

60%

ITT population;DFS=disease-free survivalMedian follow-up 34,4 months (range 16-51)

Time (months)No. left

XELOX 520 443 410 333 246 166 74 30 10

Obs. 515 414 352 286 209 147 58 22 6

Page 55: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

C. S. Fuchs et al., ASCO 2011, LBA 4003

Estomac adjuvantCALGB 80101 - Radiochimio. post-op. :moderniser le « Mac Donald » ?

Objectif principal : Survie Globale

ECF (1 cure)- RCT (45 Gy - 5FUc) – ECF (2 cures)

FUFOL (1 cure) - RCT (45 Gy - 5FUc) – FUFOL (2 cures)Phase III

Estomac ou JEGN = 546

(2003 – 2009)

Rappel :J. Mac Donald et al., NEJM 2001FUFOL / RCT 5FU / FUFOL x 2 vs rien : SG 36 vs 27 mois et SSR 30 vs 19 mois

R

Page 56: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

C. S. Fuchs et al., ASCO 2011, LBA 4003

Estomac adjuvant CALGB 80101 - Radiochimio. post-op. :moderniser le « Mac Donald » ?

RCT / ECF RCT / FUFOL

SGSG à 3 ans

37,8 mois52%

36,6 mois50%

HR, 1.03; 95CI, 0.80 – 1.34;

p = 0,8

SSRSSR à 3 ans

28 mois47%

30 mois46%

HR, 1.00; 95CI, 0.79 – 1.27;

p = 0,99

• Âge : 59 ans• 40 à 50% : moins de 15 GG examinés…• 15% de déviations majeures• Traitement complet reçu : 75% (FUFOL) et 69% (ECF)

Efficacité :

Page 57: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

C. S. Fuchs et al., ASCO 2011, LBA 4003

Estomac adjuvant CALGB 80101 - Radiochimio. post-op. :moderniser le « Mac Donald » ?

La modernisation du « Mac Donald » : Améliore la tolérance Mais pas l’efficacité…

Lorsqu’une RCT post-op. est indiquée ne plus faire la V1… faire une V2.(ECF pour les USA… LV5FU2 selon le TNCD pour les français ?)

RCT / ECF RCT / FUFOL p

Toxicités Gr. 4 Diarrhée / mucite / DC

26%7% - 7% - < 1%

40%15% - 15% - 3%

< 0,001

Toxicité :

Page 58: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

Estomac métastatique GATE - phase II : le 5FU garde sa place.

E. Van Cutsem et al., ASCO 2011, LBA 4018

Objectif principal : TTP

Rappel Docetaxel et Oxaliplatine : cytotoxiques « modernes » efficaces 5FU : « ancien » efficace Capecitabine : équivalent au 5FU (schémas ECF = ECX ; FP = XP)

Phase II1ère ligneM+ ou LAN = 254

TEF : Docetaxel – Oxa – 5FU

TEF (/ 2 sem.):T : 50 mg/m2

E : 85 mg/m2

5FU : AF 400 mg/m2 puis 5FU 2400 mg/m2 46h

TE : Docetaxel - OxaTE (/ 3 sem.) :T : 75 mg/m2

E : 130 mg/m2

TEX : Docetaxel – Oxa - CapeTEX (/ 3 sem.) :T : 50 mg/m2

E : 100 mg/m2

X : 625 mg/m2 x 2/j

Equivalent de TFOX, FLOT…

R

Page 59: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

Estomac métastatique GATE - phase II : le 5FU garde sa place.

E. Van Cutsem et al., ASCO 2011, LBA 4018

TE TEX TEFn 78 82 88

RR 23% 25,6% 46,6%

Tox Gr. 3/4DC toxique

77%5%

67%13,4% !

61%3,4%

TTP (mois) 4,5 5,6 7,7

OS (mois) 9 11,3 14,6

Meilleurs résultats de survie et réponseMeilleure tolérance

➔ Le 5FU oral ne peut pas substituer systématiquement le 5FU IV➔ L’association Docetaxel – Oxaliplatine – 5FU est efficace (ph. II) et mérite d’être évaluée en phase III

Page 60: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

Estomac métastatiqueCetuximab & cancer gastrique : phase II – 1ère ligne

D.A. Richards et al.,ASCO 2011, LBA 4015

DOCOX + cetuximabCetux : 400 mg/m2 puis 250 mg/m2 hebdo

DOCOXDocetaxel 60 mg/m2 + Ox : 130 mg/m2

/ 3 semaines Phase IIEstomac ou JEG

Stade IVN = 150

Objectif principal : SSP

R

Page 61: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

DOCOX + Cetux DOCOX

SSP 5,1 mois 4,7 mois HR, 1.00; 95CI, 0.79 – 1.27;

p = 0,99

SG 1 anSG méd Tx RO

32% 8,5 mois

29%

40% 9 mois

24%

Neutro.NFDiarrhéeFatigue

40%17%17%15%

44%12%15%10%

Pas de preuve d’efficacité du cetuximab en associationau schéma DOCOX

Attendre résultats de l’étude de phase III EXPAND (XP +/- cetux)

