LE PROCESSUS de...

Dr Jacqueline DUFFOUR ONCOGENETIQUE

LE PROCESSUS de CANCERISATION

Le cancer une maladie de l’ADN

p q

Le Processus de Cancérisation

La Transformation Cellulaire Caractérisation d’une cellule cancéreuse Etapes de la cancérisation

Bases moléculaires de la cancérogénèse Anomalies intrinsèques

Génétiques Les diverses lésions génétiques Les différents gènes impliqués dans l’oncogénèse (oncogènes, gènes suppresseurs

de tumeur, de réparation de l’ADN..)

Epigénétiques Hyperméthylation des promoteurs de certains gènes Modifications des histones

Anomalies extrinsèques Facteurs de risque initiateurs

Chimiques, physiques, biologiques Facteurs de risque promoteurs

Chimiques, hormones, parasites

Caractères multi-étapes des cancers Étapes de la transduction du signal de prolifération Exemples: cancer colorectal

Les prédispositions génétiques aux cancers


Le Processus métastatique L’angiogénèse Le processus de migration cellulaire

Les bases moléculaires des thérapies anticancéreuses Les molécules cytotoxiques

En amont, au niveau et en aval de l’ADN

Les molécules cytostatiques: thérapies ciblées

Perspectives thérapeutiques La thérapie génique et l’immunothérapie

La Transformation cellulaire Le cancer est lié à la prolifération anarchique et incontrôlée des cellules

résultant d’une perturbation de l’homéostasie tissulaire L’Homéostasie tissulaire est

Un Fragile équilibre entre:

La prolifération cellulaire La différenciation ou la spécialisation irréversible des cellules L’élimination

Par sénescence Par apoptose

La transformation néoplasique résulte d’une perturbation de ce

fragile équilibre

I- La Transformation cellulaire

Cet équilibre est maintenu par ≠ signaux (facteurs de croissance, hormones, cellules voisines, matrice extracellulaire…) sous la responsabilité de gènes

La rupture de cet équilibre Prolifération cellulaire incontrôlée Insensibilité aux signaux extérieurs

Les causes de cette rupture: Anomalies des gènes contrôlant la vie et la prolifération

des cellules

Le cancer est en tout 1er lieu une maladie de l’ADN et l’environnement est associé à ce processus

La Transformation Cellulaire 1-2 Caractéristiques d’une tissu cancéreux

Le passage d’un tissu normal à un tissu cancéreux passe par diverses étapes:

Tissu Normal

Dysplasie

Cancer in situ

C invasif

Métastase

La Transformation Cellulaire

1-2 Caractéristiques d’une cellule cancéreuse

Le passage d’une cellule normale à une cellule cancéreuse passe par diverses étapes:

1- Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération

2- Insensibilité aux signaux anti-prolifératifs Transduction du signal et activation du cycle cellulaire

3- Résistance à l’apoptose

4- Prolifération illimitée: immortalité

Réactivation de la télomérase

5- Capacité à induire l’angiogénèse

6- Capacité d’invasion tissulaire et de diffusion

métastatique

1 et 2 - Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération et anti-prolifération Transduction du signal cellulaire

1 et 2 - Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération et anti-prolifération Transduction du signal cellulaire et activation cycle cellulaire

La cellule cancéreuse 3/ Apoptose

La nécrose est une mort cellulaire dite « accidentelle » l'apoptose est considérée comme

une mort cellulaire « ordonnée »,

la cellule devient enflée la membrane cellulaire éclate

mitochondries et noyau intacts

Perte de contact avec autres cellules

condensation à la fois du noyau et du cytoplasme

Modifications mitochondries

Condensation noyau Corps apoptotiques

Mort des cellules

Apoptose

Arrêt du cycle cellulaire p53 - p21

fasR

bcl-2

Mitochondrie

caspases cytochrome c dégradation de l’ADN

bax bcl-x

Absence d’ancrage

1-2 La cellule cancéreuse

3/ Résistance à l’apoptose

Bcl2 dérégulé (+++) Apoptose population cancéreuse par insuffisance de destruction

