Les Cancers du sein « Basal Like »

Dr Campone Mario, Dr Loussouarn Delphine, Dr Juin Philippe & Groupe ORPHEOInstitut Régional de Cancérologie Nantes AtlantiqueCLCC René GauducheauCentre de Recherche en Cancérologie : Unité INSERM 892

Introduction

Depuis qu’avons nous appris?

Définition des Cancer du sein « Basal like »

Il s’agit d’une classification moléculaire

Gènes Expression Fonction

Metallothionein 1X, fatty acid binding protein 7, FOXC2, activating transcription factor 3, KRT5 (CK5), KRT17 (CK17), and P-cadherin

Constituant des éléments basal et myoépithéliale

α6β4 integrin, several subunits of laminin-5, MMP14, and collagen type XVII alpha-1 Adhésion/invasion

MEK, ERK and PI3 kinases, AKT kinases, p38, MRAS, CDCA7 and NF-κB Transduction du signal

cyclin E1, BUB1, MYBL2, TTK, topoisomerase II α, MCM2, MAD2L1, STK6, CDC2, CDCA3, CDCA5, and PCNA

Cycle cellulaire

factors c-KIT, EGFR, caveolin 1 and 2, hepatocyte growth factor, Pleiotrophin, c-fos, and c-jun Récepteur et facteur de

transcription

αβ-crystallin and Hsp27 Protéines du choc thermique

TGFβ2

Migration, remodellage extracellualire

ER alpha, PR, GATA transcription factors (GATA3), basic transcription factor 3, FOXC1, FOXA1, TFF3, X-box binding protein 1, RAB 4,11,14,47 Oncogenes and others Downregulated HER-2, GRB7, GTPase binding effector protein 1, fibronectin-1, and mucin-1

Hormones, facteurs de transcription et autres

Peut-on définir une définition phénotypique ?

Il n’existe pas de consensus International

• Définition selon Nielsen et al:o ER- , HER2-, et CK5/6+ou HER1+

• Définition selon Carey et al :o ER- , HER2-, PR- et CK5/6+ ou HER1+

• Définition selon le Groupe EllisoCK5/6+

• Donc : Basal Like =Triple Négatif

Cependant :

o 15 à 45 % des Cancer Basal Like sont ER+ ou HER2+

o 85 % des cancers ER-/HER2- sont Basal Like oCertains cancers du sein triple négatif sont

« normal like breast cancer »

Donc pas de corrélation parfaite entre « basal like » et triple négatif

Description clinico-pathologique

Présentation clinique• Incidence :

o 16 à 37% des cancers du sein sont Basal likeo 12 à 20% des cancers du sein sont Triple

négatif

• Présentation clinique :– Femme jeune ? – Forme agressive mauvais pronostic en terme

de rechute et de décès – Evolution métastatique préférentielle

cérébrale et pulmonaire

• The Carolina Breast Cancer study: 496 patientes étude en IHC

• Résultats:• 40% de la population Noire Américaine non ménopausée

présente un cancer du sein de type « basal like » contre 16% en ménopause (14% population non Noire)

2492 JAMA, June 7, 2006—Vol 295, No. 21

Copyright ©2003 by the National Academy of Sciences

The Carolina Breast Cancer study

Dent, R. et al. Clin Cancer Res 2007;13:4429-44342492 JAMA, June 7, 2006—Vol 295, No. 21

Présentation morphologique

• Index mitotique élevé > 25 / 10 champs à fort grossissement • Atypies nucléaires et nucléoles• Nécrose en carte de géographie • « Pushing bordure »• Aspect de « carcinome médullaire atypique »• Stroma lymphoïde

Les implications Thérapeutiques

Chimiosensibilité ?

Paclitaxel hebdomadaire, 12wPaclitaxel hebdomadaire, 12w FAC, 4 cycleFAC, 4 cycle

AC, 4 cycles (n=107)AC, 4 cycles (n=107) TaxaneTaxane

Ixabépilone

Discontinue or switch to

anthracycline combination

>2 week delay for toxicity or G3 neurotoxicityor Progressive Disease

Complete Neoadjuvanttherapy

Acceptable toxicity,Stable or Responding

Breast AdenocarcimonaT2-4, N any, M0, >3cm

Pre-treatment core biopsy of tumor

Surgical Resection

Sample for RNA profiling

Radiation/Adjuvant anthracycline

combination

Ixabepilone 40 mg/m2

q 3 wk x 4

Phase II, Multi-center study in 14 sites in Spain, Russia, Austria, Italy, UK, Sweden. 164 patients enrolled. Preliminary data available for 96 patients