Estomac métastatique Cetuximab & cancer gastrique : phase II – 1ère ligne

D.A. Richards et al.,ASCO 2011, LBA 4015

Page 62: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

La chimiothérapie de 2ème ou 3ème ligne des cancers gastriques : En pratique : 30 à 50% des patients traités en L1 ont une L2 Pas d’étude de phase III démontrant son intérêt

CS. H. Park et al., ASCO 2011, LBA 4004

Estomac métastatique2ème ligne : l’intérêt enfin démontré

Objectif principal : Survie Globale

Chimio + BSCN = 128

BSCN = 65Phase III

1 ou 2 lignes de CT(5FU / Platine)

PS 0 ou 1N = 193

2:1 Chimio. 2de ligne :Jusqu’à PD

Docetaxel 60mg/m2 /3 sem.Ou Irinotecan 150mg/m2 /2 sem.

R

Page 63: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

CS. H. Park et al., ASCO 2011, LBA 4004

Estomac métastatique2ème ligne : l’intérêt enfin démontré

• Chimio. ultérieure, ≥ 3ème ligne : 40% vs 22% p = 0,011• Pas de données de qualité de vie…

Bénéfice pour tous les sous-groupes prédéfinis : âge, sexe, PS, nombre de lignes antérieures, nombre de sites méta, taux Hb, réponse à la chimio antérieure.

SG

SLC + BLC 5.1mo 4.0-6.2

BSC alone 3.8mo 3.0-4.6

Log-rank P=0.009

Median f/u (95% CI): 17 mo (16-18 mo)

Median 95% CI

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 6 12 18

HR=0.56 (95% CI 0.44-0.72)P<0.0001

Time (months)

Surv

ival

pro

babi

lity

74% : 1 ligne antérieure - 54% : PS 0

Page 64: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

CS. H. Park et al., ASCO 2011, LBA 4004

Estomac métastatique2ème ligne : l’intérêt enfin démontré

La chimiothérapie de 2ème (et 3ème ligne) dans le cancer gastriqueest validée (pour les malades en bon état général préalablement traitéspar 5FU et Platine)

Chimio + BSCN = 128

BSCN = 65

SG 5,1 mois 3,8 moisHR, 0.63; 95CI, 0.47 – 0.86;

p = 0,009

Page 65: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

Estomac métastatique Anti-VEGFR - phase II en 3ème ligne.

J. Li et al., ASCO 2011, LBA 4019

Apatinib 850 mg /j

Placebo

Phase II3ème ligneM+ ou LAPS 0 - 1N = 141

Apatinib 425 mg x 2 /j

Apatinib : TKI anti VEGFR2

SSP(Mois)

RO(%)

SG(Mois) Tox

1,4 0 2,5 16%

3,2p<0,0001

13% 4,3 50%

3,7p<0,0001

6% 4,8 27%

Objectif : SSP

Après les Ac anti-VEGF… Les TKI anti-VEFGR dans le cancer gastrique : l’apatinib efficace et toléré (ph. II)

Bientôt une phase III ?

R

HTASd Main-Pied

Page 66: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

Estomac biomarqueurs HER2 : caractéristiques & intérêt pronostique

Rappel : surexpression HER2 (TOGa) 3665 tumeurs gastriques métastatiques testées 810 tumeurs HER2+ = 22%

• Cardia 33% - Estomac 21%• Intestinal 32% - Diffus 6%

En savoir plus : Fréquence dans les formes M0 ? Fréquence dans les T. œsophagiennes ? Valeur pronostique ?

ASCO 2011, LBA 4012 - 4013 - 4014

Page 67: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

ASCO 2011, LBA 4012 - 4013 - 4014

Estomac biomarqueurs HER2 : caractéristiques & intérêt pronostique

# 4012H.H. Yoon et al.

(USA)

# 4013M. Terashima et al.

(Japon)

# 4014M.A. Shah

(USA)

Localisation ŒsophageJEG (2/3)

Estomac Estomac

Stade Localisés (opérés) Localisés (opérés) Métastatique

N 713 829 338

Méthode IHC +/- FISH IHC +/- DISH IHC + ISH

Fréquence 17% 13,6%20%

Intestinal : 29%Diffus : 8%

Pronostic Pas d’impactPronostic > en univarié

Pas d’impact Pas d’impactPronostic > en univarié

Fréquence confirmée (inférieure en Asie ?)même aux stades M0

Pas de mauvais pronostic

Page 68: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

TUMEURS ENDOCRINESTumeurs digestives

Page 69: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

E. Raymond et al., ASCO 2011, A4008

Tumeurs endocrines pancréatiquesPhase III - Sunitinib vs placebo (actualisation)