La cellule cancéreuse 4/ Immortalisation

Immortalisation = Maintien de la faculté de proliférer si milieu adéquat

Agents extérieurs Evénements mutationnels

aléatoires

Les télomères Extrémités des chromosomes constituées de séquences répétées dont l’intégrité est assurée par la télomérase

Activité de la télomérase

Perdue après la naissance (sauf cellules hémato)

Rôle: assurer la stabilité de l’extrémité des rom Perte physio raccourcissements des télomères jusqu’à longueur

critique Au delà = les cellules ne sont plus capables de se X Sénescence Réactivation de la télomérase Immortalisation cellules (mais de

cellules ± en bon état)

Definition Formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de

vaisseaux existants (capillaires et veinules) = néovascularisation

Une tumeur solide ne peut pas se développer au-delà d’une certaine taille (1 à 2 mm3) en l’absence de néo-vascularisation» Judah Folkman

Angiogénèse normale développement embryonnaire, croissance, cicatrisation,

menstruations Angiogénèse pathologique hémangiome polyarthrite rhumatoïde rétinopathies vaso-prolifératives développement tumoral

La cellule cancéreuse 5/ L’Angiogénèse

La cellule cancéreuse

6/- Capacité d’invasion tissulaire et de diffusion métastatique.

Interactions cellule-environnement Interactions cellule-environnement perturbées

Perte de l’inhibition de contact

Capacité de croissance des cellules transformées

Molécules en cause:

Protéines de la matrice extracellulaire = Intégrines: reconnaissent fibronectine, collagène, thrombospondine

(en rapport avec les récepteurs membranaires)

Protéines exprimées par les cellules voisines Cadhérines: protéines transmembranaires reconnaissent les cellules

voisines grâce à des molécules intracellulaires de liaison (β caténines reliées au cytosquelette)

Elles contribuent à une meilleure adhérence des cellules entre elles

Gènes codant pour ces molécules d’adhérence = gènes suppresseurs de tumeurs

1-2 Etapes de la cancérisation

Le cancer est du à une prolifération clonale (à partir d’une seule cellule)

Le développement d’une tumeur survient par étapes successives une seule altération de l’ADN ne suffit pas. C’est l’accumulation de

plusieurs évènements génétiques ou épigénétiques, rares et indépendants qui permettent le développement du cancer

Le génome des cellules cancéreuses s’éloigne de plus en plus de celui des cellules normales

Avantage sélectif des cellules tumorales/cellules normales Développement de /s populations cellulaires ayant acquis des modifications génétiques

supplémentaires conférant à ce clone un pouvoir sélectif (meilleur pouvoir de prolifération de survie ou invasif)

Cet avantage sera transmis aux cellules filles

Instabilité génétique et cancer Une cellule normale possède divers systèmes de contrôle de l’intégrité de de son

génome La cellule cancéreuse est caractérisée par une instabilité génétique ( nombreuses

anomalies chromosomiques) liée à une déficience des systèmes de surveillance et de réparation du génome permettant à la cellule d’accumuler les altérations de l’ADN

1-2 Etapes de la cancérisation

Conséquences

Plus un cancer est dépisté tôt, plus les chances de guérison

Au fur et à mesure du développement naturel d’un cancer, la chimiothérapie perd progressivement ses chances d’efficacité:

+ une tumeur se développe

- la fraction de cellules engagées dans le cycle cellulaire est grande

+ la diversité phénotypique avec apparition de clones ± différenciés ± chimio-résistants

Une chimiothérapie a donc d’autant plus de chances d’être efficace qu’elle est appliquée précocement

II-Bases moléculaires de la cancérogénèse


Le cancer résulte d’une anomalie intrinsèque de la cellule

résultant d’altérations de son génome (ADN) Ces anomalies de l’ADN peuvent être d’origine génétique

ou épigénétique

Ces anomalies génétiques peuvent être dues à l’intervention de facteurs exogènes ou endogènes (d’exposition)