  Basal like: n=42 Non basal like: n=119

ORR , n, (%) 27 (64) 71 (60)

pCR breast, n (%) 11 (26) 18 (15)

pCR breast+ lymph nodes, n (%)

8 (16) 9 (8)

Les Cancers du sein « Basal Like »:

Modèle de L’altération de la réparation de l’ADN

Ashworth, A. J Clin Oncol; 26:3785-3790 2008

DNA repair Deficient

DNA repair Deficient

Homologous Recombination: HRNon homologous end joigning: NHEJMismatch repair: MMRTranslation synthesis: TLSBase Excision Repair : BERNucleotide Excision Repair : NER

Homologous Recombination: HRNon homologous end joigning: NHEJMismatch repair: MMRTranslation synthesis: TLSBase Excision Repair : BERNucleotide Excision Repair : NER

Les arguments moléculaires

• Les données de CGH array démontrent : une instabilité génomique importante

• Perte chromosomique : – 16p,19q,– 17q : BCRA1– 5q11: gène suppresseur impliqué dans le

check point ADN repair : MSH3,RAD17,APC,RAD 50, XRCC4

– Xp

BCRA1 et Cancer Basal Like

• Similitude morphologique et IHC :o TN,CK5/6+,HER1+,CycleE+,p53 mutation, Xp

• 69,6% des cancers du sein BCRA1 sont Basal Like

• Pas de mutation somatique de BCRA1 mais ARNm : méthylation du site promoteur de BCRA1 par surexpression de ID4

• FA complexe: mutation ou méthylation gène promoteur ?

Les arguments cliniques : Sensibilité aux agents

induisant des cassures double brin de l’ADN :

les agents alkylants

Nb Patients Situation clinique

Schéma thérapeutique

résultats Réf:

28 NéoadjuvantPhase II

CCDP x4 22%pCRcCR=18%

Garber ,e tal SABCS,2006,3074

30 NéoadjuvantPhase II

EpCF->Pw/EM pCR=40% Toressi e tal Cancer Chemo Pharmaco,2007

Sirohi et al, Annals of oncology, 2008

TN (Nbre de Ptes) noTN (nbre de Ptes)

Néoadjuvant : cCR

N=17

88%

N=77

51% *

Adjuvant/Néoadjuvant OS à 5 ans(%) DFS à (ans (%)

N=2864%57%

N=15585%72%

M+ RO PFS OS

N=341%6 mois11 mois

N=12131%4*7 mois

Comment améliorer les résultats ?

les inhibiteurs DNA Repairs

PARP inhibiteur MGNT inhibiteur DNA-PK inhibiteur ATM inhibiteur

Autres cibles potentielles

• Sont déterminés à partir des caractéristiques moléculaires des cancer Basal Like

Gènes

Metallothionein 1X, fatty acid binding protein 7, FOXC2, activating transcription factor 3, KRT5 (CK5), KRT17 (CK17), and P-cadherin

α6β4 integrin, several subunits of laminin-5, MMP14, and collagen type XVII alpha-1

MEK, ERK and PI3 kinases, AKT kinases, p38, MRAS, CDCA7 and NF-κB

cyclin E1, BUB1, MYBL2, TTK, topoisomerase II α, MCM2, MAD2L1, STK6, CDC2, CDCA3, CDCA5, and PCNA

factors c-KIT, EGFR, caveolin 1 and 2, hepatocyte growth factor, Pleiotrophin, c-fos, and c-jun

αβ-crystallin and Hsp27TGFβ2

C-Kit et HER1

Nombre de Ptes

Population de l’étude

Schéma d’étude

Résultats Réf

21 M+HER1

Cetuximab vsCetuximab+Carbo w

1PR et 4 SD28%PR sur les 14 patientes qui ont pu continuer

Carey La, SABC, 2007,A307

163 M+HER1

A: CPT11+CarvsB: CPT11+Car+cetuximab

A: RO=19%

B: RO=39%

O’ShaughessyJ, SABC,2007 A308

13 M+C-Kit

Imatinib RO=0 Cristofanilli, Annals of Oncology, 2008

Conclusion

• Le cancer du sein basal like est déterminé par un profil moléculaire particulier

• Il n’existe pas de définition IHC consensuelle

• Caractéristiques morphologiques

• Modèle de carcinogenèse des voies impliquées dans la réparation de l’ADN

• Conséquence en thérapeutiqueo Agents alkylant et Inhibiteur DNA Repair