Objectif principal : Survie sans progression

Critères d’inclusionCarcinome endocrine pancréatique Bien différencié (OMS)Progressif dans les 12 mois (RECIST) Inaccessible à un traitement curatifStratifiés par région :

Europe, Asie, Amérique, Australie

Sunitinib 37,5 mg/j p.o. en continu

(n=86)

Placebo(n=85)

R

Objectifs secondaires : Survie globale, Taux de réponse RECIST, Durée des réponses, Tolérance

Page 70: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

E. Raymond et al., ASCO 2011, A4008

Tumeurs endocrines pancréatiquesPhase III - Sunitinib vs placebo (actualisation)

ASCO 2010

SSP médianeSunitinib : 11,4 moisPlacebo : 5,5 mois

HR 0,418p=0,0001

Survie sans progressionASCO 2011

SSP médianeSunitinib : 12,6 moisPlacebo : 5,8 mois

HR 0,315p=0,000015

Revue centraliséeN=160 (93.6%)

Evaluation investigateurs

Page 71: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

ASCO 2010 ASCO 2011

E. Raymond et al., ASCO 2011, A4008

Tumeurs endocrines pancréatiquesPhase III - Sunitinib vs placebo (actualisation)

SU : 9 décèsPlacebo : 21 décès

SG médiane non atteinte

HR 0,409p=0,02

SG médianeSunitinib : 30,5 moisPlacebo : 24,4 mois

HR 0,737p=0,1926

6/2010SU/placebo : 34/39 décès

Survie globale

Page 72: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

Tumeurs endocrines pancréatiquesPhase III – RADIANT-3 - Everolimus vs placebo (actualisation)

J.R. Strosberg et al., ASCO 2011, A4009

M.H .Shah et al., ASCO 2011, A4010

Everolimus ± octreotide (n=207)

Placebo ± octreotide(n=203)

Carcinome endocrine pancréatique Bien différencié En progression

Everolimus Placebo HR (IC95)

Global 11,0 4,6 0,35 (0,27-0,45)

Avec SSA* 11,4 3,9 0,40 (0,29-0,56)

Sans SSA* 10,8 4,6 0,35 (0,24-0,50)

Survie sans progession médiane (mois)

Everolimus > placebo SSA avant et/ou pendant : aucune influence

R

* Somatostatines analogues

Page 73: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

J.C. Yao et al., ASCO 2011, A4011

Tumeurs carcinoïdesRADIANT-2 – Phase III (actualisation)

Everolimus Placebo HR p

Global 16,4 11,3 0,77 0,026

CgA > 2N 13,9 8,4 0,66 0,003

CgA ≤ 2N 31,3 20,1 0,74 0,14

Everolimus+ octreotide LAR

(n=216)

Placebo ± octreotide LAR(n=213)

R TE carcinoïdes bien

différenciées Syndrome carcinoïde En progression

Survie sans progession médiane (mois)

Everolimus > placebo CgA = facteur pronostique et prédictif ?

Page 74: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

CANCERS DES VOIES BILIAIRES

Tumeurs digestives

Page 75: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

J.P. Neoptolemos et al., ASCO 2011, LBA 4006

Traitement adjuvant des ampullomesEtude ESPAC 3 (v2)

Objectif principal : Survie globale (chimio. vs surveillance)

Ampullome opéréà visée curative

R0 ou R1(stratification)

Phase III randomisée

GEM 1000 mg/m2 J1+8+15, J1=J28 x6n=98

FUFOL Mayo x6n=101

Surveillancen=105

N+ : 57%R0 : 91%

R

Page 76: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

J.P. Neoptolemos et al., ASCO 2011, LBA 4006

Traitement adjuvant des ampullomesEtude ESPAC 3 (v2)

Objectif principal non atteint La surveillance reste le standard Discuter CT adjuvante si R0 ?

Surveillance Chimio

SG médiane(mois) 43 57,1

HR = 0,85p=0,32

Cox : p=0,16

SG médianepatients R0(mois)

45,1 58,4HR=0,78p=0,17

Cox : p=0,057

Page 77: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

H.Y. Lim et al., ASCO 2011, LBA 4032

ADK des voies biliaires avancésGEMOX + erlotinib

Objectif principal : SSP

GEMOXn=133

CholangioK (67%)K vésicule (31%) Ampulome (2%)