Une lésion au niveau de l’ADN va entraîner une mutation ayant une certaine spécificité pour l'agent

Ex 1: agents alkylants atteinte fréquente de l'O6 de la

guanine aboutissant à une mutation G->T

Ex 2: hydrocarbures polycycliques une mutation base purique vers T

Ex 3: radicaux oxydants (ou encore rayons UV) une double mutation CC-> TT


La présence des ces anomalies génétiques à l’origine du

cancer surviennent dans les cellules somatiques (90%) Si ces anomalies génétiques surviennent dans les

cellules germinales (10% des cas) Cancer héréditaire

Près de 300 gènes mutés sont mis en cause dans le

processus de cancérisation

II- Bases moléculaires de la cancérogénèse II-1 Anomalies intrinsèques

II-1-1 Les altérations génétiques survenant au cours de la transformation maligne:

II-1-1-1 Diverses lésions génétiques

Mutations Délétions chromosomiques Translocations Amplifications et réarrangements géniques

Modifications de l’expression ou de la fonction

biochimique des gènes touchés

• II-1-1-2 Les différents gènes en cause

• II-1-2 Les altérations épigénétiques

II-Bases moléculaires de la cancérogénèse II-1-1-1 Diverses lésions génétiques

Altérations au cours de la réplication (accidentelles ) Altérations en dehors de la réplication (physique, chimique, biologique…)

Mutations Par substitution, c’est à dire remplacement d’un

nucléotide par un autre Par délétion, c’est à dire suppression d’un ou de

plusieurs nucléotides Par insertion, c’est à dire addition d’un ou de

plusieurs nucléotides

Les délétions et insertions de 1 ou 2 nucléotides, décalant le cadre de lecture (codons) de 3 nucléotides, aboutissant à la suppression d’un acide

aminé dans la protéine exprimée de grande longueur, pouvant supprimer l’expression d’un ou

de plusieurs exons, voire d’un gène entier.

Bases moléculaires de la cancérogénèse

Conséquences

Mutations sans changement du cadre de lecture Silencieuses (codons codant pour le même AA ou de même

famille) Faux-sens (AA différent) Non-sens (codon stop)

Mutations au niveau des introns Souvent sans conséquences mais parfois empêchent l’excision-épissage et la fixation de facteurs de régulation

Mutations pouvant modifier l’expression d’un gène séquence régulatrice de la transcription Initiation de la transcription

Mutations avec décalage du cadre de lecture Graves car protéine complètement différente (non

fonctionnelle)

Bases moléculaires de la cancérogénèse

Ces altérations génétiques Activent les gènes qui stimulent la croissance

cellulaire et la prolifération (Oncogènes) = tous les points de contrôle de la division cellulaire

Inactivent les gènes qui l’inhibent (Gènes

suppresseurs de tumeurs GST)

Inactivent des gènes qui réparent l’ADN et maintiennent l’intégrité du génome

Plusieurs altérations génétiques (sur différents gènes) sont

nécessaires pour transformer une cellule normale en cellule cancéreuse

Etapes multiples de la cancérogénèse

II-Bases moléculaires de la cancérogénèse II-1 Anomalies génétiques intrinsèques

II-1-1-2-Les différents gènes

Oncogènes et proto-oncogènes

Gènes suppresseurs de tumeurs

Gènes gardiens de l’intégrité du génome (de réparation de l’ADN)

ONCOGENES et Gènes SUPPRESSEURS de Tumeur

Gènes et cancer

ONCOGENES

mutations dominantes

gain de fonction

GENES SUPPRESSEURS

mutations récessives perte de fonction

ORIGINE DES ONCOGENES

le plus souvent dérivent de gènes cellulaires

normaux ou proto-oncogènes ("c-onc")

rarement origine virale= formes altérées de gènes d’origine cellulaire (proto-oncogènes), capturés et modifiés par les rétro-virus

("v-onc")

Oncogènes viraux

Virus oncogènes: Virus à ARN:

HTLV (lymphomes à cellules T et leucémies) HIV (sarcome de Kaposi)

Virus à ADN HPV Papilloma V (cancer du col utérin) EBV Herpes V ( mononucléose, Mal de Hodgkin, paludisme

Lymphome de Burkitt) HBV Hépatite V (hépatocarcinome)

Proto-oncogènes et oncogènes Rôle: Transduction du signal cellulaire

Facteurs de croissance: EGF, FGF, PDGF….