LAD ou M+L1

GEMOX + erlotinibn=135

Phase III randomisée

R

Page 78: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

H.Y. Lim et al., ASCO 2011, LBA 4032

ADK des voies biliaires avancésGEMOX + erlotinib

Objectif principalnon atteint

GEMOXreste le standard

GEMOX GEMOX-E p

% RO 17,8 34,4 < 0,05

SSP médiane (mois) 4,2 5,8 0,08

SSP CholangioK 3,0 5,9 0,0049

SG médiane (mois) 9,5 9,5 0,6

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Cum

sur

viva

l

Temps (mois)

GEMOX (n=133)

GEMOX-Tarceva (n=135)

0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00

Page 79: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

CANCERS PANCRÉATIQUESTumeurs digestives

Page 80: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

Y. Omuro et al., ASCO 2011, A4029

ADK pancréatiques avancésGEMCITABINE + S1

Objectif principal : taux de réponses objectives

GEM (1000 mg/m2 J1+8)+ S1 (160 mg/m2 J1-14, J1=J21)

n=59LA (25%) ou M+OMS 0-2

L1 GEM(1000 mg/m2 J1+8+15, J1=J28)

n=53

Phase II randomisée

R

Page 81: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

Y. Omuro et al., ASCO 2011, A4029

ADK pancréatiques avancésGEMCITABINE + S1

GEM + S1 GEM p

% RO 28,3 6,8 0,005

% RO + SD 64,2 44,1

TTP médiane (mois) 6,0 4,7 0,001

SG médiane (mois) 13,9 8,3 0,033

GEM + S1 > GEM(réponse, survie)

A confirmerdans une étudede phase III

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 6 12 18 24 30 36 Months

Est

imat

ed p

roba

bilit

y (%

)

Survie globale

GEM + S1

GEM

Page 82: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

T. Ioka et al., ASCO 2011, A4007

ADK pancréatiques métastatiquesEssai GEST : GEMCITABINE et/ou S1

Objectif principal : Survie globale S1 vs GEM : non-infériorité GEM-S1 vs GEM : supériorité

S180 à 120 mg/j J1-28 q6w

n=280

GEM1000 mg/m2 J1-8-15 q4w

n=277Stade IVOMS 0-1

L1

GEM 1000 mg/m2 J1+8+ S1 60 à 100 mg/j J1-14 q3w

n=275

Phase III randomisée

R

Page 83: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

T. Ioka et al., ASCO 2011, A4007

ADK pancréatiques métastatiquesEssai GEST : GEMCITABINE et/ou S1

S1 non inférieur à GEM avec meilleure tolérance Tendance non significative en faveur de GEM-S1

avec amélioration de la QoL

GEM S1 GEM + S1

SSP médiane (mois) 4,1 3,8 5,7S1 vs GEM : HR=1,09 p=0,02

GEM-S1 vs GEM : HR=0,66 p<0,01

SG médiane (mois) 8,8 9,7 10,1S1 vs GEM : HR=0,96 p<0,001

GEM-S1 vs GEM : HR=0,88 p=0,15

Page 84: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

M.M . Javle et al., ASCO 2011, A4026

ADK pancréatiques métastatiquesGEMCITABINE + erlotinib + MK-0646

Objectif principal : SSP

GEM + E 100 mg/j+ MK-0646 5 mg/kg/sem

n=23

GEM 1000 mg/m2 3 sem/4+ MK-0646 10 mg/kg/sem

n=20Stade IVOMS 0-1

L1

GEM + En=10

Cross-overà la progression

MK-0646 : Ac monoclonal anti IGF-1RPhase II randomiséeRésultats préliminaires

R

Page 85: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

M.M . Javle et al., ASCO 2011, A4026

ADK pancréatiques avancésGEMCITABINE + erlotinib + MK-0646

Analyse intermédiaire Tolérance acceptable Résultats encourageants pour GEM + MK-0646

GEM + MK GEM + E + MK GEM + E

% RO 20 25 10

SSP médiane (sem) 17 8 8 p=0,0425

SG médiane (sem) 56 38 34

Page 86: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

G.P. Kim et al., ASCO 2011, A4030

ADK pancréatiques métastatiquesGemcitabine + erlotinib ± panitumumab

Objectif principal : Survie globale

GEM 1000 mg/m2 3 sem/4+ E 100 mg/j + Pmab 4 mg/kg/2 sem

n=46M+OMS 0-1

L1 GEM + En=46

Double inhibition de la voie EGFR ?(données précliniques encourageantes)Phase II randomisée

R

Page 87: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

G.P. Kim et al., ASCO 2011, A4030

ADK pancréatiques métastatiquesGemcitabine + erlotinib ± panitumumab

A évalueren phase III ?

GPE GE

Tox. non hémato/cutanée gr 3 61/28 31/9 p=0,003/0,03

% RO 6,5 8,7

PFS médiane (mois) 3,7 2,0 HR = 0,77, p = 0,21

SG médiane (mois) 8,4 4,2 HR = 0,70, p = 0,14

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Follow-up (months)

PGE (n=46), Median = 8,4 mos.GE (n=46), Median = 4,2 mos.

% A

live

HR= 0,70 (95% Cl: 0,43 – 1,14)Log-Rank p=0,14

Overall Survival

Page 88: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

A. Goncalves et al., ASCO 2011, A4028

ADK pancréatiques avancésEtude BAYPAN : Gemcitabine + Sorafenib

Objectif principal : SSP (médiane 3 => 6 mois)

GEM (Burris) + Sorafenib (800 mg/j)n=52LA ou M+

OMS 0-2L1

GEM + Placebon=52

Phase III randomisée, double-aveugle

R

Page 89: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

A. Goncalves et al., ASCO 2011, A4028

ADK pancréatiques avancésEtude BAYPAN : Gemcitabine + Sorafenib

Essai négatif

GEM + S GEM p

% RO 25 19

PFS médiane (mois) 3,8 5,6 0,06

SG médiane (mois) 8,5 9,2 0,01

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

Months after randomization

0 2 4 6 8 10 12

PFS

pro

babi

lity

Stratified Log-Rank : p=0.601

PFS

Page 90: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

B.M. Wolpin et al., ASCO 2011, A4031

ADK pancréatiques métastatiquesGemcitabine + AGS-1C4D4

Objectif principal : SG à 6 mois (45 => 65 %)

GEM (Burris)n=63M+

OMS 0-1L1 GEM + AGS-1C4D4

(48 mg/kg puis 24 mg/kg/3 sem)n=133

PSCA prostate stem cell antigen protéine de surface exprimée par cellules tumorales

AGS-1C4D4 : Ac monoclonal humain anti PSCA

Phase II randomisée, 55 centres

1-2

R

Page 91: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

B.M. Wolpin et al.,ASCO 2011, A4031

ADK pancréatiques métastatiquesGemcitabine ± AGS-1C4D4

PSCA = facteur prédictif et pronostique ? A évaluer en phase III chez les patients PSCA+ ?

Tous PSCA+ PSCA-

GEM 44,4 57,1 31,6

GEM + A 60,9 79,1 42,9

0,016 0,03 0,21

Pourcentage de survie globale à 6 mois

Page 92: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

A. Maréchal et al., ASCO 2011, A4024

Pancréas : biomarqueursEnfin des facteurs prédictifs du bénéfice de la gemcitabine ?

TransportHuman equilibrative nucleoside transporter 1

(hENT1)

Synthèse de l’ADNRRM1

MétabolismeDéoxycytidine kinase (dCK)

Page 93: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

Pancréas : biomarqueurs Enfin des facteurs prédictifs du bénéfice de la gemcitabine ?

A. Maréchal et al., ASCO 2011, A4024

Analyse en IHC sur TMA de l’expression de hENT1, dCK, RRM1 434 pts opérés d’un ADK pancréatique :

142 pts (32,7%) : pas de traitement adjuvant 243 pts (56%) : gemcitabine 49 pts (11,3%) : autre chimiothérapie adjuvante

Objectif principal : SG

Chez les patients n’ayant pas reçu de gemcitabine (n=191)

Pas d’impact de l’expression de hENT1, dCK et RRM1sur la SG en analyse uni- et multivariée

Page 94: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

A. Maréchal et al., ASCO 2011, A4024

Pancréas : biomarqueurs Enfin des facteurs prédictifs du bénéfice de la gemcitabine ?

Surexpression de hENT1 et dCK : marqueurs prédictifs du bénéficede la gemcitabine en adjuvant

Début du traitement adjuvant personnalisé du cancer du pancréas ?

Analyse multivariée chez les patients traités par gemcitabine (n=243)

Variables HR 95% CI p-value

hENT1Low/moderateHigh

10.37 0.24-0.57

<0.0001

dCKLowModerate/high

10.55 0.35-0.88

0.012

RRM1LowModerate/high

10.75 0.41-1.36

0.343

Interaction significative entre hENT1 et dCK et le traitement par gemcitabine

Page 95: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

CHCTumeurs digestives

Page 96: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

A. Cheng et al., ASCO 2011, A4000

CHC avancéEtude SUN 1170 : Sunitinib vs sorafenib ?

Objectif principal : SG ( 600 pts prévus dans chaque bras)

Objectifs secondaires : SSP, TTP, tolérance

Sunitinib: 37,5 mg/jN=530

Sorafenib: 400 mg X 2/jN=544

R

Phase IIICHC avancéChild-Pugh A,

PS 0/1Pas de CT antérieure

N=1074

Stratification selon : Zone géographique (Asie vs hors Asie) TACE antérieure (≤ ou > 3) Envahissement vasculaire/extra-hép (oui/non)

Essai de supériorité/non-inférioritéEssai stoppé

précocement pour cause de toxicité

accrue

Page 97: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

A. Cheng et al., ASCO 2011, A4000

CHC avancéEtude SUN 1170 : Sunitinib vs sorafenib ?