Récepteurs de FC EGFR, PDGFR,

FGFR…. Les transducteurs

du signal de prolifération

Protéines G RAS, RAF, SRC,

RET…. Les Facteurs de

transcription: Myc, Jun, Fos…..

Transduction du signal

Oncogènes

MUTATIONS PONCTUELLES Oncogène Mutation Tumeur Oncoprotéine

H-ras vessie GTPase

K-ras pancreas, colon, poumon

GTPase

N-ras

domaine d’activité ATPase - domaine de liaison aux nucléotides LMC GTPase

ret domaine EC Men 2A récepteur tyrosine kinase

ret activité kinase Men 2B récepteur tyrosine kinase

met activité kinase cancer papillaire du rein (héréditaire)

récepteur tyrosine kinase

kit activité kinase sarcome gastrique,

récepteur tyrosine kinase

cdk-4 interaction avec p16

mélanome contrôle du cycle cellulaire

MEN Multiple Endocrine Neoplasie + FMTC (cancer médullaire de la thyroide)

Oncogènes

Récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase

HER-2neu (c-erB2): sein, estomac, ovaires EGFR (c-erB1): glioblastome, cancer colorectal

famille myc

carcinome bronchique à petites cellules: N-myc, L-myc neuroblastome (+/- glioblastome): N-myc

Facteur pronostic

AMPLIFICATION GENIQUE

Grand nombre de copies d ’un proto-oncogène normal hyper-expression de la protéine

Oncogènes

TRANSLOCATIONS oncogène tumeur fonction

c-myc lymphome de Burkitt

facteur de transcription

bcr-abl LMC TK

trk cancer papillaire thyroïde

récepteur TK

ret ‘’ ‘’

PDGFR LMC ‘’

bcl-1 cycline D1

lymphome B cycle cellulaire

PRAD-1 cycline D1

adénome p.thyroïde

‘’

bcl-2 lymphome folliculaire

‘’

Gènes et cycle cellulaire

Couples cyclines-cdk (cycline dependent-kinase) ou déclenchent la

prolifération Par cascades de phosphorylation Inhibiteurs des couples cycline-cdk ou régulent la prolifération G0G1sous l’effet de Facteurs de croissance par levée de l’inhibition exercée par la protéine Rb (non phosphorylée)


APC, CDH1, CDH13, CDKN2A, DAPK1, ESR1, FHIT, GSTP1, HOXA1, IGF2, MGMT, NEUROG1, PDLIM4, PTEN, RARB, RASSF1, RB, RUNX3, SOCS1, TIMP3, TP73, VHL, WIF1.


Vérrouillage du cycle cellulaire Gène RB (13q) Prot RB (Nal= H°P liée à E2F) _ Phase G1 Phase S Protéine RB H°phosphorylée Facteur de transcription E2F Protéine RB phosphorylée libération de E2F Activation cycle cellulaire Rétinoblastome: tumeur embryonnaire de la rétine

Gènes suppresseurs de tumeurs gène RB

CDKN2A P16 CDK4 P14 contrôle cellulaire via p 53

CDK4 Si muté cycle c/


Gène APC Localisé en 5q21 (15 exons, 8532 pb)