Sunitinib(n=529)

Sorafenib(n=544)

Âge médian (ans) 59 59Asiatique (%) 76 75Homme (%) 82 84PS 0 (%) 53 53≤ 3 séances TACE (%)> 3 séances TACE (%)

8416

8317

Envahissement vasculaire et/ou extra-hépatique (%) 79 76

Infection HBV/HCV (%) 55/21 53/22Dose intensité médiane (%) 67 71≥ 1 réduction de dose (%) 48 69≥ 1 interruption de dose (%) 69 56

Caractéristiques cliniques

Page 98: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

A. Cheng et al., ASCO 2011, A4000

CHC avancéEtude SUN 1170 : Sunitinib vs sorafenib ?

Plus de toxicité dans le bras Sunitinib

Tolérance

Sunitinib(n=526)

Sorafenib(n=541)

Toxicité grade 3-4 (%) thrombopénie neutropénie SMP Diarrhée Asthénie Hémorragie

3025137610

5321944

Décès toxique (%) 9 1

Page 99: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

A. Cheng et al., ASCO 2011, A4000

CHC avancéEtude SUN 1170 : Sunitinib vs sorafenib ?

SG

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

OS

Pro

babi

lity

(%)

0 5 10 15 20 25 30 35 40

SunitinibMedian 7.9 months (95% CI: 7.4-9.2)

SorafenibMedian 10.2 months (95%CI:8.9-11.4)

HR=1.30 (95% CI: 1.13-1.50)P<0.0010

Time (months)

Infériorité du sunitinib chez les pts asiatiques et non asiatiques

Page 100: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

Sunitinib(n=529)

Sorafenib(n=544) HR (IC95%) p

SG médiane (mois) hépatite B

7,97,6

10,28,0

1,30 (1,13-1,50)1,10 (0,92-1,33)

0,00100,171

SSP médiane (mois) 3,6 3,0 1,1 3 (0,99-1,30) 0,121

TTP médian (mois) 4,1 3,8 1,13 (0,98-1,31) 0,168

Taux de réponse (%)Stabilisation (%)

644

645

--

--

A. Cheng et al., ASCO 2011, A4000

CHC avancé Etude SUN 1170 : Sunitinib vs sorafenib ?

Sunitinib non supérieur au sorafenib qui reste le standard des CHC avancés

Efficacité

Page 101: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

JA. Marrero et al., ASCO 2011, A4001

CHC avancéEtude GIDEON ou le sorafenib dans la vraie vie

Etude prospective observationnelle multicentrique de CHC traités par sorafenib, ayant pour objectifs : Principal : tolérance Secondaires : efficacité, durée ttt, méthodes d’évaluation, diagnostic et

suivi, co-morbidités (données démograghiques/maladie/traitement) étude de sous-groupes de patients pour lesquels

peu de données sont disponibles (insuffisance hépatique, Child-Pugh B)

Données issues de la 2ème analyse intermédiaire- 1571 pts évalués pour la tolérance- 1612 pts évalués pour l’efficacité

Depuis Jan 2009 2770 pts inclus (39 pays)

Page 102: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

CHC avancéEtude GIDEON ou le sorafenib dans la vraie vie

JA. Marrero et al., ASCO 2011, A4001

Child-Pugh An=957 (61%)

Child-Pugh Bn=367 (23%)

% pts avec Dose initiale de 800 mg Dose quotidienne médiane (mg)Réduction/interruption de dose (%)Durée médiane de traitement (semaines)

77680

37/2414

71721

27/229

Toxicité lié au traitement • tous grades (%) • grades 3/4 (%) • EI graves (%) • interruption pour EI (%)

67248

24

63221538

SG médiane (mois)DC > 30 j après dernière prise de sorafenib(%)

10,315

4,834

Sorafenib : profil de tolérance identique pour les Child A et B Survie plus courte des Child B : reflet du mauvais pronostic de l’hépatopathie

Page 103: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

N. Williet et al., ASCO 2011, A4033

CHC avancéQu’en est-il du GEMOX ?

Etude rétrospective multicentrique française (AGEO), 204 pts (2001-2010)

  Nbde patientsN=204

Age médian [range] 60 [14 - 83]

Sexe  

H/F (%) 86,3/13,7

Indice de performance (0MS)  

0-1 82,4 2 15,6

3 2,0

Cirrhose  

Non 24,0

Child-Pugh A/B 51.0/20,6 Child-Pugh C 4,4

Etiologie de l’hépatopathie (%)  

Virus 38,7

Alcool 39,2

  Nb de patientsN=204

Métastases extra-hépatiques (%) 32,8 

CLIP Score  

< 2 18,2

2 or 3 58,8

> 3 23,0

TACE ou chimio antérieure 20,1

Caractéristiques

Page 104: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

N. Williet et al., ASCO 2011, A4033

CHC avancéQu’en est-il du GEMOX ?