Protéine APC, /s-membranaire Maintien de la ségrégation chromosomique normale

au cours de la mitose Rôle dans la stabilité des jonctions inter-cellulaires Contrôle indirect du cycle cellulaire (induit la

dégradation de la caténine)

c-myc

Cycline D1 p21

Base moléculaire de la polypose adénomateuse familiale associée au gène APC

Activation constitutive de La voie de signalisation

Wnt/-caténine/APC

Inactivation somatique de l’allèle fonctionnel restant

Carcinogenèse colorectale

Perte de la fonction APC

Mutation germinale délétère d’un allèle du gène APC

Gène APC/E-Cadhérine et β Caténine

La formation du complexe β -caténine-APC-G3 β S entraîne une diminution du pool intracellulaire de β -caténine libre empêchant sa liaison au facteur de transcription Tcf

liaison β -caténine à la E-cadhérine favoriserait la migration des cellules épithéliales coliques vers le sommet des villosités. G3 β s : glycogène 3 β synthase ; β cat : β -caténine ; APC : Adenomatous Polyposis coli.

Gènes suppresseurs de tumeur

et Cycle cellulaire

Cancer Hyperactivité des régulateurs + (cyclines et

cdk) Amplification du gène de la cycline D1 ou A

Altération des gènes codant pour cdki (p16 ou 21) Ex: mutation dans gène codant pour p16 ou MTS1 (CDKN2A) Ex: mutation dans le gène codant pour p 21 transactivée par

la protéine p53 permettant le blocage du cycle en G1

Altération de la protéine Rb qui en libérant le facteur E2F accélère le passage de G1 en S

Interactions virus-gènes

Papillomavirus (HPV) Cancer du col de l’utérus Protéine virale E7 inhibe la fixation de la protéine Rb aux

facteurs de transcription Protéine E6 inhibe p53 et l’apoptose

Protéines E1A et E1B de l’adénovirus inactivent p53

et/ou RB Le gène de la cycline A est muté (mutation

insertionnelle par le virus de l’hépatite B) dans les cancers primitifs du foie (allongement de la ½ vie de la cycline A accumulation de cette cycline A)

E6 immortalisation coopération

E7

Activation télomérase

Activation src kinases

proliferation

progression

coopération immortalisation

Stimulation Phase S

Inactivation p21 et p27

proliferation

progression

Inhibition de p53

et d’apoptose

Induction d’instabilité

chromosomique

Libération E2F

Amplification centrioles

Effet synergique sur l’immortalisaton cellulaire

Inactivation INK4A

INK4A bloque Fonction de E6

E6 bloque l’apoptose Induite par l’expression de E7

E7 prévient l’inhibition de E6 par INK4A ou CDKN2A

Interaction virus gènes

Gènes contrôlant l’intégrité du génome (+/- réparation ADN)

Gènes contrôlant l’intégrité du génome

Ils limitent le taux de mutation de l’ADN

Ce sont des gènes de réparation de l’ADN au cours de la

division cellulaire (notamment les erreurs de replication) Cancer du sein et de l’ovaire: BRCA1 et 2 Cancers colorectaux: MMR MLH1, MSH2 et MSH6 Ataxie télangiectasie et prédisposition aux leucémies ou

lymphomes: gène ATM: détection des cassures de l’ADN

La Protéine p53 participe indirectement à cette fonction: elle permet de réparer l’ADN et en cas d’échec provoque l’apoptose

Gènes contrôlant l’intégrité du génome

Rôle de P 53 Bloque le cycle cellulaire en phase G1/S en cas de lésions de l’ADN

(en induisant la transcription du gène CIP/WAF1 inhibiteur du cycle cellulaire) pour permettre les réparations de l’ADN

Induit l’apoptose (transcription du gène pro-apoptotique BAX: Bcl2-associated X protein) si altérations trop importantes pour être réparées

Gènes de réparation

DSB MMR

Gènes de réparation DSB: cassure double brin

SYSTÈME MMR (MisMatch Repair) = Système de réparation des mésappariements

SYSTÈME MMR (MisMatch Repair)

Réparation déficiente accumulation de nombreuses séquences de microsatellites

Microsatellites:

séquences faites de répétitions (x20) en tandem de nucléotides ubiquitaires dans le génome (AAA) ou (CACA..)

Ces séquences répétitives sont particulièrement fragiles et lors de la réplication de l’ADN, elles peuvent être raccourcies ou rallongées

En l’absence de réparation post-réplicative efficace dans la tumeur, les erreurs persistent et se transmettent lors de la réplication suivante émergence et persistance d’allèles de taille différente au niveau des cellules tumorales

= instabilité des microsatellites

Si ces erreurs de réplication surviennent dans des régions non codantes pas de conséquences graves Détection de l’instabilité des MS (MSI) dans les tumeurs au niveau de

marqueurs (Bat 25 Bat 26 = zones introniques de l’ADN avec 25 ou 26 A ou NR 21, NR 22, NR 24, MONO 27)

Si ces erreurs surviennent dans des gènes intervenant dans le contrôle de la

prolifération cellulaire et/ ou l’apoptose (TGFβ, MSH3 et 6, Bax) altération de leur fonction

Instabilité des microsatellites

Phénomènes épigénétiques

Définitions

Modifications de l’expression des gènes, non liées à des modifications de la séquence de l’ADN

Des cellules de deux tissus différents ont le même génome mais elles diffèrent par leur épigénome =

Ensemble des modifications épigénétiques : méthylation de l’ADN et/ou modifications des histones modulation de l’expression des gènes (avec parfois extinction de leur expression)

Cible = nucléosome (ADN + histone)

Méthylations aberrantes de l’ADN au niveau des ilots CpG Modifications post-traductionnelles des extrémités des histones


En situation normale:

1/ Méthylation des ilots CpG Normalement la plupart des CpG en dehors des ilots sont méthylés/

CpG ilots non méthylés Ilots CpG +++ non méthylés au niveau des promoteurs des gènes

2/ L’acétylation des histones chromatine relâchée, accessible aux complexes de transcription (FT, HAT (protéines acétylant les histones, CA co-A transcriptionnels)

En situation tumorale:

1/ Méthylation inversée:

H°méthylation le long du génome Her méthylation au niveau des promoteurs

CpG méthylés = reconnus par des protéines MBD qui vont empêcher la transcription (donc l’expression de certains gènes)

Dans le cas de gènes suppresseurs de tumeur ou de gènes de réparation ADN prolifération++ et cancer


Promoteur

Chromatine relâchée

Transcription

FT=F de transcription

HAT=Protéines acétylant

les Histones

HDAC= désacétylation Des histones

DNMT= Méthylation de l’ADN

Inaccessibilité aux complexes de transcription

Phénomènes épigénétiques 2/ Modifications des Histones

Phénomènes épigénétiques: Gènes concernés par l’inactivation au niveau des promoteurs


L’âge est à l’origine d’hyperméthylation des promoteurs (cancer colo-rectal)

Les facteurs environnementaux pourraient induire des modifications épigénétiques +++ dont certaines pourraient se transmettre aux générations suivantes (une partie de la descendance des hollandaises victimes de la famine de 1944, de taille beaucoup + petite)

Alcool? Stress? Etat psychologique ?

EPIDEMIOLOGIE CANCERS

CANCER

AGE

ENVIRONNEMENT

Professionnel (2%) M°Biologiques

(15%) Bactéries: Hélicobacter P,

Virus: HBV, HPV, EBV Parasites: Schistosomes

Comportement

Tabac (24%) Alcool (7%) Alimentation

(20%?) UV

Facteurs endogènes

*Génétiques (5-10%) *Hormonaux (12%)

Pollution Atmosph (0.5%)

Bases de la cancérogénèse: II-2-anomalies extrinsèques

II-2-1-Agents initiateurs: lésion définitive de l’ADN

Carcinogènes chimiques HAP (tabac, pétrole..) amines aromatiques (colorants, caoutchouc) agents alkylants Aflatoxine B1 Nitrosamines Chlorure de vinyl