Taux de réponse (OMS) 22%

Taux de contrôle tumoral (OMS) 66%

SSP médiane TTP médian

4,5 mois8 mois

- Tx de pts sans progression à 6 mois 57%

- Tx de pts sans progression à 12 mois 38%

SG médiane 11 mois - SG à 6 mois 67%

- SG à 12 mois 49%

- SG à 24 mois 22%

Follow up :• Chirurgie curative ou transplantation secondaires : n=10• RF, RE, brachythérapie ext. secondaires : n=5• TACE secondaire : n=3

Total : 18 (9%)

Résultats

Page 105: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

C. Ang et al., ASCO 2011, A4089

CHC fibro-laméllaireDonnées issues d’une cohorte américaine

Données d’un consortium sur le CHC FL (Memorial SKCC, John Hopkins, San Francisco) 98 pts consécutifs (1986-2010), survie médiane : 6,3 ans (3,8-8,9) Age médian : 23 ans (11-65), race blanche : 89%, st. I/II : 18%/15% et III/IV : 10%/49% Chirurgie : 76,5% (traitement pré et/ou post-op: 23%), traitement palliatif : 11%

Analyse multivariée

Résection chirurgicaleassociée à unemeilleure survieen analyse univariée (HR: 0,110 (0,054-0,225), p<0,001)

Median survival(months) Log-rank p

Gender FemaleMale

63.599.5 0.027

Age > 40 yrs< 40 yrs

68.490.3 0.089

Stage I/IIIII/IV

117.844.7 0.003

Lymph node mets YesNo

44.799.5 0.004

Vascular invasion YesNo

63.573.7 0.646

Page 106: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

CANAL ANALTumeurs digestives

Page 107: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

Radiothérapie 45 à 59 Gy

R

LL. Gunderson et al., ASCO 2011, A4005

Canal anal : T2 -T4 quel que soit NRésultats à long terme de l’étude RTOG 98-11

Résultats préliminaires : (Ajani et al. JAMA 2008)

Taux de colostomie

Pas d’amélioration de la SSM ni de la SG

Stratifications

sexeStade N cliniqueTaille Tumorale

n = 682

5-FU/Mitomycine 2 cycles

5-FU/CDDP: 2 cycles 5-FU/CDDP: 2 cycles

Radiothérapie 45 à 59 Gy

Objectif principal : survie sans maladie (SSM)

Page 108: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

LL. Gunderson et al., ASCO 2011, A4005

Canal anal : T2 -T4 quel que soit N Résultats à 5 ans

RCT + 5FU-MMC associée à une meilleure SSM et SG Cette association reste le standard dans les cancers du canal anal

à 5 ansRT + 5FU-

MMC(n=325)

RT+ 5FU-CDDP

(n=324)p

SSM (%)SG (%)Survie sans colostomie (%)

67,778,271,8

57,670,564,9

0,00440,0210,053

Tx de récidive LR (%)Tx de récidive à distance (%)

20,013,1

26,517,8

0,0890,12

Tx de colostomie (%) 11,9 17 0,075

Page 109: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

E. Deutsch et al., ASCO 2011, A4098

Canal anal : T2 > 3 cm ou T3-4 N0/+RCT avec cetuximab : résultats de l’essai de phase II ACCORD 16

Objectif principal :Taux de réponse objective 8 semaines après la RCT

Objectifs secondaires : survie sans colostomie, sans récidiveet globale, taux de réponse à la fin de la RT (5 sem.), toxicité aigüeet retardée

K canal analT2 > 3 cmT3-4 N0/+

1ère étape : 35 pts2ème étape : 77 pts

RT : 45 Gy en 5 sem – pause de 2 sem - 20 Gy en 5 sem. 5FU : 800 mg/m2/j J1-J5 et J35-J38 Cisplatine : 80 mg/m2 à S1 et S5 Cetuximab : 400 mg/m2 puis 250 mg/m2 hebdo. X 5 sem.