Virus HTLV, HIV, Ebstein Barr (EBV) (lymphome de Burkitt) HPV, HBV

Radiations ionisantes: Rx et UV

Créations d’adduits Mutations la plupart des produits chimiques ont besoin pour cela d’une

activation métabolique Dans ce cas, des intermédiaires électrophiles tels que les époxydes

ou les ions carbonium sont les responsables ultimes des lésions induites sur divers sites nucléophiles de l’ADN


II-2-1-Agents initiateurs: lésion définitive de l’ADN Carcinogènes chimiques

Benzopyrène

N-Nitrosodiméthylamine

Sites primaires des lésions sur l’ADN induites Chimiquement Mono-adduits Ponts intra ou inter-brins

II-2-1-Agents initiateurs: lésion définitive de l’ADN

Produit Lésion génotoxique

Aflatoxines (B1) (Aspergillus Flavus)

Amines aromatiques (2-Acétylaminofluorène)

Chlorure de vinyle

Chimiothérapies (mitomycine, Cisplatine,

Cyclophosphamide)

Nickel

Adduits de grande taille

Adduits de grande taille

Mono-adduits

Mono-adduits, pontages intra et inter-brins

Mono-adduits et cassures simple brin


II-2-2-Agents promoteurs:

Favorisent l’expression d’une lésion génétique préalablement induite par un agent initiateur

TPA (esters de phorbol activité protéines kinases C) (12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate) Accélération de la prolifération. Donc la cellule dispose

d’un temps plus court pour la réparation de l’ADN réparation incomplète

Phénols? Hormones: oestrogènes

Activation de la transcription par recrutement de co-activateurs

Parasites: paludisme + EBV Lymphome de Burkitt?

Autres contaminants chimiques (dioxines?)

Exemple d’agents promoteurs: Hormones et

RECEPTEURS NUCLEAIRES

Bases de la cancérogénèse: anomalies extrinsèques Agents Promoteurs:

Xénobiotiques et récepteurs AhR (récepteur cytosolique au groupement aryl des hydrocarbures)

Dioxine AhR interférences avec Protéines régulatrices: Src, NFkB, Rb

AhR ARNT (Ah Receptor Nuclear Translocator) Dimérisation et Fixation sur XenobER transcription d

divers gènes Enzymes impliqués dans métabolisme des xénobiotiques dont

les dioxines (cytochrome p 450) Métabolisation des HAP Produits encore + cancérigènes

(stress oxydant) Métabolisation des oestrogènes effet anti-oestrogénique

Potentiel de cancérogénicité

Classe Description du potentiel cancérigène

IARC EPA

1 A Cancérigène humain

Preuve faite pour l’humain

2A B Cancérigène humain probable

Evidence limitée de cancérogénicité chez h mais suffisante chez animaux labo

2B C Cancérigène humain possible

Evidence limitée de cancérogénicité chez h et absence d’évidence suffisante chez animaux labo

3 D Non classé comme cancérigène

Aucune évidence pour que le produit soit cancérigène mais pas de données de non cancérogénicité

4 E Non Cancérigène

Aucune évidence de cancérogénicité chez h et chez animaux labo

Potentiel de cancérogénicité

Etudes de cancérogénicité chez l’homme Indications de cancérogénicité suffisantes

Relation de cause à effet établie entre l’exposition et la survenue de cancers dans le cadre d’études méthodologiquement valides (absence de biais)

Indications de cancérogénicité limitées Une association positive mise en évidence mais la validité de l’étude est mise en doute (biais ne peuvent être exclus avec certitude)

Indications de cancérogénicité insuffisantes Validité des études remise en question Pas de données disponibles

Indications d’une absence de cancérogénicité Pas d’association positive entre exposition et

cancers mise en évidence sur un grand nombre d’études

Potentiel de cancérogénicité: CMR

C M R










Caractères multi-étapes des cancers Étapes de la transduction du signal de prolifération Exemples: cancer colorectal et cancer broncho-pulmonaire


II-3- Caractères multi-étapes des cancers

II-3-1 Étapes de la transduction du signal de prolifération

Schéma de synthèse. Cancérogénèse colorectale

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