Page 110: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

E. Deutsch et al., ASCO 2011, A4098

10 pts Amendement Dose 5FU (600 mg/m2) et

Cisplatine (75 mg/m2)

IDMC

STOP6 pts

TOTAL16 pts

Toxicité accrueFaible efficacité

10 EI sévères chez 7 pts

6 EI sévères chez 5 pts

Number of patients : 16 N %

Complete response 6 38

Partial response 4 25

Stable disease 0

Progressive disease 1 6

Non evaluable* 5 31

Efficacité

Canal anal : T2 > 3 cm ou T3-4 N0/+RCT avec cetuximab : résultats de l’essai de phase II ACCORD 16

Page 111: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

E. Deutsch et al., ASCO 2011, A4098

Canal anal localement avancéRCT avec cetuximab : résultats de l’essai de phase II ACCORD 16

Toxicité

Maximun degree N %

Toxicity (fatigue) Grade 3 6 40

Hematologictoxicity

(neurophils + platelets)

Grade 3Grade 4

22

1313

Infectious toxicityGrade 3

(local infection + febrile neutropenia)

Grade 4 (fabrile neutropenia)

3

1

20

7Gastrointestinal toxicity

(mucositis, vomiting, rectal bleeding, diarrhea)

Grade 3 8 53

Dermatologic toxicity(acneiform rash, dermatitis in the

radiation field)Grade 3 4 27

Other toxicity

Grade 3(acne, lymphocytes, potassium,

calcium, sodium, albumin)

Grade 4 (lymphocytes, potassium)

10

3

67

20

Page 112: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

GISTTumeurs digestives

Page 113: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1

GIST opéréesEtude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois

Objectif principal : SSR Objectifs secondaires : SG, tolérance

Imatinib pendant 12 mois améliore la SSR après chirurgie curative des GIST (KIT+ et supérieure à 3cm) (DeMatteo et al. Lancet. 2009; 373:1097-1104)

R

GIST à haut risque> 10 cm ; > 10 mitoses/50 ch.> 5 cm et > 5 mitoses/50 ch.N = 400

Imatinib12 mois

Suivi48 mois

Imatinib36 mois

Suivi24 mois

Imatimib400 mg/j dans les 2 bras

GIST gastrique ≈ 50%, rupture tumorale ≈ 20% Suivi médian : 54 mois

Chirurgie ROPS: 0-1

Page 114: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1

GIST opéréesEtude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois

Survie sans récidive (ITT)

100

80

60

40

20

0

%

0 1 2 3 4 5 6 7 Years

12 mois36 mois

86.6%

65.6%

60.1%

47.9%Median follow-upTime 54 months

Hazard ratio 0.46(95% CI, 0.32-0.65)p < 0.0001

Page 115: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1

GIST opéréesEtude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois

SSR : Analyse de sous-groupeP valueSubgroup No. Of patients Hazard ratio (95% CI), RFS

36 mo better 12 mo betterAge< 65> 65SexMaleFemaleTumor siteStomachOtherTumor size< 10cm> 10cmMitoses/50 HPF (local)< 10 mitoses> 10 mitosesMitoses/50 HPF (central)< 10 mitoses> 10 mitosesTumor ruptureNoYesTumor mutation siteKIT exon 9KIT exon 11Wild typeOther

256141

201196

202193

219176

209154

256137

31879

262563351

.001

.01

.002

.002

.005< .001

< .001.002

.33< .001

.04< .001

< .001.02

.34< .001.16.70

0.47 (0.30-0.74)0.49 (0.28-0.85

0.46 (0.28-0.76)0.46 (0.28-0.76)

0.42 (0.23-0.78)0.47 (0.31-0.73)

0.40 (0.23-0.69)0.47 (0.29-0.76)

0.76 (0.43-1.32)0.29 (0.17-0.49)

0.58 (0.34-0.99)0.37 (0.23-0.61)

0.43 (0.28-0.66)0.47 (0.25-0.89)

0.61 (0.22-1.68)0.35 (0.22-0.56)0.41 (0.11-1.51)0.78 (0.22-2.78)

0.1 1.0 10

Page 116: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

100

80

60

40

20

00 1 2 3 4 5 6 7 Years

H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1

GIST opéréesEtude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois

Survie globale (ITT)

12 mois36 mois

96.3%

Hazard ratio 0.45(95% CI, 0.22-0.89)p= 0,019

92.0%

94.0%

81.7%

Page 117: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1

GIST opéréesEtude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois

Tolérance

Imatinib 12 mois(n=194)

Imatinib 36 mois(n=198)

p

Fatigue (%)Œdème péri-orbitaire (%)Elévation LDH (%)Diarrhée (%)Nausée (%)Anémie (%)Crampe musculaire (%)Toxicité grade 3-4 (%)EI cardiaque (%)DC possiblement lié à l’imatinibArrêt imatinib (sans récidivede la GIST) (%)

485943444572312041

13

487460545180493320

26

1,000,0020,0010,0440,230,08

< 0,0010,0060,260,49

0,001

Page 118: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1

GIST opéréesEtude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois

Imatinib pendant 36 mois :nouveau standard des GIST à haut risque

Amélioration de la survie globale = guérison ou longue rémission ?

comment traiter les GIST à risque intermédiaire ?

Impact du type de mutations sur le bénéfice de l’imatinib ?

Page 119: Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes